La contracción del músculo liso es un proceso fisiológico mediante el cual las células musculares lisas desarrollan tensión y, en determinadas condiciones, disminuyen su longitud como consecuencia de la interacción cíclica entre los filamentos de actina y miosina. Este mecanismo permite regular el diámetro de los vasos sanguíneos, modificar el calibre de las vías respiratorias, impulsar el contenido del tubo digestivo y controlar la actividad contráctil de órganos como la vejiga urinaria y el útero. A diferencia del músculo esquelético, el músculo liso carece de sarcómeros organizados y no utiliza la troponina como principal regulador de la contracción. En su lugar, depende fundamentalmente de los cambios en la concentración intracelular de calcio y de la regulación de la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Esta diferencia es esencial porque determina que la contracción del músculo liso se controle principalmente mediante la actividad enzimática asociada a la miosina y no mediante el desplazamiento de la tropomiosina regulado por el complejo troponina.
El proceso comienza cuando un estímulo nervioso, hormonal, químico o mecánico modifica la actividad eléctrica o bioquímica de la célula muscular lisa. Entre los estímulos capaces de desencadenar la contracción se encuentran la noradrenalina, la acetilcolina, la angiotensina II, la vasopresina y diversos factores locales. Estos estímulos actúan sobre receptores específicos de la membrana plasmática y activan diferentes mecanismos de señalización intracelular. Algunos receptores están acoplados a proteínas G, particularmente de las familias Gq/11, que estimulan la enzima fosfolipasa C. Esta enzima hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato y produce dos segundos mensajeros: el inositol 1,4,5-trifosfato y el diacilglicerol. El primero favorece la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico, mientras que el segundo participa en la activación de la proteína cinasa C y en la regulación de otras vías intracelulares. De esta manera, el estímulo extracelular se transforma en una señal bioquímica capaz de activar el aparato contráctil.
El incremento de la concentración de calcio en el citoplasma constituye el acontecimiento central que inicia la contracción. Este aumento puede producirse mediante dos mecanismos principales: la entrada de calcio desde el espacio extracelular y la liberación de calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico. La entrada extracelular ocurre principalmente a través de canales de calcio dependientes de voltaje, especialmente los canales tipo L, que se abren cuando la membrana plasmática se despolariza. También existen canales activados por receptores y mecanismos de entrada de calcio relacionados con el vaciamiento de los depósitos intracelulares. Por otra parte, la activación de los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato presentes en la membrana del retículo sarcoplásmico permite liberar el calcio almacenado hacia el citoplasma. En determinados tejidos, los receptores de rianodina también participan en la liberación intracelular de calcio. La contribución relativa de cada mecanismo depende del tejido, del estímulo y de las características funcionales de la célula muscular lisa.
Una vez que aumenta la concentración citoplasmática de calcio, los iones calcio se unen a la calmodulina, una proteína reguladora que posee cuatro sitios de unión para este ion. La unión del calcio modifica la conformación tridimensional de la calmodulina y permite que interactúe con diferentes proteínas intracelulares. Una de sus principales proteínas diana es la cinasa de la cadena ligera de miosina, conocida como MLCK. La interacción entre el complejo calcio-calmodulina y esta enzima provoca un cambio conformacional que elimina su estado autoinhibido y permite que adquiera actividad catalítica. Por tanto, la calmodulina funciona como un intermediario molecular que transforma el aumento del calcio intracelular en la activación de la maquinaria enzimática responsable de iniciar la contracción.
La MLCK activada utiliza ATP como fuente de grupos fosfato para fosforilar la cadena ligera reguladora de aproximadamente 20 kilodaltons de la miosina, denominada MLC20. Esta fosforilación ocurre principalmente en el residuo de serina 19. Su importancia radica en que modifica la conformación y la actividad funcional de la miosina, incrementando considerablemente su actividad ATPasa. Como consecuencia, la cabeza de miosina adquiere la capacidad de hidrolizar ATP con mayor eficacia, lo que proporciona la energía necesaria para establecer interacciones cíclicas con los filamentos de actina. Por consiguiente, la fosforilación de la cadena ligera reguladora constituye el principal mecanismo molecular que activa la maquinaria contráctil del músculo liso.
Posteriormente, las cabezas de miosina fosforiladas interactúan con los filamentos de actina mediante la formación de puentes cruzados. Inicialmente, la cabeza de miosina se une a la actina y forma un complejo actomiosínico. La liberación de fosfato inorgánico favorece el movimiento de fuerza de la cabeza de miosina, que desplaza el filamento de actina respecto al filamento de miosina. Después se libera ADP y se produce un estado de unión fuerte entre ambas proteínas. La unión de una nueva molécula de ATP a la cabeza de miosina provoca su separación de la actina. Posteriormente, la hidrólisis de ATP genera ADP y fosfato inorgánico, lo que permite recuperar la conformación energizada de la cabeza de miosina y preparar un nuevo ciclo de interacción. La repetición de estos acontecimientos produce el deslizamiento relativo de los filamentos y el desarrollo de tensión muscular. Es importante señalar que la contracción no depende de que los filamentos de actina y miosina se acorten, sino de que se deslicen entre sí y transmitan fuerza hacia las estructuras de anclaje del citoesqueleto.
En el músculo liso, los filamentos de actina se encuentran asociados a estructuras denominadas cuerpos densos, distribuidos en el citoplasma y vinculados con la membrana plasmática. Estas estructuras contienen proteínas como la alfa-actinina y funcionan de manera semejante a los discos Z del músculo estriado, ya que permiten transmitir la fuerza generada por la interacción actomiosínica hacia diferentes regiones de la célula. También existen placas densas asociadas a la membrana plasmática que participan en la transmisión de la tensión al entorno extracelular. Debido a esta organización, la fuerza contráctil puede generar deformación celular, acortamiento y tensión sobre los tejidos circundantes, incluso sin una disposición sarcomérica regular.
Un aspecto fundamental de la contracción del músculo liso es que su intensidad no depende exclusivamente de la concentración intracelular de calcio, sino también de la sensibilidad del aparato contráctil a este ion. Este fenómeno se conoce como sensibilización al calcio. Uno de sus principales mecanismos involucra la activación de la pequeña proteína GTPasa RhoA, que estimula la cinasa asociada a Rho, denominada ROCK. Esta enzima puede fosforilar la subunidad reguladora de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, reduciendo su actividad. Como consecuencia, disminuye la eliminación de los grupos fosfato unidos a la MLC20 y se mantiene una mayor proporción de miosina fosforilada. Esto permite que la célula desarrolle una contracción más intensa o prolongada sin necesitar un incremento proporcional de la concentración citoplasmática de calcio. Por esta razón, la vía RhoA-ROCK desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular y de otros tejidos musculares lisos.
Otro mecanismo de sensibilización al calcio está relacionado con la proteína CPI-17, cuya fosforilación por la proteína cinasa C y otras cinasas inhibe la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina. Esta inhibición favorece la permanencia de la miosina en su estado fosforilado y contribuye al mantenimiento de la tensión muscular. Por tanto, tanto la vía RhoA-ROCK como la vía de la proteína cinasa C y CPI-17 regulan el equilibrio entre la fosforilación y la desfosforilación de la miosina. Este equilibrio es determinante porque la intensidad de la contracción depende de la cantidad de puentes cruzados activos entre actina y miosina.
La contracción del músculo liso también presenta una característica denominada estado de cerrojo o latch state. Este fenómeno permite mantener una tensión considerable durante periodos prolongados con un consumo relativamente bajo de ATP. Se produce cuando algunos puentes cruzados de miosina permanecen unidos a la actina después de disminuir su fosforilación y reducen considerablemente su velocidad de desprendimiento. Como resultado, el músculo puede conservar parte de la fuerza desarrollada sin mantener una actividad contráctil tan elevada como la necesaria durante la fase inicial de acortamiento. Esta propiedad resulta especialmente importante en los vasos sanguíneos, donde es necesario mantener un tono vascular relativamente constante sin generar un gasto energético excesivo.
La finalización de la contracción requiere disminuir la concentración de calcio citoplasmático y favorecer la desfosforilación de la miosina. Para ello, el calcio es retirado del citoplasma mediante diferentes mecanismos de transporte. Las bombas de calcio de la membrana plasmática expulsan este ion hacia el espacio extracelular, mientras que las bombas de calcio del retículo sarcoplásmico lo transportan nuevamente hacia los depósitos intracelulares. También participa el intercambiador sodio-calcio, que contribuye a regular la concentración intracelular de este ion. Cuando disminuye el calcio citoplasmático, se reduce la unión del calcio a la calmodulina y, en consecuencia, disminuye la activación de la MLCK. Paralelamente, la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, denominada MLCP, elimina los grupos fosfato de la MLC20. La pérdida de fosforilación disminuye la actividad ATPasa de la miosina y reduce la formación de puentes cruzados activos, favoreciendo la relajación muscular.
La relajación también puede ser favorecida por el monofosfato cíclico de adenosina y el monofosfato cíclico de guanosina. Estas moléculas activan, respectivamente, la proteína cinasa A y la proteína cinasa G, que regulan diferentes componentes de la señalización intracelular. Entre sus efectos se encuentran la disminución de la concentración de calcio citoplasmático, la inhibición de mecanismos que favorecen su entrada y el aumento de la actividad de vías que promueven la relajación. En el músculo liso vascular, el óxido nítrico estimula la guanilato ciclasa soluble y aumenta la producción de monofosfato cíclico de guanosina, lo que favorece la relajación de las células musculares lisas y la vasodilatación. De esta manera, la contracción y la relajación representan procesos coordinados que dependen de la regulación del calcio intracelular y del equilibrio entre las actividades de la MLCK y la MLCP.
En conjunto, la contracción del músculo liso se explica por una secuencia integrada de acontecimientos: un estímulo extracelular activa receptores o modifica el potencial de membrana; aumenta la concentración de calcio citoplasmático; el calcio se une a la calmodulina; el complejo calcio-calmodulina activa la MLCK; esta enzima fosforila la cadena ligera reguladora de la miosina; la miosina aumenta su actividad ATPasa y establece puentes cruzados con la actina; finalmente, los ciclos repetidos de unión, generación de fuerza y separación producen tensión y acortamiento celular. La duración y la intensidad de la respuesta dependen, además, de la regulación de la MLCP, de la sensibilización al calcio y de la disponibilidad energética. Por ello, el músculo liso puede generar contracciones rápidas, sostenidas o de bajo consumo energético, adaptándose a las necesidades funcionales de cada órgano.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Allen, B. G., & Walsh, M. P. (1994). The biochemical basis of the regulation of smooth-muscle contraction. Trends in Biochemical Sciences, 19(9), 362–368. https://doi.org/10.1016/0968-0004(94)90112-0
- Sanders, K. M. (2001). Invited review: Mechanisms of calcium handling in smooth muscles. Journal of Applied Physiology, 91(3), 1438–1449. https://doi.org/10.1152/jappl.2001.91.3.1438
- Somlyo, A. P., & Somlyo, A. V. (2003). Signal transduction by G-proteins, rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle myosin II. The Journal of Physiology, 558(Pt 3), 685–711. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2003.052126
- Swärd, K., Dreja, K., Susnjar, M., Hellstrand, P., Hartshorne, D. J., & Walsh, M. P. (2003). Inhibition of Rho-associated kinase blocks agonist-induced Ca²⁺ sensitization of myosin phosphorylation and force in guinea-pig ileum. The Journal of Physiology, 552(1), 245–252. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2003.046441
- Webb, R. C. (2003). Smooth muscle contraction and relaxation. Advances in Physiology Education, 27(1–4), 201–206. https://doi.org/10.1152/advan.00025.2003
Somlyo, A. P., & Somlyo, A. V. (2003). Regulation of smooth muscle contraction by small GTPases. https://doi.org/10.1152/physiol.00023.2009
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Originally posted on 11 de febrero de 2023 @ 10:09 AM
