El organismo humano produce continuamente una carga neta de ácido como consecuencia, entre otros procesos, del metabolismo de las proteínas y de los aminoácidos que contienen azufre, además de otros procesos metabólicos que generan equivalentes ácidos. Para conservar estable el pH del medio interno, esta carga ácida debe ser eliminada principalmente por los riñones. En condiciones fisiológicas, la producción neta de ácido que debe ser eliminada por vía renal suele situarse aproximadamente en el intervalo de 50 a 100 mmol de equivalentes de H^{+} por día, aunque la magnitud real depende de la composición de la dieta, especialmente de la cantidad y naturaleza de las proteínas ingeridas. La eliminación renal de esta carga se realiza fundamentalmente mediante dos mecanismos: la excreción de ácido titulable y la excreción de amonio. El sistema amonio-amoniaco constituye el mecanismo cuantitativamente más adaptable y adquiere una importancia todavía mayor cuando aumenta la carga ácida o aparece acidosis metabólica.
El ácido titulable corresponde principalmente a los iones de hidrógeno secretados hacia el líquido tubular que son captados por amortiguadores urinarios, sobre todo por el sistema fosfato. El fosfato filtrado llega a la luz tubular predominantemente en formas relativamente más básicas y puede aceptar protones secretados por las células tubulares, transformándose, por ejemplo, de HPO_{4}^{2−} en H_{2}PO_{4}^{−}. De esta manera, un ion de hidrógeno que no permanece como H^{+} libre en la orina queda químicamente asociado a un amortiguador y puede ser eliminado. La capacidad de este mecanismo está limitada por la cantidad de amortiguadores titulables que llegan al líquido tubular y por las características de la filtración y del metabolismo de dichos amortiguadores. En condiciones normales, aproximadamente un tercio a la mitad de la excreción neta de ácido renal corresponde a ácido titulable, mientras que la fracción restante corresponde principalmente al amonio.
Por esta razón, una excreción de ácido titulable cercana a 40 mmol por día, cuando se utiliza como valor ilustrativo, no debe interpretarse como una constante fisiológica universal ni como la totalidad de la excreción diaria de ácido. En sujetos sanos con una alimentación convencional, se han descrito valores de excreción de amonio cercanos a 40 mmol por 24 horas, mientras que la excreción de ácido titulable puede encontrarse alrededor de varias decenas de miliequivalentes por día. La magnitud exacta cambia considerablemente con la ingesta proteica, la carga ácida de la dieta, el estado ácido-base y otros factores fisiológicos. Por ello, cuando la producción neta de ácido se encuentra alrededor de 50 a 100 mmol por día, el organismo necesita utilizar simultáneamente ácido titulable y amonio para conseguir una excreción neta de ácido suficiente.
La razón por la que el amonio puede asumir una función tan importante es que, a diferencia de los amortiguadores urinarios preexistentes, el riñón puede aumentar considerablemente su producción de amonio cuando aumenta la carga ácida. La capacidad de incrementar la excreción de ácido titulable es mucho más limitada, porque depende en gran medida de la cantidad de amortiguadores titulables disponibles en el líquido tubular. En cambio, la producción renal de amonio puede aumentar varias veces durante la acidosis metabólica. Incluso después de una carga ácida importante, la excreción de amonio puede alcanzar varios cientos de mmol por día en determinadas condiciones experimentales. Esta capacidad hace del sistema amonio-amoniaco el principal mecanismo regulable para aumentar la eliminación renal de ácido.
Origen metabólico del amonio
La fuente metabólica fundamental del amonio renal es la glutamina. Sin embargo, es necesario precisar la secuencia para evitar una interpretación incorrecta. El hígado participa intensamente en el metabolismo de los aminoácidos y en la producción de urea, y también puede producir y liberar glutamina. No obstante, la mayor parte del amonio que finalmente aparece en la orina procede de la producción renal de amonio, particularmente de la utilización de glutamina por las células del túbulo proximal. Por tanto, no debe imaginarse que el riñón simplemente filtra desde la sangre el amonio producido por el hígado y después lo elimina. La mayor parte del amonio urinario se genera dentro del propio riñón mediante amoniagénesis.
La glutamina es especialmente adecuada para esta función porque su metabolismo renal permite generar simultáneamente amonio y bicarbonato. En el túbulo proximal, la glutamina penetra en las células tubulares desde la circulación a través de transportadores basolaterales y también puede llegar desde la luz tubular mediante la filtración glomerular y mecanismos de transporte apical. Una vez dentro de la célula tubular, la glutamina es metabolizada mediante una serie de reacciones enzimáticas. La glutaminasa dependiente de fosfato transforma inicialmente la glutamina en glutamato y NH_{4}^{+}. Posteriormente, el glutamato puede ser convertido en α-cetoglutarato, liberándose otro NH_{4}^{+}. Por ello, cuando el metabolismo de una molécula de glutamina se completa, pueden generarse dos moléculas de NH_{4}^{+} y dos moléculas de HCO_{3}^{−}.
Esta relación es fundamental para comprender por qué la amoniagénesis renal no solamente elimina ácido, sino que también contribuye a generar «nuevo» bicarbonato para el organismo. El metabolismo de la glutamina genera bicarbonato dentro de la célula tubular y amonio que puede ser destinado a la excreción urinaria. El bicarbonato generado puede ser transportado hacia la circulación. Cuando el amonio generado simultáneamente termina siendo eliminado por la orina, el bicarbonato generado durante este proceso representa una adición neta de bicarbonato al organismo. De esta manera, la excreción renal de amonio y la generación renal de bicarbonato constituyen dos aspectos estrechamente relacionados del mismo proceso metabólico.
Esta relación también explica por qué la simple afirmación de que «el amonio lleva consigo un ion de hidrógeno» resulta incompleta. Desde el punto de vista de la química ácido-base, el par NH_{3}/NH_{4}^{+} constituye un sistema amortiguador. El NH_{3} es una base débil que puede aceptar un protón y convertirse en NH_{4}^{+}:
NH_{3} + H^{+} ⇌ NH_{4}^{+}
Por tanto, el NH_{3}, y no el NH_{4}^{+}, es la especie que acepta directamente el protón. El NH_{4}^{+} es el ácido conjugado de NH_{3} y puede, en determinadas condiciones, donar un protón:
NH_{4}^{+} ⇌ NH_{3} + H^{+}
Esta distinción química es importante porque el proceso renal de eliminación de ácido depende principalmente de que el NH_{3} presente en el líquido tubular capture H^{+}, formando NH_{4}^{+}. Debido a que NH_{4}^{+} queda mucho más restringido para atravesar determinadas membranas que NH_{3}, la protonación favorece su retención en el líquido tubular y, finalmente, su eliminación con la orina.
Secreción de amonio en el túbulo proximal
Una vez producido en las células del túbulo proximal, el NH_{4}^{+} puede ser secretado hacia la luz tubular. Una vía especialmente importante es el intercambiador apical Na^{+}/H^{+}, denominado NHE3. Este transportador puede utilizar NH_{4}^{+} en sustitución del H^{+}, de manera que la captación de Na^{+} desde la luz tubular se acopla a la secreción de NH_{4}^{+}. Por esta razón, describir este proceso únicamente como una secreción de H^{+} mediante el intercambiador Na^{+}/H^{+} sería insuficiente: el transportador también participa directamente en el transporte de NH_{4}^{+}.
Además de la secreción de NH_{4}^{+}, existe transporte de NH_{3} y procesos que permiten que el equilibrio químico entre NH_{3} y NH_{4}^{+} se adapte continuamente al pH del líquido tubular. El resultado neto en el túbulo proximal es que una parte considerable del amonio producido por la célula entra en el líquido tubular. Simultáneamente, el metabolismo de la glutamina genera bicarbonato que puede dirigirse hacia la circulación. Esta organización permite que el riñón transforme una molécula metabólica, la glutamina, en productos que favorecen simultáneamente la eliminación de ácido y la reposición de bicarbonato.
La producción de amonio aumenta durante la acidosis metabólica. Cuando disminuye el pH del medio interno, el riñón incrementa la utilización de glutamina y activa las vías enzimáticas responsables de la amoniagénesis. Este fenómeno constituye una adaptación homeostática: cuanto mayor es la carga ácida que debe eliminarse, mayor puede ser la producción renal de amonio y, en consecuencia, mayor puede ser la cantidad de ácido eliminada mediante este sistema. La respuesta es regulada por múltiples factores, entre ellos el pH intracelular, el estado ácido-base sistémico y señales hormonales.
Recirculación del amonio en el asa de Henle
El NH_{4}^{+} secretado en el túbulo proximal no necesariamente continúa directamente hasta la orina final. Una proporción importante vuelve a ser reabsorbida en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Este fenómeno puede parecer paradójico, porque si el objetivo es eliminar amonio, podría suponerse que toda la cantidad secretada en el túbulo proximal debería permanecer en la luz tubular. Sin embargo, la reabsorción del amonio en la rama gruesa ascendente constituye un mecanismo esencial para concentrarlo en el intersticio medular y permitir posteriormente una secreción eficiente hacia los conductos colectores.
En la membrana apical de las células de la rama gruesa ascendente, el NH_{4}^{+} puede sustituir al K^{+} y ser transportado mediante el cotransportador Na^{+}-K^{+}-2Cl^{−}, denominado NKCC2. Esta propiedad se debe, en parte, a las semejanzas físico-químicas entre NH_{4}^{+} y K^{+}, que permiten que el amonio utilice determinados sistemas de transporte originalmente asociados al potasio. El NKCC2 constituye la principal vía de reabsorción apical de NH_{4}^{+} en este segmento tubular.
Después de penetrar en las células de la rama gruesa ascendente, el NH_{4}^{+} puede disociarse en NH_{3} y H^{+}. El NH_{3} puede abandonar la célula hacia el intersticio medular mediante diferentes mecanismos, mientras que el H^{+} queda sujeto a los mecanismos celulares de regulación ácido-base. La participación del intercambiador basolateral NHE4, que puede transportar NH_{4}^{+} en sustitución de H^{+}, constituye otra vía importante para el movimiento de amonio desde la célula hacia el intersticio.
El resultado de este proceso es una acumulación progresiva de NH_{3}/NH_{4}^{+} en el intersticio de la médula renal. Parte del amonio acumulado puede reciclarse hacia segmentos delgados del asa de Henle, particularmente hacia la rama descendente, contribuyendo al denominado mecanismo de multiplicación por contracorriente del amonio. Este proceso genera y mantiene un gradiente corticomedular de amoníaco y amonio. La concentración de amoníaco aumenta hacia regiones más profundas de la médula renal, creando las condiciones necesarias para que posteriormente el amoníaco pueda entrar en los conductos colectores.
Por tanto, la reabsorción del NH_{4}^{+} en la rama gruesa ascendente no representa una pérdida de la capacidad renal para eliminar ácido. Al contrario, forma parte de una estrategia de concentración y distribución del amonio dentro de la médula renal. El riñón primero produce y secreta amonio en el túbulo proximal, posteriormente lo recupera en el asa de Henle y finalmente concentra el sistema NH_{3}/NH_{4}^{+} en el intersticio medular para facilitar su secreción en el conducto colector.
Entrada del amoníaco al conducto colector
En el conducto colector se produce la etapa decisiva de la eliminación neta de ácido. El NH_{3} procedente del intersticio medular puede entrar en el epitelio tubular y posteriormente alcanzar la luz del conducto colector. Durante mucho tiempo se explicó este movimiento suponiendo que el NH_{3}, al ser una molécula pequeña y sin carga eléctrica, atravesaba libremente las membranas celulares por difusión. Actualmente se sabe que esta explicación es incompleta. Proteínas especializadas de la familia de las glicoproteínas Rhesus, particularmente RhBG y RhCG, participan de manera importante en el transporte renal de amoníaco.
La secreción de amoníaco en el conducto colector está coordinada con la secreción de protones. Las células intercaladas de tipo A secretan H^{+} hacia la luz tubular mediante la H^{+}-ATPasa y, en determinadas condiciones, mediante la H^{+}/K^{+}-ATPasa. Simultáneamente, el NH_{3} llega a la luz tubular. Una vez que ambos componentes coinciden en el líquido tubular, ocurre la reacción:
NH_{3} + H^{+} ⇌ NH_{4}^{+}
El NH_{3} actúa como aceptor de protones y se convierte en NH_{4}^{+}.
La importancia de esta reacción deriva de las propiedades ácido-base del sistema NH_{3}/NH_{4}^{+}. El pK_{a} del NH_{4}^{+} es aproximadamente 9.2. Por ello, cuando el NH_{3} se encuentra en un líquido tubular cuyo pH es considerablemente menor que este valor, el equilibrio químico favorece ampliamente la forma protonada NH_{4}^{+}. El NH_{4}^{+} es una especie cargada y su movimiento a través de ciertas membranas es mucho más restringido que el del NH_{3}. En consecuencia, una vez que el NH_{3} ha entrado en la luz tubular y ha captado un H^{+}, la conversión a NH_{4}^{+} favorece el denominado atrapamiento iónico.
Este fenómeno explica por qué el NH_{3} puede funcionar como un amortiguador urinario especialmente eficaz. La secreción continua de NH_{3} proporciona a la luz tubular una reserva de base capaz de captar los H^{+} secretados por las células intercaladas. Mientras exista NH_{3} disponible, la secreción de H^{+} puede continuar sin que la concentración de H^{+} libre en la orina tenga que aumentar hasta niveles incompatibles con una acidificación adicional. En otras palabras, el NH_{3} permite aumentar enormemente la cantidad total de ácido que puede ser eliminada sin depender de una elevación proporcional de la concentración de H^{+} libre.
Por qué la excreción de amonio representa excreción neta de ácido
La afirmación de que «la excreción de un ion de amonio retira un ion equivalente de hidrógeno del organismo» es útil como aproximación cuantitativa, pero requiere una explicación bioquímica más precisa. El NH_{4}^{+} que aparece finalmente en la orina se forma cuando NH_{3} acepta H^{+}. Por consiguiente, la conversión de NH_{3} en NH_{4}^{+} dentro del líquido tubular incorpora un equivalente de H^{+} a una molécula destinada a la excreción. Desde la perspectiva del balance neto de ácido, cada NH_{4}^{+} urinario representa aproximadamente un equivalente de ácido eliminado, siempre que se considere conjuntamente la generación renal de bicarbonato asociada con la amoniagénesis.
La relación puede visualizarse de manera simplificada mediante la siguiente reacción:
NH_{3} + H^{+} → NH_{4}^{+} → orina
En esta representación, el NH_{3} constituye el vehículo químico que permite incorporar el protón al producto final excretable. El H^{+} no tiene que permanecer libre en la orina; queda convertido en NH_{4}^{+}. Por esta razón, el riñón puede eliminar una cantidad muy elevada de equivalentes ácidos sin que la concentración de H^{+} libre alcance valores extraordinariamente elevados.
Sin embargo, existe una consideración todavía más importante. La eliminación neta de ácido no depende únicamente de la reacción que ocurre dentro de la luz tubular, sino también del metabolismo de la glutamina que ocurre en la célula renal. Cuando la glutamina se metaboliza completamente, se producen NH_{4}^{+} y HCO_{3}^{−}. Si el NH_{4}^{+} generado termina siendo eliminado en la orina, el bicarbonato producido puede incorporarse a la circulación. Por ello, el proceso permite simultáneamente eliminar equivalentes ácidos y restaurar bicarbonato consumido previamente por los ácidos metabólicos.
Esta relación explica una característica esencial de la fisiología renal: la excreción de NH_{4}^{+} no debe interpretarse únicamente como eliminación de nitrógeno. El nitrógeno es, en este caso, el componente molecular que permite transportar hacia la orina el equivalente ácido captado por el sistema NH_{3}/NH_{4}^{+}. Por eso el metabolismo renal de la glutamina está íntimamente vinculado con la regulación del equilibrio ácido-base.
Integración de todo el proceso
La secuencia completa puede entenderse como un sistema integrado de producción, transporte, concentración y excreción.
Primero, la carga ácida diaria derivada principalmente del metabolismo y de la dieta debe ser eliminada para mantener estable el equilibrio ácido-base. Una parte de esta carga se elimina como ácido titulable, fundamentalmente mediante fosfato y otros amortiguadores urinarios. La capacidad de este mecanismo es limitada porque depende de la disponibilidad de amortiguadores que puedan aceptar protones.
Segundo, las células del túbulo proximal utilizan glutamina como sustrato para la amoniagénesis. El metabolismo de la glutamina genera NH_{4}^{+} y HCO_{3}^{−}; en el metabolismo completo de una molécula de glutamina pueden generarse dos NH_{4}^{+} y dos HCO_{3}^{−}.
Tercero, el NH_{4}^{+} producido en el túbulo proximal es secretado hacia la luz tubular, principalmente mediante mecanismos relacionados con NHE3. Simultáneamente, el bicarbonato generado se dirige hacia la circulación y contribuye a reponer bicarbonato consumido por la carga ácida del organismo.
Cuarto, una cantidad importante del NH_{4}^{+} luminal alcanza la rama gruesa ascendente del asa de Henle y es reabsorbida principalmente mediante NKCC2. Este proceso permite transferir amonio desde el líquido tubular hacia el intersticio medular.
Quinto, el amonio reabsorbido participa en un proceso de acumulación y reciclaje medular. La interrelación entre el asa de Henle, los segmentos delgados y los conductos colectores genera un gradiente corticomedular de NH_{3}/NH_{4}^{+}. Este gradiente aumenta la disponibilidad de NH_{3} en el entorno de los conductos colectores.
Sexto, el NH_{3} entra en el conducto colector mediante difusión y, de manera importante, mediante proteínas transportadoras como RhBG y RhCG. Al mismo tiempo, las células intercaladas de tipo A secretan H^{+} mediante H^{+}-ATPasa y H^{+}/K^{+}-ATPasa.
Séptimo, el NH_{3} luminal capta los H^{+} secretados y se transforma en NH_{4}^{+}. Debido a la elevada tendencia del NH_{4}^{+} a permanecer protonado en el medio urinario, se produce atrapamiento del amonio en la luz tubular. El NH_{4}^{+} puede entonces eliminarse con la orina.
El resultado fisiológico neto consiste en la eliminación urinaria de equivalentes de ácido y, simultáneamente, en la generación de bicarbonato que puede regresar al compartimento extracelular. Por esta razón, la excreción de amonio constituye un mecanismo fundamental para conservar el equilibrio ácido-base. En condiciones de aumento de la carga ácida, la producción renal de amonio puede incrementarse considerablemente, permitiendo que la excreción renal de ácido aumente mucho más de lo que sería posible mediante el ácido titulable por sí solo.
La idea central, por tanto, no es simplemente que «el amonio transporta hidrógeno». El mecanismo es más preciso: el riñón incrementa la utilización de glutamina, genera simultáneamente NH_{4}^{+} y bicarbonato, secreta y redistribuye el sistema NH_{3}/NH_{4}^{+} a lo largo de la nefrona, concentra amoníaco en la médula renal, secreta NH_{3} hacia el conducto colector y allí combina NH_{3} con H^{+} para formar NH_{4}^{+}, que queda atrapado y se elimina en la orina. La excreción de NH_{4}^{+} representa así la eliminación neta de un equivalente ácido y, cuando se acompaña de la generación renal de bicarbonato, contribuye directamente a restaurar la reserva alcalina del organismo.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Originally posted on 18 de enero de 2023 @ 8:37 AM
