El cáncer colorrectal representa una de las principales causas de mortalidad asociada a neoplasias malignas en la población adulta, debido a una combinación de factores biológicos, genéticos, clínicos y ambientales que favorecen su alta incidencia, su evolución insidiosa y su diagnóstico frecuentemente tardío. Este tipo de cáncer se desarrolla mayoritariamente a partir de lesiones precursoras benignas, como los pólipos adenomatosos y los pólipos serrados, que con el tiempo sufren transformaciones moleculares acumulativas que culminan en una neoplasia maligna invasiva.
Desde el punto de vista histológico, casi la totalidad de los cánceres colorrectales son adenocarcinomas, los cuales tienden a adoptar patrones morfológicos bien definidos. Estas neoplasias pueden manifestarse como masas exofíticas de crecimiento voluminoso o como lesiones constrictivas anulares que comprometen la luz del colon o del recto. Esta variedad morfológica está relacionada con el sitio de origen, el subtipo molecular del tumor y su comportamiento clínico. Los adenocarcinomas exofíticos predominan en el colon derecho, mientras que las lesiones constrictivas son más frecuentes en el colon izquierdo, donde pueden provocar síntomas obstructivos tempranos.
La mayoría de los cánceres colorrectales se desarrollan de manera esporádica y siguen una secuencia adenoma-carcinoma bien establecida. En este proceso, un pólipo adenomatoso (ya sea tubular, tubulovelloso o velloso) o un pólipo serrado (como el adenoma serrado sésil o el adenoma serrado tradicional) sufre una serie de alteraciones moleculares progresivas que alteran los mecanismos normales de control del ciclo celular. Los pólipos considerados avanzados —aquellos que superan un centímetro de diámetro, presentan arquitectura vellosa o muestran displasia de alto grado— tienen un riesgo significativamente mayor de evolucionar hacia cáncer.
En la carcinogénesis colorrectal esporádica, que representa aproximadamente el ochenta y cinco por ciento de los casos, se observa típicamente una pérdida de función de genes supresores tumorales críticos, como APC, TP53 y DCC. Estas alteraciones ocurren a través de un proceso gradual que incluye mutaciones espontáneas, inestabilidad cromosómica y aneuploidía, lo cual provoca la pérdida de heterocigosidad y facilita la progresión tumoral. Con frecuencia, se observan deleciones específicas en regiones cromosómicas como 5q, 17p o 18q, que contienen genes clave implicados en el control del crecimiento celular y la apoptosis. Además, la activación de oncogenes como KRAS o BRAF ocurre en un subconjunto de casos, otorgando al tumor ciertas características biológicas que influyen tanto en el pronóstico como en la respuesta terapéutica.
En otro grupo significativo, que comprende entre el diez y el veinte por ciento de los cánceres colorrectales, el origen se encuentra en la vía serrada, una ruta alternativa de carcinogénesis caracterizada por alteraciones epigenéticas más que genéticas. En estos tumores, el mecanismo patogénico predominante es la hipermetilación de regiones promotoras ricas en dinucleótidos CpG, lo que conlleva a la silenciación de genes supresores clave como MLH1, involucrado en la reparación de errores de apareamiento del ADN. La pérdida de expresión funcional de MLH1 da lugar a una condición conocida como inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), en la que se acumulan errores de replicación en regiones repetitivas del genoma. La inestabilidad microsatelital se asocia con mutaciones activadoras del oncogén BRAF y define un subtipo de cáncer colorrectal con rasgos clínicos y patológicos distintivos: localización predominante en el colon proximal, arquitectura pobremente diferenciada, menor carga tumoral y, en algunos casos, un pronóstico más favorable.
En términos diagnósticos, los tumores con deficiencia en el sistema de reparación de errores de apareamiento (denominados dMMR, por su sigla en inglés) pueden identificarse mediante estudios inmunohistoquímicos, en los cuales se observa la ausencia de expresión de proteínas reparadoras específicas. Esta información no solo tiene valor pronóstico, sino también implicaciones terapéuticas, especialmente en relación con el uso de inmunoterapia en pacientes con tumores MSI-H.
En un pequeño pero clínicamente significativo número de casos —alrededor del cinco por ciento— el cáncer colorrectal tiene una base genética hereditaria. En este contexto se encuentran síndromes como la poliposis adenomatosa familiar, causada por mutaciones germinales en el gen APC, o el síndrome de Lynch, asociado a mutaciones heredadas en genes de reparación del ADN como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Estas condiciones predisponen a la formación precoz de pólipos y aceleran su transformación maligna, a menudo en individuos jóvenes y con antecedentes familiares positivos.
Factores de riesgo
El cáncer colorrectal es una enfermedad multifactorial en la que intervienen una compleja red de elementos genéticos, ambientales, metabólicos e inflamatorios. Entre los factores de riesgo más relevantes se encuentran diversas exposiciones y condiciones que, de manera directa o indirecta, alteran el microambiente intestinal, promueven la inflamación crónica, afectan la composición del microbioma o generan inestabilidad genómica, todos ellos favoreciendo la aparición y progresión de neoplasias en el colon o el recto.
El consumo habitual de carnes rojas y procesadas ha sido consistentemente asociado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, en parte debido a la formación de compuestos carcinogénicos como las nitrosaminas y los productos de glicación avanzada, que resultan de procesos de cocción a altas temperaturas. Asimismo, la ingesta crónica de alcohol y el tabaquismo contribuyen a un entorno proinflamatorio, a la producción de radicales libres y a la disfunción del epitelio intestinal, facilitando la iniciación tumoral. Por otro lado, condiciones metabólicas como la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad visceral alteran los ejes hormonales e inflamatorios, promoviendo resistencia a la insulina, hiperglucemia sostenida, hiperinsulinemia y aumento de factores de crecimiento similares a la insulina, los cuales estimulan la proliferación celular y suprimen mecanismos apoptóticos.
La inactividad física, por su parte, no solo se asocia con el sobrepeso, sino también con una menor motilidad intestinal, lo cual prolonga el tiempo de contacto entre la mucosa colónica y potenciales carcinógenos dietéticos. Además, la evidencia señala que el sedentarismo puede modular negativamente el microbioma intestinal y aumentar la permeabilidad de la barrera epitelial, facilitando la translocación bacteriana y la activación inmune crónica.
Otro grupo importante de factores de riesgo incluye las enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, así como la colangitis esclerosante primaria. Estas afecciones inducen inflamación sostenida del epitelio intestinal, lo que genera un microambiente altamente oxidativo, propicio para la acumulación de mutaciones somáticas y la promoción tumoral. No obstante, resulta crucial destacar que, a pesar del reconocimiento de estos factores predisponentes, alrededor del setenta y cinco por ciento de los casos de cáncer colorrectal ocurre en individuos sin antecedentes personales identificables, lo que pone de manifiesto la influencia de factores aún no completamente comprendidos, como los cambios en el estilo de vida, la exposición ambiental acumulada, las alteraciones epigenéticas y las interacciones genoma-microbioma.
Edad
La edad constituye uno de los determinantes más consistentes del riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. A partir de los cuarenta y cinco años, la incidencia de esta enfermedad se incrementa de forma sostenida, alcanzando su punto más alto en individuos mayores de cincuenta años, quienes concentran aproximadamente el ochenta y ocho por ciento de los diagnósticos. Esta tendencia sugiere que el envejecimiento tisular, la exposición prolongada a mutágenos ambientales y la acumulación progresiva de errores replicativos desempeñan un papel central en la carcinogénesis colorrectal. En promedio, los hombres son diagnosticados a los sesenta y seis años y las mujeres a los sesenta y nueve, lo que también refleja la influencia de factores hormonales y diferencias biológicas entre los sexos.
Paradójicamente, en las últimas décadas se ha observado un cambio epidemiológico preocupante: un aumento sostenido en la incidencia de cáncer colorrectal en adultos jóvenes, particularmente entre los veinte y cincuenta años, a pesar de una disminución general en los mayores de cincuenta, atribuida al éxito de los programas de detección temprana. Este fenómeno, conocido como cáncer colorrectal de aparición temprana, presenta características clínicas distintas: los tumores tienden a localizarse en el colon distal o el recto, muestran un comportamiento más agresivo en algunos casos, y afectan por igual a hombres y mujeres. Aunque aproximadamente el quince por ciento de estos pacientes jóvenes presentan variantes germinales patológicas en genes de reparación del ADN, como en el síndrome de Lynch, la gran mayoría de los casos son esporádicos y su origen aún se encuentra bajo intensa investigación.
Los estudios epidemiológicos actuales apuntan hacia factores relacionados con los cambios recientes en el estilo de vida globalizado, como una dieta rica en alimentos ultraprocesados, azúcares refinados y grasas animales, junto con una disminución del consumo de fibra dietética. Estas modificaciones no solo alteran la fisiología intestinal, sino también la composición y funcionalidad del microbioma, que desempeña un rol crítico en la regulación del sistema inmunológico, la metabolización de compuestos bioactivos y la protección de la mucosa colónica. Además, la creciente prevalencia de la obesidad infantil y juvenil, el sedentarismo prolongado y el desarrollo temprano de síndromes metabólicos podrían estar estableciendo un entorno predisponente desde edades tempranas, acortando el tiempo de latencia para la aparición de la enfermedad.
Las proyecciones actuales sugieren que para el año 2030, uno de cada diez cánceres de colon y uno de cada cinco cánceres de recto se diagnosticarán en personas menores de cincuenta años, lo cual plantea desafíos importantes en términos de estrategias de prevención, diseño de programas de cribado ajustados a nuevas realidades epidemiológicas y adaptación de los sistemas de salud a una población afectada más joven, que enfrenta implicaciones sociales, laborales y familiares distintas a las de la población tradicionalmente impactada por esta enfermedad.
Antecedentes Familiares de Neoplasias
La presencia de antecedentes familiares de neoplasias colorrectales constituye uno de los factores de riesgo más contundentes para el desarrollo de cáncer colorrectal, dado que refleja no solo la posible transmisión de variantes germinales patológicas, sino también la influencia de patrones compartidos de estilo de vida, dieta y exposiciones ambientales. Aunque no todos los casos familiares se deben a síndromes hereditarios bien definidos, el hecho de que alrededor del veinte por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal refieran algún antecedente familiar directo sugiere una contribución genética significativa en una proporción considerable de los casos.
Se estima que entre el veinte y el treinta por ciento de los cánceres colorrectales presentan un componente hereditario subyacente, lo que implica que la susceptibilidad al desarrollo tumoral puede estar influenciada por variantes genéticas aún no completamente caracterizadas. Estas variantes pueden alterar genes involucrados en rutas críticas para la homeostasis celular, tales como la reparación del ADN, la regulación del ciclo celular o la apoptosis. En muchos casos, estas alteraciones germinales no se traducen inmediatamente en enfermedad, pero sí predisponen al individuo a una acumulación más acelerada de mutaciones somáticas a lo largo de su vida.
Entre los síndromes de cáncer colorrectal hereditario, el más prevalente es el síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico. Este síndrome es causado por mutaciones germinales en uno de los genes que codifican proteínas responsables del sistema de reparación de errores de apareamiento de bases del ADN: MLH1, MSH2, MSH6, o PMS2, o por la inactivación de MSH2 secundaria a una deleción en el gen EPCAM, que regula su expresión epigenética. La pérdida de función en estos genes impide la corrección eficiente de errores generados durante la replicación del ADN, lo que da lugar a inestabilidad microsatelital, una condición que promueve la acumulación de mutaciones oncogénicas.
Este síndrome se asocia con un riesgo elevado y precoz de desarrollar cáncer colorrectal, así como otros tipos de neoplasias, entre ellas cáncer de endometrio, ovario, estómago y vías urinarias. En personas menores de cincuenta años diagnosticadas con cáncer colorrectal, el síndrome de Lynch puede estar presente en hasta un quince a veinte por ciento de los casos, en comparación con apenas un tres a cuatro por ciento en personas mayores de cincuenta años. Esta diferencia subraya la importancia de considerar la posibilidad de una etiología hereditaria cuando el diagnóstico se produce a edades tempranas.
Otro ejemplo de predisposición hereditaria es la variante germinal I1307K del gen APC, observada con mayor frecuencia en individuos de ascendencia judía asquenazí. Aunque esta mutación no causa una poliposis extensa como en la poliposis adenomatosa familiar, sí confiere un riesgo moderadamente aumentado de por vida de desarrollar cáncer colorrectal. A diferencia de los síndromes polipósicos clásicos, el fenotipo clínico en estos casos puede ser indistinguible del cáncer colorrectal esporádico, lo que refuerza la necesidad de una evaluación genética dirigida en poblaciones específicas.
La historia familiar también adquiere importancia diagnóstica y pronóstica cuando involucra pólipos adenomatosos. Los familiares de primer grado de individuos con pólipos avanzados —es decir, de tamaño igual o mayor a diez milímetros, con displasia de alto grado o arquitectura vellosa— tienen un riesgo duplicado de desarrollar cáncer colorrectal, especialmente si el pólipo fue detectado antes de los sesenta años. De manera similar, tener un familiar de primer grado diagnosticado con cáncer colorrectal antes de los sesenta años, o al menos dos familiares diagnosticados a cualquier edad, puede aumentar el riesgo de por vida hasta un veinte por ciento, lo cual justifica estrategias de detección precoz y vigilancia intensiva en estos individuos.
El componente familiar del cáncer colorrectal no se limita exclusivamente a las mutaciones heredadas de alta penetrancia. También existen formas familiares de riesgo intermedio en las que múltiples variantes genéticas de bajo impacto, combinadas con factores ambientales comunes, pueden actuar en conjunto para incrementar la susceptibilidad. En estos casos, el análisis genético mediante paneles multigénicos, junto con una evaluación clínica detallada de los antecedentes personales y familiares, puede aportar información clave para estratificar el riesgo individual y guiar las decisiones sobre el inicio y la frecuencia de los estudios de detección.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Las enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn con afectación colónica, se asocian con un riesgo significativamente elevado de desarrollar adenocarcinoma de colon. Este riesgo es directamente proporcional a la duración, extensión anatómica y actividad inflamatoria de la enfermedad. La inflamación crónica mantenida de la mucosa colónica genera un entorno biológico que promueve la acumulación de mutaciones somáticas, la displasia epitelial y la progresión neoplásica.
A diferencia del cáncer colorrectal esporádico, que típicamente sigue la secuencia adenoma-carcinoma, el cáncer asociado a enfermedad inflamatoria intestinal suele desarrollarse a partir de áreas de displasia plana dentro de un epitelio previamente inflamado. El daño oxidativo continuo, la regeneración epitelial acelerada, el estrés del retículo endoplásmico y la desregulación de citocinas proinflamatorias contribuyen a una cascada de eventos moleculares que culminan en la transformación maligna.
El riesgo comienza a aumentar de forma significativa aproximadamente ocho años después del inicio de los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal. Por ello, se recomienda iniciar un programa de vigilancia mediante colonoscopía con toma de biopsias dirigidas entre los ocho y diez años de evolución de la enfermedad, especialmente en pacientes con colitis pancolónica, enfermedad de larga data o antecedentes familiares de cáncer colorrectal. La detección de displasia, incluso de bajo grado, en este contexto debe considerarse un marcador de riesgo elevado de progresión a carcinoma y puede llevar a decisiones terapéuticas más agresivas, incluyendo la colectomía profiláctica.
Además, la presencia concomitante de colangitis esclerosante primaria, una condición inmunomediada que afecta las vías biliares, incrementa aún más el riesgo de neoplasia colónica en pacientes con colitis ulcerosa. Este subgrupo requiere vigilancia particularmente intensiva, debido al carácter más silente de la displasia y al comportamiento más agresivo de los tumores asociados.
Factores dietéticos, estilo de vida y quimioprevención
El impacto de la dieta y el estilo de vida sobre el riesgo de cáncer colorrectal ha sido objeto de extensos estudios epidemiológicos. Se ha observado que dietas altas en grasas animales, carnes rojas y carnes procesadas están asociadas con un incremento en el riesgo de desarrollar adenomas colorrectales y, eventualmente, cáncer. Esto se atribuye, en parte, a la producción de compuestos procarcinógenos durante la cocción a altas temperaturas (como las aminas heterocíclicas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos), así como a la acción de metabolitos derivados de la fermentación bacteriana de proteínas, como el sulfuro de hidrógeno y los nitritos, que pueden inducir daño al ADN en el epitelio intestinal.
Por el contrario, patrones dietéticos ricos en frutas, vegetales y fibra se han correlacionado con una disminución en la incidencia de adenomas. Estos alimentos contienen antioxidantes, micronutrientes, flavonoides y compuestos antiinflamatorios que pueden modular la proliferación celular, neutralizar radicales libres y fortalecer las funciones de barrera del epitelio intestinal. Sin embargo, a pesar de estas asociaciones observacionales, los ensayos clínicos prospectivos no han demostrado de manera concluyente que las dietas bajas en grasa o altas en fibra reduzcan significativamente la incidencia de cáncer colorrectal ni la recurrencia de pólipos adenomatosos. Asimismo, los suplementos dietéticos como el calcio, el folato, el betacaroteno o las vitaminas antioxidantes (A, C, D y E) no han mostrado beneficios consistentes en términos de quimioprevención en poblaciones generales.
Por otra parte, la actividad física emerge como un factor protector robusto. Las personas con niveles elevados de actividad física regular presentan una reducción de hasta el veintisiete por ciento en la probabilidad de desarrollar cáncer de colon. Este efecto beneficioso podría estar mediado por mecanismos como la reducción de la inflamación sistémica, la mejora de la sensibilidad a la insulina, la regulación hormonal, la disminución del tiempo de tránsito intestinal y la modulación del microbioma. De forma paralela, el índice de masa corporal elevado se ha correlacionado con un aumento proporcional del riesgo de cáncer colorrectal; por cada incremento de cinco unidades en este parámetro, el riesgo aumenta alrededor de un cinco por ciento, lo que refleja la influencia negativa del exceso de tejido adiposo en los procesos metabólicos e inflamatorios.
Además de su valor preventivo, la actividad física también tiene efectos positivos en la evolución clínica de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal. Aquellos que mantienen un estilo de vida activo antes y después del diagnóstico experimentan una disminución tanto en la mortalidad específica por cáncer colorrectal como en la mortalidad por todas las causas. Estos hallazgos respaldan las recomendaciones clínicas actuales que promueven la adopción de un estilo de vida saludable, basado en una dieta equilibrada, control del peso corporal y ejercicio regular, como parte integral del cuidado de los sobrevivientes de cáncer colorrectal.
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