Hemoglobinuria paroxística nocturna
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico poco común, caracterizado por la presencia de una población clonal de células madre hematopoyéticas deficientes en glicofosfatidilinositol (GPI). Esta condición se considera adquirida debido a la mutación somática adquirida en el gen PIG-A en una célula madre hematopoyética. Esta mutación resulta en la deficiencia de GPI en la membrana de los glóbulos rojos, lo que los hace más susceptibles a la lisis inducida por el complemento.
El complemento es un sistema de proteínas del sistema inmunológico que ayuda a eliminar patógenos y células dañadas. En la PNH, la ausencia de GPI en la membrana de los glóbulos rojos conduce a una mayor sensibilidad a la activación del complemento. Como resultado, los glóbulos rojos deficientes en GPI son destruidos de forma prematura en la circulación sanguínea, lo que provoca hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre en el torrente sanguíneo.
La hemoglobina libre liberada durante la hemólisis tiene varios efectos adversos en el cuerpo. Por un lado, la hemoglobina libre puede unirse al óxido nítrico (NO), un importante regulador de la función vascular, disminuyendo así su disponibilidad. Esto puede provocar disfunción endotelial, vasoconstricción y aumento del riesgo de trombosis. Además, la hemoglobina libre puede causar daño directo a los tejidos y órganos, incluidos los riñones, lo que puede conducir a insuficiencia renal.
La hemoglobinuria paroxística nocturna también se asocia con la aparición de espasmos esofágicos, posiblemente debido a la reducción de la disponibilidad de óxido nítrico y a la irritación directa del esófago por la hemoglobina libre.
Otra manifestación clínica importante de la PNH es la disfunción eréctil masculina, que puede ser causada por la reducción del flujo sanguíneo debido a la vasoconstricción inducida por la hemoglobina libre.
Además de estos efectos sistémicos, los pacientes con PNH tienen un mayor riesgo de trombosis, que es una complicación grave y potencialmente mortal de la enfermedad. La trombosis puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero los sitios más comunes incluyen las venas mesentéricas y hepáticas, las venas del sistema nervioso central y los vasos sanguíneos de la piel.
Manifestaciones clínicas
La hemoglobinuria paroxística nocturna resulta de la liberación de hemoglobina libre en la sangre y, posteriormente, en la orina. Este fenómeno da lugar a la característica orina de color pardo rojizo que los pacientes suelen notar, especialmente por la mañana.
La observación de hemoglobinuria con mayor frecuencia en la primera orina de la mañana se debe a varios factores. Durante el sueño, la respiración puede volverse más superficial, lo que lleva a una acumulación de dióxido de carbono en la sangre y una disminución del pH sanguíneo (hipoventilación). Esta acidosis sanguínea durante la noche puede aumentar la susceptibilidad de los glóbulos rojos deficientes en GPI a la lisis por el complemento, lo que facilita la hemólisis y la liberación de hemoglobina en la orina al despertar.
Además de los episodios de hemoglobinuria, los pacientes con PNH tienen un mayor riesgo de desarrollar trombosis. Esta predisposición a la trombosis se debe a varios mecanismos, que incluyen la disfunción endotelial, la activación del sistema de coagulación y la disminución de la disponibilidad de óxido nítrico debido a la captación de hemoglobina libre. Las venas mesentéricas y hepáticas, las venas del sistema nervioso central y los vasos sanguíneos de la piel son sitios comunes de trombosis en pacientes con PNH, y esto puede llevar a complicaciones graves.
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno de células madre hematopoyéticas que puede surgir de novo o en el contexto de otras enfermedades hematológicas, como la anemia aplásica o la mielodisplasia. En algunos casos de anemia aplásica idiopática, se puede observar un pequeño clon de células PNH en el análisis de sangre o médula ósea, pero esto no debe considerarse como PNH verdadera a menos que haya evidencia clínica de hemólisis significativa, reticulocitosis o trombosis.
Hallazgos de laboratorio
La anemia puede variar en gravedad y frecuencia debido a la hemólisis episódica que caracteriza a esta enfermedad. La hemólisis puede ocurrir de forma intermitente y no necesariamente en todos los momentos, lo que resulta en una anemia que puede fluctuar en intensidad a lo largo del tiempo. Por lo tanto, la reticulocitosis, que es el aumento en la cantidad de reticulocitos en la sangre como respuesta a la anemia, puede estar presente o ausente en diferentes momentos, dependiendo de la actividad de la hemólisis en ese momento específico.
Las anomalías observadas en el frotis sanguíneo, como los macroovalocitos y la policromasia, son características pero no específicas de la PNH. Estas anomalías pueden sugerir la presencia de una enfermedad hemolítica, pero no son suficientes para hacer un diagnóstico definitivo de PNH. Sin embargo, son hallazgos que pueden llamar la atención del médico y motivar una evaluación adicional.
Debido a que la hemólisis en la PNH es predominantemente intravascular, se produce la liberación de hemoglobina libre en la circulación, que puede ser detectada en la orina como hemosiderina. Por lo tanto, la presencia de hemosiderina en la orina es una prueba útil para confirmar la hemólisis intravascular en pacientes con sospecha de PNH.
Los niveles de deshidrogenasa láctica (LDH) en suero suelen estar elevados en pacientes con PNH debido a la liberación de LDH de los glóbulos rojos lisados durante la hemólisis.
La deficiencia de hierro es común en pacientes con PNH debido a la pérdida crónica de hierro a través de la hemoglobinuria. Esta pérdida de hierro puede contribuir a la anemia y requerir suplementación de hierro en algunos casos.
Además de la anemia, los pacientes con PNH pueden presentar recuentos reducidos de glóbulos blancos y plaquetas, especialmente en el contexto de anemia aplásica concomitante. Estas anormalidades en los recuentos sanguíneos pueden reflejar la afectación de la médula ósea en la PNH.
La citometría de flujo es una herramienta importante para el diagnóstico de PNH, ya que puede demostrar la deficiencia de las proteínas CD55 y CD59 en los glóbulos rojos, granulocitos y monocitos. Esta técnica es sensible y específica para la detección de la PNH, especialmente en casos con una proporción baja de eritrocitos deficientes en estas proteínas.
El ensayo FLAER (proaerolisina marcada con fluoresceína) mediante citometría de flujo es aún más sensible que otras técnicas para la detección de la PNH.
La evaluación de la médula ósea puede revelar una variedad de hallazgos, que van desde la hipoplasia generalizada hasta la hiperplasia eritroide, y el cariotipo de la médula ósea puede mostrar anormalidades clonales que pueden ser indicativas de una transformación maligna, como la leucemia mieloide aguda.
Tratamiento
Muchos pacientes presentan una forma leve de la enfermedad que no requiere intervención médica significativa. Estos pacientes pueden experimentar episodios ocasionales de hemoglobinuria y pueden llevar una vida relativamente normal sin la necesidad de tratamiento específico.
Sin embargo, en casos más graves de PNH, especialmente aquellos que ocurren en el contexto de mielodisplasia o anemia aplásica previa, el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas puede ser una opción curativa. Este procedimiento implica el reemplazo de la médula ósea defectuosa del paciente con células madre sanas de un donante compatible. El trasplante de células madre puede corregir la producción anormal de células sanguíneas y eliminar la población clonal de células defectuosas asociadas con la PNH.
Para los pacientes con PNH que experimentan hemólisis grave, que a menudo requiere transfusiones de glóbulos rojos para mantener niveles adecuados de hemoglobina en la sangre, o aquellos que sufren de trombosis recurrentes, el tratamiento con eculizumab está justificado. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína C5 del complemento, que juega un papel clave en la cascada de la hemólisis. Al unirse a la proteína C5, eculizumab previene la formación del complejo de ataque a la membrana, que es responsable de la destrucción de los glóbulos rojos. Esto ayuda a mejorar la calidad de vida de los pacientes al reducir la hemólisis, disminuir la necesidad de transfusiones de sangre, aliviar la fatiga y reducir el riesgo de trombosis.
Es importante destacar que el tratamiento con eculizumab puede aumentar el riesgo de infecciones, especialmente por Neisseria meningitidis. Por lo tanto, es necesario que los pacientes que reciben eculizumab sean vacunados contra el meningococo y tomen profilaxis oral con penicilina u otro antibiótico equivalente para prevenir la infección meningocócica. Este enfoque preventivo es fundamental para garantizar la seguridad de los pacientes que reciben este tratamiento inmunosupresor.
Eculizumab para el tratamiento de la hemoglobinura paroxística nocturna
Ravulizumab es una variante de acción prolongada de eculizumab, otro medicamento utilizado en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Ambos son anticuerpos monoclonales humanizados que se dirigen a la proteína C5 del complemento, pero Ravulizumab ha sido diseñado para tener una vida media más larga en comparación con eculizumab. Esta característica permite que Ravulizumab se administre con menos frecuencia, cada 8 semanas en lugar de cada 2 semanas como eculizumab. La prolongación del intervalo entre dosis puede mejorar la comodidad y la adherencia al tratamiento para los pacientes con PNH. Además, se ha observado que Ravulizumab tiene menos episodios hemolíticos de ruptura que eculizumab, lo que puede ser beneficioso para los pacientes al reducir la frecuencia y la gravedad de los episodios de hemólisis.
Por otro lado, pegcetacoplan es un inhibidor de C3 que también se utiliza en el tratamiento de la PNH. A diferencia de eculizumab y Ravulizumab, que se centran en bloquear la activación del complemento en la etapa C5, pegcetacoplan actúa en una etapa anterior del proceso de activación del complemento, bloqueando tanto las vías de hemólisis intravascular como extravascular. Esto proporciona una inhibición más completa de la activación del complemento y puede ser una opción de tratamiento efectiva para pacientes con PNH que no responden adecuadamente a otros medicamentos o que experimentan efectos secundarios adversos.
El reemplazo de hierro es una parte importante del tratamiento de la PNH en pacientes con deficiencia de hierro, que puede ocurrir debido a la pérdida crónica de hierro a través de la hemoglobinuria. La suplementación con hierro puede ayudar a mejorar la anemia al corregir la deficiencia de hierro, pero también puede causar un aumento transitorio en la hemólisis debido al aumento en la disponibilidad de hierro para las reacciones de oxidación en el cuerpo.
Se ha observado que los corticosteroides son efectivos para disminuir la hemólisis en algunos pacientes con PNH. Aunque el mecanismo exacto no está completamente comprendido, se cree que los corticosteroides pueden tener efectos inmunomoduladores que reducen la actividad del sistema inmunológico y la destrucción de los glóbulos rojos. Sin embargo, debido a sus efectos secundarios y la disponibilidad de otros tratamientos más específicos, los corticosteroides suelen reservarse para pacientes que no responden a otras opciones de tratamiento o que tienen contraindicaciones para otros medicamentos.
Anatomía del hígado
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