Leucemia de células pilosas
La leucemia de células pilosas es una enfermedad maligna poco común que afecta a las células hematopoyéticas, específicamente a las células madre hematopoyéticas que se diferencian en linfocitos B maduros. Esta condición se caracteriza por la presencia de células tumorales que exhiben proyecciones citoplasmáticas finas, similares a pelos, que les otorgan el nombre distintivo de «células pilosas». Estas proyecciones son un hallazgo microscópico característico de la enfermedad y son visibles en las preparaciones de sangre o médula ósea al ser observadas bajo el microscopio. Las células pilosas son típicamente células de pequeño tamaño, con un núcleo relativamente grande y citoplasma que presenta estas proyecciones finas, lo que les confiere un aspecto distintivo que facilita su diagnóstico.
Desde el punto de vista molecular, la leucemia de células pilosas se asocia con un evento genético específico y recurrente: la mutación patogénica V600E en el gen BRAF. Esta mutación implica un cambio puntual en el codón 600 de la secuencia de aminoácidos de la proteína BRAF, lo que da lugar a un cambio de valina (V) por glutámico (E). Este cambio produce una activación constitutiva de la proteína BRAF, un miembro de la vía de señalización de las quinasa de la mitogen-activada (MAPK). La activación persistente de esta vía promueve la proliferación celular descontrolada, la supervivencia celular y la evasión de la apoptosis, factores clave en la oncogénesis.
La presencia de la mutación V600E en el gen BRAF se ha identificado en casi todos los casos de leucemia de células pilosas en el momento del diagnóstico y se encuentra también en las recaídas de la enfermedad, lo que subraya su rol crucial como evento causal en la patogénesis de esta leucemia. El hecho de que esta mutación esté tan consistentemente presente en los casos de leucemia de células pilosas sugiere que es una alteración temprana en el proceso de transformación maligna de las células madre hematopoyéticas. Además, la detección de la mutación BRAF V600E no solo es útil para el diagnóstico, sino también para el seguimiento de la enfermedad, ya que su presencia permite monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar posibles recaídas.
Es relevante destacar que, debido a la mutación BRAF V600E, los pacientes con leucemia de células pilosas pueden beneficiarse de terapias dirigidas, como los inhibidores de BRAF, que han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la enfermedad. Estos fármacos inhiben la actividad de la proteína BRAF mutada, lo que reduce la señalización anómala de la vía MAPK, y por ende disminuye la proliferación y la supervivencia de las células tumorales.
Manifestaciones clínicas
La leucemia de células pilosas es una enfermedad hematológica que, de forma característica, afecta predominantemente a varones de mediana edad. El rango de edad más frecuente para su presentación clínica es alrededor de los 55 años, y existe una marcada predominancia masculina, con una relación de 5:1 entre hombres y mujeres. Este patrón epidemiológico sugiere una predisposición biológica o genética en los hombres para desarrollar esta enfermedad, aunque las razones exactas para esta diferencia de género aún no se comprenden completamente. Sin embargo, las estadísticas de incidencia y prevalencia de la leucemia de células pilosas se alinean con otros tipos de leucemias y trastornos hematológicos que también muestran una mayor frecuencia en hombres, lo que podría estar relacionado con factores hormonales o genéticos específicos.
El cuadro clínico de la leucemia de células pilosas suele ser insidioso, con una presentación gradual de síntomas que a menudo se desarrollan de forma progresiva. El síntoma más común y generalmente inicial es la fatiga, que puede ser inexplicable para el paciente, pero se atribuye a la insuficiencia de células sanguíneas funcionales debido a la pancitopenia, un trastorno hematológico en el que se produce una disminución generalizada de todos los tipos de células sanguíneas. Esta pancitopenia, que resulta de la infiltración de la médula ósea por las células leucémicas, es la característica predominante en el curso de la enfermedad y contribuye al cansancio extremo y la debilidad observados en la mayoría de los pacientes.
Además de la fatiga, muchos pacientes presentan síntomas relacionados con un agrandamiento notable del bazo, una condición conocida como esplenomegalia. La esplenomegalia es casi invariable en los pacientes con leucemia de células pilosas y puede llegar a ser masiva en algunos casos. Este agrandamiento del bazo se debe a la acumulación de células leucémicas en este órgano, lo que interfiere con sus funciones normales y puede generar malestar abdominal, dolor o una sensación de plenitud. Además de la esplenomegalia, el hígado también puede estar agrandado en un 50% de los casos, aunque la hepatomegalia es generalmente menos pronunciada que la esplenomegalia. A pesar de estos hallazgos, la linfadenopatía, es decir, la inflamación de los ganglios linfáticos, es rara en la leucemia de células pilosas, lo que puede ayudar a diferenciar esta enfermedad de otros tipos de leucemias y linfomas que a menudo presentan un agrandamiento significativo de los ganglios linfáticos.
Un aspecto importante de la leucemia de células pilosas es su naturaleza generalmente indolente, lo que significa que la enfermedad progresa de manera lenta y no suele ser agresiva en sus primeras fases. Sin embargo, debido a la pancitopenia, los pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones recurrentes. Estas infecciones son particularmente problemáticas, ya que la reducción en la cantidad de células sanguíneas funcionales (especialmente los glóbulos blancos) compromete el sistema inmunológico, lo que deja a los pacientes vulnerables a una amplia gama de infecciones. Entre estas, las infecciones micobacterianas, como la tuberculosis, son especialmente frecuentes, reflejando la inmunosupresión crónica asociada con la enfermedad. La predisposición a las infecciones micobacterianas puede ser uno de los factores que defina el manejo clínico, ya que los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente para la detección temprana de infecciones pulmonares u otras infecciones oportunistas.
La leucemia de células pilosas, aunque generalmente de curso indolente, puede implicar una carga significativa para los pacientes debido a los efectos de la pancitopenia y la recurrencia de infecciones, lo que afecta la calidad de vida y puede complicar el tratamiento. La identificación temprana de la enfermedad y el tratamiento adecuado pueden mejorar el pronóstico, aunque el manejo de las infecciones y la restauración de las funciones hematológicas siguen siendo los pilares del tratamiento en la mayoría de los casos.
Exámenes diagnósticos
La leucemia de células pilosas se caracteriza principalmente por una pancitopenia, es decir, una disminución generalizada de todas las líneas celulares sanguíneas: glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos. Este hallazgo es el sello distintivo de la enfermedad y se observa en casi todos los casos. La anemia, que es la reducción de la cantidad de glóbulos rojos funcionales, es prácticamente universal en los pacientes con leucemia de células pilosas, y se debe a la infiltración de la médula ósea por las células leucémicas, lo que interfiere con la producción normal de células sanguíneas. La pancitopenia también incluye trombocitopenia (disminución de plaquetas) y neutropenia (disminución de neutrófilos), que afectan la capacidad del organismo para combatir infecciones y detener hemorragias, complicando aún más el curso de la enfermedad. En particular, el déficit de neutrófilos aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas, y la trombocitopenia puede ocasionar sangrados anormales o hematomas espontáneos.
Una de las características microscópicas fundamentales para el diagnóstico de la leucemia de células pilosas es la presencia de las denominadas “células pilosas” en la extensión de sangre periférica. Aunque estas células son pocas en número, su morfología es lo suficientemente distintiva para permitir el diagnóstico en la mayoría de los casos. Las células pilosas tienen una apariencia característica, con numerosas proyecciones citoplasmáticas finas que les dan un aspecto irregular, lo que facilita su identificación al microscopio. Estas proyecciones citoplasmáticas, que son la clave del nombre de la enfermedad, confieren a las células una forma peculiar que se observa en los frotis de sangre periférica, aunque su número suele ser bajo y la presencia de células pilosas en la sangre puede no ser suficiente por sí sola para confirmar el diagnóstico.
Otro hallazgo importante en la leucemia de células pilosas es que la médula ósea, que es el sitio primario de la producción de células sanguíneas, generalmente no puede ser aspirada adecuadamente para su análisis. Esto se conoce como un “aspirado seco” o «dry tap», que ocurre debido a la sustitución de la médula ósea normal por las células pilosas, que impiden la extracción de la muestra mediante aspiración. Esta dificultad para obtener muestras a través de aspiración se compensa con una biopsia de médula ósea, que revela la infiltración masiva por las células pilosas y es crucial para el diagnóstico definitivo.
Desde el punto de vista histoquímico, las células pilosas presentan un patrón de tinción característico cuando se les aplica la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP, por sus siglas en inglés). Esta enzima se encuentra en gran concentración en las células pilosas, y su resistencia al inhibidor tartrato es una propiedad distintiva que permite confirmar la naturaleza de las células en los estudios de tinción. La tinción positiva para TRAP es un marcador clave en el diagnóstico de la leucemia de células pilosas y distingue a estas células de otras neoplasias hematológicas que no presentan esta actividad enzimática.
En términos de inmunofenotipificación, las células pilosas expresan un conjunto característico de antígenos de superficie. Los más relevantes son los antígenos CD11c, CD20, CD22, CD25, CD103 y CD123. Estos marcadores permiten confirmar la identidad de las células pilosas mediante técnicas de citometría de flujo o inmunohistoquímica. La coexpresión de estos antígenos es particularmente útil para diferenciar la leucemia de células pilosas de otras leucemias o linfomas que pueden tener características morfológicas similares.
El examen patológico del bazo en pacientes con leucemia de células pilosas muestra una infiltración masiva de la pulpa roja del bazo por células pilosas. La pulpa roja es la parte del bazo encargada de la filtración de células sanguíneas, y en la leucemia de células pilosas, este tejido se ve reemplazado por las células leucémicas. Esto es una distinción importante en relación con otras neoplasias hematológicas, como los linfomas, que típicamente afectan la pulpa blanca del bazo, donde se encuentran los linfocitos y otras células inmunológicas. La infiltración de la pulpa roja por las células pilosas contribuye a la esplenomegalia característica de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
La leucemia de células pilosas debe ser diferenciada de otras enfermedades linfoproliferativas que afectan la médula ósea debido a que, aunque comparte algunas características clínicas y morfológicas con otras condiciones hematológicas, presenta rasgos distintivos que son fundamentales para un diagnóstico correcto. La dificultad para establecer un diagnóstico preciso en muchos casos se debe a que la leucemia de células pilosas puede manifestarse inicialmente con síntomas similares a los de otras enfermedades que afectan la médula ósea y los niveles de células sanguíneas, como otras leucemias o linfomas, lo que puede llevar a confusión.
Una de las principales entidades que debe ser diferenciada de la leucemia de células pilosas es el linfoma, especialmente los linfomas de células B, que también pueden infiltrar la médula ósea y causar pancitopenia. Sin embargo, los linfomas de células B, a diferencia de la leucemia de células pilosas, suelen estar asociados con una mayor presencia de linfadenopatías (agrandamiento de los ganglios linfáticos), mientras que la linfadenopatía es poco común en la leucemia de células pilosas. Además, los linfomas pueden afectar principalmente la pulpa blanca del bazo, en contraste con la infiltración de la pulpa roja observada en la leucemia de células pilosas. Otro aspecto diferenciador es el perfil de marcadores inmunológicos; los linfomas de células B suelen expresar una gama diferente de antígenos de superficie que los observados en las células pilosas, lo que permite diferenciarlos mediante técnicas de inmunofenotipificación.
Asimismo, la leucemia de células pilosas debe ser diferenciada de otros trastornos hematológicos que afectan la médula ósea y resultan en pancitopenia, como la anemia aplástica y la paroxismal nocturna hemoglobínuria. La anemia aplástica se caracteriza por la insuficiencia hematopoyética primaria, en la que la médula ósea no produce suficientes células sanguíneas. En cambio, la leucemia de células pilosas se origina por la infiltración de células leucémicas en la médula ósea, lo que desplaza a las células hematopoyéticas normales y da lugar a una pancitopenia secundaria. Un aspecto clave para diferenciar ambas condiciones es que, en la anemia aplástica, la médula ósea suele mostrar una disminución global en la cantidad de células hematopoyéticas, mientras que en la leucemia de células pilosas se observa una infiltración de células leucémicas en la médula ósea que puede ser identificada por sus características morfológicas específicas.
La paroxismal nocturna hemoglobínuria, por otro lado, es una enfermedad rara en la que se produce destrucción de los glóbulos rojos debido a una deficiencia adquirida en una proteína que protege las células sanguíneas de la lisis. A pesar de que la paroxismal nocturna hemoglobínuria también puede presentar pancitopenia debido a la destrucción de los glóbulos rojos y a la disfunción de la médula ósea, esta condición se distingue de la leucemia de células pilosas por la presencia de hemoglobina libre en la orina, especialmente durante la noche, y por la prueba positiva de la prueba de Ham o la prueba de sucrosa, que son específicas para la paroxismal nocturna hemoglobínuria. Además, en la paroxismal nocturna hemoglobínuria no se observa la infiltración característica de la médula ósea por células pilosas, lo que permite diferenciarla de la leucemia de células pilosas.
Otro diagnóstico diferencial importante es el hiperesplenismo, que es un estado en el que el bazo está hiperactivo y retira excesivamente las células sanguíneas de la circulación, lo que puede provocar pancitopenia. El hiperesplenismo puede ser causado por diversas condiciones, incluyendo enfermedades hepáticas crónicas, infecciones, y trastornos hematológicos. Aunque el hiperesplenismo puede generar un cuadro clínico similar al de la leucemia de células pilosas, como la esplenomegalia y la pancitopenia, la causa subyacente de la alteración hematológica en el hiperesplenismo es diferente. En el hiperesplenismo, el bazo actúa de manera excesiva como un filtro, eliminando células sanguíneas sanas, mientras que en la leucemia de células pilosas, la pancitopenia resulta de la infiltración de células leucémicas que desplazan a las células normales de la médula ósea. La esplenomegalia en el hiperesplenismo puede estar asociada a una variedad de causas, pero la presencia de células pilosas en la médula ósea y la tinción positiva para fosfatasa ácida resistente al tartrato son hallazgos que ayudan a distinguir la leucemia de células pilosas de un cuadro de hiperesplenismo.
Aunque el diagnóstico de leucemia de células pilosas es en muchos casos definitivo mediante las características morfológicas y la inmunofenotipificación de las células leucémicas, es fundamental que los clínicos consideren todas las posibles causas subyacentes de pancitopenia y esplenomegalia antes de llegar a un diagnóstico. La identificación correcta de la enfermedad es crucial no solo para el tratamiento adecuado, sino también para evitar el uso inapropiado de terapias que puedan no ser efectivas en enfermedades distintas, como los linfomas, la anemia aplástica o el hiperesplenismo.
Tratamiento
El tratamiento de la leucemia de células pilosas está indicado en pacientes que presentan enfermedad sintomática, lo que implica la presencia de malestar esplénico, infecciones recurrentes o citopenias significativas. La enfermedad sintomática refleja la carga de células leucémicas en la médula ósea, el bazo y otros tejidos, que interfiere con las funciones normales del organismo, resultando en una reducción de las células sanguíneas normales (pancitopenia) y un sistema inmunológico comprometido, lo que predispone a los pacientes a infecciones. En estos casos, el tratamiento busca aliviar los síntomas y restaurar la función hematopoyética, además de prevenir complicaciones infecciosas.
El tratamiento de primera línea en la leucemia de células pilosas es el uso de análogos de nucleósidos, específicamente pentostatina o cladribina. Estos agentes son citotóxicos y actúan inhibiendo la síntesis de ADN en las células leucémicas, lo que interfiere con su proliferación y lleva a la muerte celular. Un solo ciclo de tratamiento con cualquiera de estos fármacos produce una remisión completa en un 70-95% de los pacientes, lo que refleja la alta eficacia de estos tratamientos en la mayoría de los casos. La remisión completa implica la normalización de los parámetros hematológicos y la desaparición de la infiltración leucémica en la médula ósea y otros órganos afectados, como el bazo.
Sin embargo, el tratamiento con análogos de nucleósidos está asociado con complicaciones infecciosas, dado que la pancitopenia, en particular la neutropenia, aumenta la vulnerabilidad a infecciones. Por lo tanto, es fundamental que los pacientes sean monitoreados de cerca durante y después del tratamiento para detectar signos de infecciones, que pueden incluir fiebre, debilidad y otros síntomas indicativos de infecciones bacterianas, virales o micobacterianas. La vigilancia temprana permite una intervención rápida y el manejo adecuado de las infecciones, que son una de las principales complicaciones asociadas con la leucemia de células pilosas.
La duración media de la respuesta al tratamiento con análogos de nucleósidos es superior a 8 años, lo que indica que muchos pacientes experimentan una remisión prolongada. No obstante, algunos pacientes pueden recaer después de un período de remisión, especialmente aquellos cuyo tiempo hasta la recaída supera el año. Para estos pacientes, el tratamiento con los mismos agentes (pentostatina o cladribina) puede ser eficaz en la segunda línea, ya que la remisión completa obtenida inicialmente puede ser repetida con una nueva aplicación de estos medicamentos.
En el contexto de recaídas, otro tratamiento que ha demostrado ser efectivo es el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20, que se encuentra en la superficie de las células pilosas. Rituximab puede administrarse solo o en combinación con un análogo de nucleósido en pacientes que han experimentado una recaída. Su eficacia en este contexto ha sido documentada, y su uso ofrece una opción terapéutica adicional para los pacientes que no responden o recaen tras el tratamiento inicial con nucleósidos.
Más recientemente, se ha introducido el inhibidor de BRAF vemurafenib como una opción de tratamiento en pacientes con leucemia de células pilosas refractaria o en recaída. Vemurafenib actúa inhibiendo la proteína BRAF mutada (BRAF V600E), que está presente en casi todos los casos de leucemia de células pilosas. Este fármaco ha mostrado una tasa de respuesta general cercana al 100% en pacientes con leucemia de células pilosas refractaria o recidivante, con una tasa de remisiones completas del 35-40%. Sin embargo, los pacientes que experimentan remisión parcial o completa presentan un tiempo medio de supervivencia libre de recaídas de aproximadamente 19 meses en los casos de remisión completa y de 6 meses en los casos de respuesta parcial. Esto subraya la efectividad de vemurafenib, pero también la necesidad de un seguimiento estrecho para gestionar posibles recaídas a largo plazo.
En pacientes que no responden a los tratamientos iniciales con análogos de nucleósidos, o que tienen formas más frágiles o con infecciones activas, la combinación de vemurafenib con un anticuerpo anti-CD20, como rituximab, puede ser una opción terapéutica inicial. Esta combinación busca maximizar la eficacia terapéutica al atacar simultáneamente a las células leucémicas por dos mecanismos diferentes, lo que puede ser particularmente útil en pacientes inmunocomprometidos o en aquellos con comorbilidades.
Además, el desarrollo de nuevos inhibidores de BRAF, como el dabrafenib, en combinación con trametinib (un inhibidor de MEK), ha abierto nuevas posibilidades de tratamiento para los pacientes que son refractarios a los tratamientos iniciales con análogos de nucleósidos. Esta combinación tiene como objetivo inhibir de manera más efectiva la vía de señalización MAPK, que se encuentra activada en la leucemia de células pilosas debido a la mutación BRAF V600E. El uso de dabrafenib y trametinib en pacientes refractarios ha mostrado resultados prometedores, proporcionando una alternativa para aquellos con enfermedad más resistente a las terapias previas.
Pronóstico
La leucemia de células pilosas, a pesar de ser una enfermedad rara y potencialmente grave, tiene un pronóstico generalmente favorable, especialmente cuando se trata de manera adecuada. Más del 95% de los pacientes con leucemia de células pilosas sobreviven más de 10 años, lo que refleja la naturaleza indolente de la enfermedad y la alta tasa de éxito de los tratamientos disponibles.
Este excelente pronóstico se debe en gran parte a la efectividad de los tratamientos de primera línea, como los análogos de nucleósidos (pentostatina y cladribina), que inducen remisiones completas en una gran mayoría de los pacientes. La remisión completa, que significa la desaparición de las células leucémicas de la médula ósea y la normalización de los parámetros hematológicos, puede durar muchos años, lo que contribuye a la supervivencia prolongada. Además, los tratamientos de segunda línea para las recaídas, como el uso de rituximab o los inhibidores de BRAF como vemurafenib, han demostrado ser efectivos para controlar la enfermedad en pacientes que no responden a la terapia inicial.
La supervivencia prolongada también se debe a la naturaleza relativamente lenta y no agresiva de la enfermedad. La leucemia de células pilosas tiene una evolución crónica y, a pesar de la pancitopenia y las complicaciones relacionadas con la inmunosupresión, la mayoría de los pacientes experimentan un curso clínico más estable en comparación con otros tipos de leucemias o linfomas más agresivos.
A lo largo de los años, el tratamiento y la gestión de la leucemia de células pilosas han mejorado significativamente, y el diagnóstico temprano y el seguimiento adecuado permiten que los pacientes lleven una vida relativamente normal durante largos períodos. El hecho de que más del 95% de los pacientes sobrevivan más de 10 años subraya la importancia de un manejo efectivo y el compromiso con el monitoreo constante, que puede minimizar las complicaciones y asegurar que los pacientes mantengan una buena calidad de vida a lo largo del tiempo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Bohn JP et al. The biology of classic hairy cell leukemia. Int J Mol Sci. 2021;22:7780. [PMID: 34360545]
- Falini B et al. How I treat refractory/relapsed hairy cell leukemia with BRAF inhibitors. Blood. 2022;139:2294. [PMID: 35143639]
- Kreitman R et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with relapsed/refractory BRAF V600E mutation-positive hairy cell leukemia. Blood. 2023;141:996. [PMID: 36108341]
- Tiacci E et al. Vemurafenib plus rituximab in refractory or relapsed hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2021;384:1810. [PMID: 33979489]
