Úlceras inducidas por AINEs
El uso prolongado de antiinflamatorios no esteroides (AINE) se ha asociado con una prevalencia significativa de úlceras gástricas y duodenales, que varía entre el 10% y el 20% en el caso de las úlceras gástricas, y entre el 2% y el 5% para las úlceras duodenales. Este riesgo se debe a los efectos adversos que los AINE ejercen sobre la mucosa gastrointestinal, principalmente debido a la inhibición de las prostaglandinas, moléculas clave en la protección de la mucosa gástrica y duodenal. De hecho, se estima que entre el 2% y el 5% de los pacientes que utilizan AINEs a largo plazo desarrollarán úlceras que causan dispepsia clínicamente significativa o alguna complicación grave, como hemorragias o perforaciones.
La incidencia de complicaciones graves del tracto gastrointestinal, como hospitalizaciones, hemorragias o perforaciones, es de aproximadamente entre el 0,2% y el 1,9% anual en pacientes que consumen AINEs. Además, diversos meta-análisis realizados en ensayos clínicos han identificado un aumento del riesgo de sangrados gastrointestinales superiores en pacientes que toman dosis bajas de aspirina, coxibs o AINEs no selectivos (nsNSAIDs). En términos más específicos, el riesgo de hemorragia gastrointestinal superior es de aproximadamente 1 de cada 1000 pacientes en los que consumen aspirina, 2 de cada 1000 pacientes en aquellos que utilizan coxibs y de 4 a 6 de cada 1000 pacientes para los usuarios de AINEs tradicionales no selectivos.
Es relevante destacar que este riesgo de complicaciones gastrointestinales es más pronunciado en ciertos grupos de pacientes, especialmente en aquellos que inician la terapia con AINEs, ya que las complicaciones graves son más frecuentes durante los primeros tres meses de tratamiento. Además, los pacientes mayores de 60 años, aquellos con antecedentes de enfermedades ulcerosas previas o que combinan AINEs con otros fármacos como aspirina, corticosteroides o anticoagulantes tienen un riesgo considerablemente mayor de sufrir efectos adversos gastrointestinales graves.
Los AINEs tradicionales y la aspirina actúan inhibiendo las enzimas ciclooxigenasas (COX), específicamente COX-1 y COX-2. La aspirina, en particular, inhibe de forma irreversible ambas isoenzimas, lo que interfiere tanto en la producción de prostaglandinas involucradas en la inflamación como en aquellas responsables de la protección de la mucosa gástrica. Por otro lado, los coxibs, una clase más reciente de AINEs, inhiben preferentemente la COX-2, la isoenzima predominante en los sitios de inflamación, y tienen un efecto relativamente menor sobre la COX-1, la cual juega un papel crucial en la protección de la mucosa gástrica. Esta selectividad de los coxibs ha sido diseñada para minimizar los efectos adversos gastrointestinales al preservar la función de la COX-1, responsable de la síntesis de prostaglandinas protectoras en el estómago y duodeno.
Sin embargo, a pesar de esta selectividad, los coxibs no están exentos de riesgos, y el celecoxib es el único medicamento de este grupo que actualmente está disponible en los Estados Unidos. Otros AINEs más antiguos, como el etodolaco y el meloxicam, también tienen cierta selectividad por la COX-2, lo que sugiere que pueden ofrecer un perfil de riesgo gastrointestinal similar al de los coxibs, aunque los datos sobre su seguridad aún son objeto de investigación.
Cuando se comparan los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (coxibs) con los antiinflamatorios no esteroides no selectivos (AINE no selectivos), los coxibs han demostrado reducir la incidencia de úlceras visibles en endoscopias en aproximadamente un 75%. Además, disminuyen hasta en un 50% el riesgo de eventos clínicos significativos, como obstrucción, perforación y sangrado, en comparación con los AINE no selectivos. Esta ventaja se debe a la mayor selectividad de los coxibs por la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la enzima implicada principalmente en la inflamación, lo que permite reducir los efectos adversos gastrointestinales sin interferir en gran medida con la ciclooxigenasa 1 (COX-1), que desempeña un papel crucial en la protección de la mucosa gástrica. Sin embargo, a pesar de esta reducción significativa en las complicaciones gastrointestinales, los coxibs no están exentos de riesgos, particularmente en lo que respecta a las complicaciones cardiovasculares.
Los estudios clínicos han revelado un aumento significativo en el riesgo de complicaciones cardiovasculares, como infarto de miocardio, infarto cerebral y muerte, en pacientes que recibieron coxibs altamente selectivos como rofecoxib y valdecoxib en comparación con aquellos que tomaron un placebo. Este aumento del riesgo cardiovascular fue suficientemente elevado como para que ambos medicamentos fueran retirados del mercado. A raíz de estos hallazgos, un panel de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) revisó la relación entre los AINEs y las complicaciones cardiovasculares, sugiriendo que todos los AINEs, salvo la aspirina y, posiblemente, el naproxeno, podrían estar asociados con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, el panel concluyó que el celecoxib, que presenta una selectividad menor por la COX-2 en comparación con el rofecoxib y el valdecoxib, no conlleva un riesgo cardiovascular superior al de otros AINEs no selectivos cuando se administra en dosis recomendadas (200 miligramos al día).
En un ensayo clínico a gran escala, aleatorizado y de tres años de duración, que comparó el ibuprofeno, el naproxeno y el celecoxib en pacientes con artritis y riesgo cardiovascular elevado, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la seguridad cardiovascular entre los tres fármacos. No obstante, se observó que el celecoxib estaba asociado con una reducción del 30% en los eventos gastrointestinales graves, lo que subraya su ventaja en términos de seguridad gastrointestinal en pacientes con riesgo de complicaciones en este sentido.
Por otro lado, el uso de incluso dosis bajas de aspirina (entre 81 y 325 miligramos diarios) se asocia con un aumento del doble en el riesgo de complicaciones hemorrágicas gastrointestinales, alcanzando un 1,2% anual. Este riesgo se ve considerablemente incrementado en pacientes con antecedentes de úlceras pépticas o hemorragias gastrointestinales, lo que sugiere que estos pacientes son particularmente vulnerables a los efectos adversos de la aspirina, incluso en dosis bajas. Un factor adicional que aumenta el riesgo de complicaciones ulcerosas es la combinación de aspirina en dosis bajas con AINEs o coxibs, lo que eleva el riesgo de complicaciones ulcerosas hasta diez veces en comparación con el uso aislado de AINEs o aspirina en dosis bajas.
Además, la terapia dual antiplaquetaria, que combina aspirina con un tianopiridínico (como el clopidogrel), también está asociada con un incremento de dos a tres veces en el riesgo de hemorragias en comparación con la aspirina sola. Este riesgo se debe a la inhibición adicional de la agregación plaquetaria por parte del tianopiridínico, lo que amplifica el potencial de sangrados, especialmente en el tracto gastrointestinal.
Por último, la infección por Helicobacter pylori, un patógeno comúnmente asociado con las úlceras pépticas, también incrementa significativamente el riesgo de desarrollar úlceras y complicaciones relacionadas en pacientes que toman AINEs o aspirina en dosis bajas. Se ha planteado la hipótesis de que la iniciación del tratamiento con AINEs podría potenciar o agravar la enfermedad ulcerosa en individuos susceptibles que ya estén infectados por este microorganismo, dado que los AINEs y la aspirina pueden alterar la capacidad de la mucosa para defenderse frente al daño causado por H. pylori.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Argueta EA et al. How we approach difficult to eradicate Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2022;162:32. [PMID: 34743914]
- Ho JJC et al. Helicobacter pylori antibiotic resistance in the United States between 2011 and 2021: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2022;117:1221. [PMID: 35509128]
- Howden CW et al. Recent developments pertaining to H pylori infection. Am J Gastroenterol. 2021;116:1. [PMID: 33378314]
- Hulten KG et al. National and regional US antibiotic resistance to Helicobacter pylori: lessons from a clinical trial. Gastroenterology. 2021;161:342. [PMID: 33798524]
- Kurlander JE et al. Trials of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention lack strategies to ensure appropriate gastroprotection. Am J Gastroenterol. 2021;116:821. [PMID: 33982954]
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