Los virus linfotrópicos de células T humanas tipo 1 y tipo 2 (HTLV-1 y HTLV-2, respectivamente) son retrovirus que infectan de manera selectiva linfocitos T, aunque con diferentes afinidades: el HTLV-1 infecta predominantemente linfocitos T cooperadores CD4+, mientras que el HTLV-2 se asocia principalmente con linfocitos T citotóxicos CD8+. Tras la infección inicial, ambos virus establecen una infección latente que persiste de por vida en el huésped, lo cual representa un desafío clínico y epidemiológico considerable debido a su capacidad de evasión del sistema inmunológico y a su potencial patogénico, especialmente en el caso del HTLV-1.
Se estima que el HTLV-1 infecta entre cinco y diez millones de personas en todo el mundo. Este virus muestra una distribución geográfica endémica en diversas regiones, incluyendo el sur de Japón, el Caribe, gran parte del África subsahariana, América del Sur, Europa del Este y Oceanía. En términos de prevalencia, las regiones del Caribe y el suroeste de Japón históricamente presentan las tasas más elevadas de infección, con cifras que oscilan entre el 4 % y el 37 % de la población. Por otro lado, el HTLV-2 se encuentra principalmente en poblaciones indígenas de América del Sur (con prevalencias reportadas entre el 1 % y el 58 %), América Central (8 % a 10 %) y América del Norte (2 % a 13 %), así como en algunas tribus pigmeas del África central. En ciertas regiones africanas, como Malawi, la seroprevalencia del HTLV-2 incluso supera la del HTLV-1.
La transmisión de estos retrovirus puede ocurrir por múltiples vías. La transmisión horizontal se produce principalmente a través del contacto sexual; la transmisión vertical puede darse en el útero, durante el parto o mediante la lactancia materna prolongada; y la transmisión parenteral ocurre a través del uso compartido de jeringas en personas que se inyectan drogas o mediante transfusiones de sangre. Estas vías explican la mayor prevalencia del virus entre usuarios de drogas inyectables. También se ha documentado la transmisión por trasplante de órganos. Si bien la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es posible, se considera que está subestimada en la práctica clínica.
La utilización de agentes biológicos inmunosupresores en enfermedades reumatológicas puede reactivar la infección latente, lo que pone de manifiesto el potencial clínico del virus. En términos de enfermedad asociada, el HTLV-1 está claramente vinculado a patologías graves como la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) y la mielopatía asociada al HTLV-1 o paraparesia espástica tropical (HAM/TSP). Estas enfermedades tienen una base molecular bien caracterizada, en la que la proteína oncoproteica viral Tax desempeña un papel fundamental en la transformación maligna de los linfocitos T. En contraste, el HTLV-2 muestra una patogenicidad significativamente menor, con escasos casos documentados de HAM/TSP y otras manifestaciones neurológicas. Aunque se ha planteado su posible implicación en ciertas enfermedades, la evidencia clínica es limitada en comparación con la del HTLV-1.
Manifestaciones clínicas
La infección por el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) se asocia con un riesgo significativo de desarrollar leucemia/linfoma de células T del adulto, una neoplasia maligna de linfocitos T que representa una de las principales consecuencias clínicas de esta infección. El riesgo acumulado de desarrollar esta neoplasia a lo largo de la vida se estima en aproximadamente un 3 % en mujeres y un 7 % en hombres seropositivos, lo que indica una mayor susceptibilidad en el sexo masculino. Este desarrollo patológico ocurre tras un largo período de latencia, con una incubación mínima de quince años. La edad promedio al momento del diagnóstico varía según la región geográfica, situándose entre los 40 y 50 años en América Central y del Sur, y alrededor de los 60 años en Japón, lo cual sugiere la influencia de factores genéticos, ambientales y quizás relacionados con la atención médica en la progresión y detección de la enfermedad.
Desde un punto de vista clínico, la leucemia/linfoma de células T del adulto se manifiesta en distintos síndromes, clasificados en formas aguda (leucémica), linfomatosa, crónica y de evolución indolente (“smoldering”). Además, existe una variante cutánea primaria, que se caracteriza por la aparición de tumores dérmicos con un espectro clínico que va desde lesiones papulares hasta eritrodermia exfoliativa; esta forma particular se asocia con un pronóstico más desfavorable que la forma indolente. Entre los signos y síntomas comunes se incluyen linfadenopatías generalizadas, lesiones cutáneas maculopapulares que pueden progresar a eritrodermia, periodontitis severa, trastornos broncoalveolares, visceromegalia, lesiones óseas líticas e hipercalcemia, esta última relacionada con la producción ectópica de factores osteolíticos por las células malignas.
La inmunosupresión inducida por la infección facilita la aparición de infecciones oportunistas, como neumonía por Pneumocystis jirovecii y meningitis criptocócica, que complican aún más el curso clínico del paciente. Por otro lado, una proporción menor de individuos seropositivos —aproximadamente entre el 0,3 % y el 4 %— puede desarrollar mielopatía asociada al HTLV-1 o HTLV-2, también conocida como paraparesia espástica tropical. Esta entidad es más frecuente en mujeres y personas de edad avanzada, y se caracteriza por una inflamación crónica del sistema nervioso central, especialmente de la médula espinal, lo que da lugar a un cuadro clínico progresivo y discapacitante. Las manifestaciones neurológicas incluyen debilidad motora intensa, paraparesia espástica simétrica, parálisis facial bilateral, deterioro cognitivo, caídas frecuentes, dolor lumbar nociceptivo, hiperreflexia y, en fases avanzadas, paraplejía.
Los trastornos autonómicos son también frecuentes e incluyen disfunciones vesicales, alteraciones sexuales como dispareunia y disfunción eréctil, alteraciones sensoriales y estreñimiento persistente. Incluso en ausencia de una mielopatía clínica evidente, ambos virus pueden inducir alteraciones motoras subclínicas, como debilidad en extremidades inferiores, dificultad para la marcha en tándem y disminución de la sensibilidad vibratoria. Se ha descrito un síndrome intermedio en algunos pacientes con inflamación crónica inducida por HTLV-1, quienes permanecen asintomáticos pero presentan signos subclínicos neurológicos, con riesgo de progresar a una mielopatía manifiesta.
La seropositividad para HTLV-1 se ha vinculado a una mayor susceptibilidad a infecciones como la tuberculosis, la hiperinfestación por Strongyloides stercoralis, la escabiosis costrosa y la dermatitis infecciosa. Además, se ha asociado con un espectro de enfermedades inflamatorias, entre ellas artropatías, parálisis facial recurrente, polimiositis, uveítis y manifestaciones similares al síndrome de Sjögren, aunque esta última asociación es menos consistente. Otras complicaciones inflamatorias incluyen vasculitis, crioglobulinemia, neumonitis infiltrativa e ictiosis. También se ha observado una mayor incidencia de carcinoma bronquioloalveolar en personas infectadas con HTLV-1.
En contraste, HTLV-2 presenta una patogenicidad menor, aunque también puede inducir mielopatías de progresión lenta y menos agresiva. Aun así, se ha demostrado que la seropositividad para HTLV-2 se asocia con una mayor mortalidad global y por cáncer, lo que sugiere un impacto clínico relevante aunque menos evidente. En casos de coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, se ha observado un perfil inmunológico paradójico con recuentos elevados de linfocitos T CD4+, pero también un mayor riesgo de desarrollar mielopatía, lo que subraya la complejidad de la interacción entre ambos virus en el huésped humano.
Exámenes diagnósticos
En el contexto del diagnóstico de las enfermedades asociadas al virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), el análisis morfológico de la sangre periférica puede ofrecer hallazgos sugestivos de transformación neoplásica. Uno de los signos hematológicos más característicos en la leucemia/linfoma de células T del adulto es la presencia de linfocitos atípicos, conocidos como células flor, los cuales se identifican por su citoplasma basofílico y núcleos profundamente hendidos o convolutos. Estas células reflejan la proliferación clonal de linfocitos T transformados y constituyen una pista morfológica importante para orientar el diagnóstico hacia una neoplasia asociada a HTLV-1.
No obstante, el diagnóstico definitivo requiere métodos moleculares que confirmen la integración clonal del genoma proviral del HTLV-1 en el ADN de las células tumorales. Esta integración clonal es una firma distintiva del proceso oncogénico mediado por el virus, y su detección mediante técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación in situ constituye el estándar diagnóstico de referencia. En paralelo, la identificación de anticuerpos específicos contra HTLV-1 en suero, detectados por técnicas serológicas como ELISA o Western blot, sirve como confirmación de la exposición y contribuye a reforzar el diagnóstico clínico.
La actividad de la enfermedad puede estar reflejada en niveles elevados de neopterina en suero, un marcador de activación inmune que indica la estimulación persistente de macrófagos por interferón gamma. Este biomarcador, aunque inespecífico, puede ser útil en la evaluación de la inflamación sistémica asociada a las manifestaciones crónicas del virus.
En cuanto a la evaluación del riesgo y progresión de la mielopatía asociada a HTLV-1, se han propuesto como marcadores clave la carga proviral del HTLV-1 en células mononucleares de sangre periférica y en células del líquido cefalorraquídeo. Una mayor carga proviral se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad neurológica y con una progresión más acelerada de la misma. Esto refuerza el valor pronóstico de los estudios cuantitativos de ADN proviral en pacientes seropositivos.
Desde un punto de vista hematológico, la infección por HTLV puede inducir alteraciones cuantitativas en las células sanguíneas. La seropositividad para HTLV-1 se ha asociado con trombocitosis, es decir, un aumento anormal del número de plaquetas, lo cual podría estar vinculado a la activación crónica del sistema inmune. Por otro lado, la infección por HTLV-2 se ha relacionado con linfocitosis, caracterizada por un aumento del recuento absoluto de linfocitos, reflejo de la expansión de clones T infectados. Adicionalmente, se ha observado un fenómeno de eritrocitosis —un incremento en el número de glóbulos rojos— en algunos pacientes con infección por HTLV, aunque este hallazgo es menos frecuente y su fisiopatología aún no está completamente dilucidada.
Tratamiento y prevención
Actualmente, no existe ninguna vacuna ni terapia antiviral específica aprobada para la prevención o el tratamiento curativo de las infecciones por los virus linfotrópicos de células T humanas tipo 1 y tipo 2 (HTLV-1 y HTLV-2). Esta ausencia terapéutica se debe en parte a la complejidad biológica de estos retrovirus, que se integran de forma estable en el genoma del huésped y permanecen en estado de latencia durante décadas. A diferencia de otros virus con fases virémicas agudas susceptibles al tratamiento antiviral, HTLV-1 y HTLV-2 mantienen una carga proviral estable en células T sin una fase de replicación activa continua, lo que limita la eficacia de los antivirales clásicos dirigidos a inhibir la replicación viral. Además, la limitada comprensión de los mecanismos inmunopatológicos y de transformación oncogénica, junto con el bajo perfil epidemiológico en comparación con otros retrovirus como el VIH, ha frenado el desarrollo de vacunas preventivas y ha dificultado la inversión sostenida en investigación farmacológica específica.
El manejo de la leucemia/linfoma de células T del adulto, que representa la manifestación más grave y mortal asociada a la infección por HTLV-1, se basa principalmente en esquemas de quimioterapia intensiva. Entre los regímenes más utilizados se encuentran CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina). Sin embargo, estos esquemas muestran tasas de respuesta modestas, particularmente en las formas agudas y linfomatosas de la enfermedad. En Japón, un protocolo que emplea ocho agentes quimioterapéuticos diferentes ha demostrado una tasa de respuesta superior al régimen CHOP administrado quincenalmente (40 % frente a 25 %), lo cual ha motivado una reconsideración de las estrategias terapéuticas convencionales.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas representa una opción terapéutica potencialmente curativa en pacientes jóvenes y con enfermedad controlada, aunque su aplicabilidad está limitada por la edad avanzada al diagnóstico y las comorbilidades frecuentes en esta población. En este contexto, las terapias inmunológicas han cobrado creciente protagonismo como enfoques dirigidos y menos tóxicos. Entre ellas se destaca el uso de anticuerpos monoclonales, como mogamulizumab, un inhibidor del receptor CCR4, que actúa específicamente sobre células T malignas que expresan dicho receptor. Otros agentes inmunológicos incluyen terapias dirigidas contra CD25, una subunidad del receptor de interleucina-2, que se expresa en células T activadas o malignas.
Además, se están explorando inhibidores de tirosina quinasas clave en la señalización intracelular, como los inhibidores de la tirosina quinasa esplénica y de la familia Janus quinasa (JAK), entre ellos cerdulatinib y ruxolitinib. También se ha evaluado el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico, como el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, que puede restaurar la actividad de las células T citotóxicas contra las células tumorales, aunque su eficacia en ATL aún está en investigación y puede ser limitada por el microambiente inmunosupresor generado por la propia enfermedad.
Un ensayo clínico en curso (identificado como NCT04301076) evalúa la combinación de lenalidomida, un agente inmunomodulador, con el régimen EPOCH, en un intento de potenciar la eficacia antitumoral y modular la respuesta inmunológica del huésped frente a las células transformadas. Asimismo, se ha demostrado que la combinación de zidovudina (un inhibidor de la transcriptasa inversa) con interferón alfa, especialmente en las formas crónicas y smoldering de ATL, puede inducir remisiones parciales en algunos pacientes, probablemente al actuar sobre células T infectadas no malignas y modular la respuesta inmune antiviral.
Prevención
La necesidad de profilaxis contra infecciones en pacientes con leucemia/linfoma de células T del adulto se fundamenta en la profunda inmunodeficiencia que caracteriza a esta enfermedad. Esta inmunosupresión es multifactorial: resulta tanto de la propia infección por el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1, que induce una disfunción inmunitaria progresiva, como de la expansión clonal maligna de linfocitos T que compromete la respuesta inmunológica del huésped. Además, los tratamientos oncológicos intensivos, como la quimioterapia y el trasplante alogénico de células madre, agravan la inmunosupresión. En este contexto, la profilaxis antimicrobiana se vuelve esencial para prevenir infecciones oportunistas que representan una causa importante de morbilidad y mortalidad. Entre los patógenos más frecuentes se encuentran Pneumocystis jirovecii, Strongyloides stercoralis, Cryptococcus neoformans, y diversas bacterias y virus oportunistas. El uso de profilaxis dirigida, por ejemplo, trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis o ivermectina para Strongyloides, es parte integral del manejo clínico.
En cuanto a la mielopatía asociada a HTLV, también conocida como paraparesia espástica tropical, el tratamiento representa un desafío terapéutico significativo. La patogenia de esta entidad implica una inflamación crónica del sistema nervioso central, en particular de la médula espinal, impulsada por una respuesta inmunológica exacerbada frente al virus. Diversas modalidades inmunomoduladoras se han empleado con resultados variables y no concluyentes. Entre los tratamientos más utilizados se encuentran los corticosteroides, que pueden inducir mejoría clínica transitoria al reducir la inflamación medular, aunque sin revertir el daño estructural. También se han explorado terapias combinadas con agentes antivirales e inmunomoduladores, como raltegravir, un inhibidor de la integrasa del virus, solo o en combinación con zidovudina, junto con interferón alfa, con la intención de reducir la carga proviral y modular la respuesta inmunitaria.
Otras estrategias incluyen el uso de prednisolona combinada con interferón pegilado y valproato sódico, un agente con propiedades epigenéticas e inmunorreguladoras; pentoxifilina, que mejora la microcirculación y tiene efectos antiinflamatorios; ciclosporina, un inmunosupresor que bloquea la activación de linfocitos T; y el retinoide tamibaroteno, que puede inducir diferenciación celular y modular la respuesta inflamatoria. No obstante, ninguna de estas terapias ha demostrado beneficios consistentes en estudios clínicos controlados, por lo que su uso se basa en estudios observacionales o casos clínicos.
En algunos pacientes, modalidades físicas o terapias adyuvantes como la plasmaféresis han mostrado resultados alentadores. Esta técnica puede mejorar la marcha y reducir alteraciones sensoriales, al eliminar factores solubles proinflamatorios del plasma. Asimismo, se ha reportado que el uso pulsátil de metilprednisolona puede aliviar el dolor muscular en pacientes con mielopatía asociada. La suplementación con L-arginina, un aminoácido que actúa como precursor del óxido nítrico y tiene potencial neuroprotector, ha mostrado cierto beneficio en la mejora de la función motora en estudios preliminares.
En términos diagnósticos, aunque los virus HTLV-1 y HTLV-2 comparten una reactividad serológica cruzada considerable, la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite su diferenciación precisa, lo cual es crucial para el pronóstico y la planificación terapéutica, dado que HTLV-1 tiene un mayor potencial patogénico. Este aspecto cobra particular importancia en el contexto del trasplante de órganos, donde se requieren ensayos mejorados para detectar infecciones latentes en donantes, a fin de prevenir la transmisión iatrogénica del virus.
Desde una perspectiva preventiva, se destacan dos intervenciones clave: el tamizaje prenatal y la evitación de la lactancia materna por parte de madres seropositivas. El HTLV-1 se transmite de manera vertical principalmente a través de la leche materna, y por ello, el reemplazo temprano de la lactancia natural por fórmulas lácteas puede reducir de forma significativa la transmisión neonatal, especialmente en regiones endémicas. La implementación de programas de cribado en mujeres embarazadas representa una medida de salud pública eficaz para reducir la incidencia de nuevas infecciones en la infancia.
Fuente y lecturas recomendadas:
-
Hirons A et al. Human T-cell lymphotropic virus type-1: a lifelong persistent infection, yet never truly silent. Lancet Infect Dis. 2021;21:e2. [PMID: 32986997]
-
Marino-Merlo F et al. Antiretroviral therapy in HTLV-1 infection: an updated overview. Pathogens. 2020;9:342. [PMID: 32369988]
-
Shafiee A et al. Zidovudine and interferon alfa based regimens for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL): a systematic review and meta-analysis. Virol J. 2023;20:118. [PMID: 37287047]
