Evaluación de pacientes con leucemia linfocítica crónica

por Homo medicus · Publicada 6 de abril de 2024 · Actualizado 6 de abril de 2024

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad hematológica caracterizada por la proliferación clonal descontrolada de linfocitos B maduros, lo que resulta en una acumulación de células anormales en la sangre, la médula ósea y los tejidos linfáticos. Este proceso neoplásico se inicia cuando una célula progenitora B adquiere mutaciones genéticas que alteran su ciclo de vida y capacidad de respuesta a señales de muerte celular programada (apoptosis), lo que conduce a una sobreproducción y acumulación de células B malignas.

Laleucemia linfocítica crónica se considera una enfermedad de curso indolente porque, a diferencia de otras formas agresivas de leucemia, su progresión es lenta y puede no manifestar síntomas durante años. Esta indolencia se debe en parte a que las células leucémicas tienen una vida útil prolongada y, en muchos casos, muestran una baja tasa de proliferación. Además, la enfermedad se caracteriza por la acumulación de linfocitos B pequeños de larga duración, lo que contribuye a su naturaleza crónica.

A nivel clínico, la LLC se manifiesta principalmente por síntomas relacionados con la infiltración de la médula ósea y los órganos linfoides, como los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado, por los linfocitos anormales. Esta infiltración puede provocar una amplia gama de síntomas, que van desde la linfadenopatía (aumento de los ganglios linfáticos) hasta la esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo) y hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado).

La inmunodeficiencia observada en la leucemia linfocítica crónica se debe a múltiples factores. Por un lado, las células B anormales tienen una función defectuosa y producen anticuerpos inadecuados, lo que compromete la respuesta inmunitaria humoral. Además, la infiltración de la médula ósea y los tejidos linfoides interfiere con la producción normal de células sanguíneas, lo que puede provocar anemia y trombocitopenia, contribuyendo aún más a la inmunosupresión.

En algunos casos, la leucemia linfocítica crónica puede complicarse aún más por la aparición de otras enfermedades autoinmunes, como la anemia hemolítica autoinmune o la trombocitopenia autoinmune. Estas condiciones son el resultado de la producción de autoanticuerpos dirigidos contra los propios glóbulos rojos o plaquetas del cuerpo.

Además, aproximadamente entre el 5% y el 10% de los pacientes con LLC pueden desarrollar una complicación conocida como síndrome de Richter, en la cual la enfermedad evoluciona hacia un linfoma agresivo de células grandes. Esta transformación se asocia con un pronóstico mucho más desfavorable y una respuesta terapéutica limitada.

Hallazgos clínicos

La leucemia linfocítica crónica es una enfermedad que afecta principalmente a pacientes de edad avanzada, con aproximadamente el 90% de los casos diagnosticados después de los 50 años y una edad media de presentación alrededor de los 70 años. Esta tendencia hacia la incidencia en personas mayores puede atribuirse a varios factores, incluida la acumulación gradual de mutaciones genéticas a lo largo de la vida, así como el deterioro del sistema inmunológico asociado con el envejecimiento, lo que puede predisponer a la proliferación descontrolada de linfocitos B.

Los síntomas iniciales de la leucemia linfocítica crónica pueden variar, pero muchos pacientes presentan linfocitosis, que es un aumento anormal en el número de linfocitos en la sangre periférica. Otros síntomas comunes incluyen fatiga y linfadenopatía, que es el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, especialmente en áreas como el cuello, las axilas y la ingle. De hecho, en el examen físico, aproximadamente el 80% de los pacientes mostrarán linfadenopatía difusa, mientras que alrededor del 50% presentará hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado) o esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo).

El sistema de clasificación Rai es una herramienta pronóstica importante en la leucemia linfocítica crónica. Este sistema categoriza la enfermedad en cinco etapas:

Estadio 0: Solo linfocitosis.
Estadio I: Linfocitosis más linfadenopatía.
Estadio II: Organomegalia (aumento del tamaño del bazo o del hígado).
Estadio III: Anemia.
Estadio IV: Trombocitopenia.

Estas etapas se pueden subdividir en categorías de riesgo:

Etapas 0-I: Consideradas de bajo riesgo.
Etapa II: Considerada de riesgo intermedio.
Etapas III-IV: Consideradas de alto riesgo.

Hallazgos de laboratorio

Linfocitosis aislada: La linfocitosis es el aumento anormal en el número de linfocitos en la sangre periférica. En el contexto de la leucemia linfocítica crónica (LLC), la linfocitosis es el sello distintivo de la enfermedad. Esto significa que, en la mayoría de los casos, se observa un aumento significativo en el recuento total de glóbulos blancos, principalmente debido a un exceso de linfocitos circulantes. Este aumento puede ser notablemente alto, alcanzando varios cientos de miles de linfocitos por microlitro de sangre. Además, el porcentaje de linfocitos en la sangre periférica también es elevado, generalmente representando entre el 75% y el 98% de todas las células sanguíneas.
Características morfológicas de los linfocitos: Los linfocitos en la LLC se observan en la sangre periférica y pueden ser pequeños y maduros, con una apariencia similar a los linfocitos normales. Esto significa que, a simple vista bajo el microscopio, pueden ser morfológicamente indistinguibles de los linfocitos sanos. Sin embargo, en algunos casos, se pueden observar linfocitos más grandes y activados, lo que sugiere una mayor actividad o proliferación celular. A nivel celular, los linfocitos leucémicos pueden tener una cromatina nuclear condensada, lo que refleja su estado de madurez y diferenciación.
Hematocrito y recuento de plaquetas: En el momento del diagnóstico de la LLC, el hematocrito (el porcentaje de glóbulos rojos en la sangre) y el recuento de plaquetas (el número de plaquetas en la sangre) suelen ser normales. Esto significa que, a diferencia de otras formas de leucemia que pueden provocar anemia o trombocitopenia, la LLC no suele afectar estos parámetros sanguíneos en las etapas iniciales de la enfermedad.
Infiltración de médula ósea: La médula ósea es el sitio de producción de las células sanguíneas, incluidos los linfocitos. En la LLC, la médula ósea puede estar infiltrada por linfocitos leucémicos en diferentes grados. Esta infiltración puede ser variable y no siempre está presente en todos los pacientes. La presencia de linfocitos leucémicos en la médula ósea puede confirmarse mediante estudios de aspiración y biopsia de médula ósea, y su grado de infiltración puede influir en el pronóstico y la progresión de la enfermedad.
Inmunofenotipo de la leucemia linfocítica crónica (LLC): El inmunofenotipo se refiere al perfil de expresión de proteínas en la superficie celular que se utiliza para identificar y clasificar las células leucémicas. En el caso de la LLC, las células leucémicas muestran una coexpresión específica de marcadores de linfocitos B (CD19) y linfocitos T (CD5). Este patrón de coexpresión es característico de la LLC y también se encuentra en el linfoma de células del manto. Sin embargo, la LLC se diferencia del linfoma de células del manto por la expresión de otros marcadores, como CD23, CD200 y LEF-1, así como por la baja expresión de inmunoglobulina superficial y CD20, y la ausencia de la translocación o sobreexpresión de ciclina D1.
Variantes del gen de la inmunoglobulina (IgVH): El gen IgVH codifica la región variable de las inmunoglobulinas de las células B, y las variantes patógenas de este gen (mutaciones somáticas IgVH) están asociadas con una forma más indolente de LLC. Las células CLL que presentan estas variantes suelen expresar niveles bajos del antígeno superficial CD38 y no expresan la proteína asociada a zeta (ZAP-70). Por otro lado, las células que tienen genes IgVH no variantes y altos niveles de expresión de ZAP-70 tienen un peor pronóstico y pueden requerir tratamiento antes.
Cambios genómicos por FISH: La hibridación in situ fluorescente (FISH) es una técnica que se utiliza para detectar cambios en el número o la estructura de los cromosomas. En la LLC, la evaluación de los cambios genómicos por FISH proporciona información pronóstica importante. Por ejemplo, la deleción del cromosoma 17p (TP53) se asocia con el peor pronóstico, mientras que la eliminación del 11q (ATM) confiere un pronóstico inferior al genotipo promedio, y la deleción aislada del 13q tiene un resultado más favorable.
Hipogammaglobulinemia y paraproteína IgM: La hipogammaglobulinemia, que es la disminución de los niveles de inmunoglobulinas en la sangre, está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes con LLC y tiende a volverse más común a medida que la enfermedad avanza. Además, en algunos pacientes, se puede observar una pequeña cantidad de paraproteína IgM en el suero. La presencia de hipogammaglobulinemia puede contribuir a la inmunosupresión y aumentar el riesgo de infecciones en estos pacientes.

Diagnóstico diferencial

La leucemia linfocítica crónica presenta características clínicas, morfológicas e inmunofenotípicas distintivas que la diferencian de otros síndromes y enfermedades que podrían confundirse con ella.

Infecciones virales: Aunque algunas infecciones virales pueden provocar linfocitosis, la presencia de fiebre y otros hallazgos clínicos sugiere claramente una infección viral aguda. Sin embargo, en casos de LLC, la fiebre también puede estar presente debido a infecciones bacterianas concomitantes, lo que puede generar confusión diagnóstica. La evaluación clínica cuidadosa, junto con pruebas de laboratorio adicionales, ayuda a distinguir entre una infección viral y la LLC.
Tosferina: La tosferina es una enfermedad infecciosa que puede causar un aumento significativo en el recuento total de linfocitos, lo que puede llevar a una linfocitosis importante. Este aumento en los linfocitos puede ser especialmente alto en comparación con otros tipos de infecciones virales o bacterianas. Sin embargo, la tosferina generalmente se acompaña de síntomas respiratorios característicos, lo que ayuda a diferenciarla de la LLC.
Otras enfermedades linfoproliferativas: Otras enfermedades linfoproliferativas, como la macroglobulinemia de Waldenström, la leucemia de células pilosas o ciertos tipos de linfoma (especialmente el linfoma de células del manto o el linfoma de linfocitos pequeños), pueden presentar síntomas y características similares a la LLC. Sin embargo, estas enfermedades se distinguen por la morfología y el inmunofenotipo de los linfocitos circulantes y la médula ósea, que pueden evaluarse mediante técnicas de laboratorio específicas, como la citometría de flujo y la histología.
Linfocitosis monoclonal de células B (LMCB): La LMCB es un trastorno caracterizado por un aumento en el número de células B monoclonales en la sangre periférica. Aunque la LMCB comparte algunas similitudes con la LLC, como la presencia de linfocitosis, se diferencia por tener menos de 5000 células B por microlitro de sangre y se considera un precursor de la LLC. Esta distinción es importante para el diagnóstico y la gestión adecuada de estos trastornos linfoproliferativos.