Medicamentos que reducen principalmente los niveles de glucosa mediante su acción en el hígado, los músculos y el tejido adiposo.
Medicamentos que reducen principalmente los niveles de glucosa mediante su acción en el hígado, los músculos y el tejido adiposo.

Medicamentos que reducen principalmente los niveles de glucosa mediante su acción en el hígado, los músculos y el tejido adiposo.

Los medicamentos que reducen principalmente los niveles de glucosa mediante su acción en el hígado, el músculo y el tejido adiposo se utilizan ampliamente en el tratamiento de la diabetes mellitus debido a su capacidad para abordar los principales mecanismos fisiopatológicos que caracterizan esta enfermedad. La diabetes mellitus, especialmente en su forma tipo 2, se asocia con una resistencia a la insulina y un deterioro progresivo de la secreción de esta hormona por parte de las células beta pancreáticas. Como resultado, se produce una alteración en la regulación del metabolismo de la glucosa en diversos tejidos clave del organismo.

El hígado, por ejemplo, es uno de los principales órganos responsables de la producción endógena de glucosa, principalmente a través de un proceso llamado gluconeogénesis. En personas con diabetes, este proceso está desregulado, lo que conduce a una producción excesiva de glucosa hepática, incluso en estados postprandiales, contribuyendo así a la hiperglucemia crónica. Ciertos fármacos actúan a nivel hepático inhibiendo la producción de glucosa o mejorando la sensibilidad del hígado a la insulina, lo que reduce la cantidad de glucosa liberada al torrente sanguíneo.

En el tejido muscular, que es uno de los principales sitios de captación periférica de glucosa, la resistencia a la insulina impide la entrada eficiente de glucosa en las células musculares. Esto no solo contribuye a la hiperglucemia, sino que también limita la utilización de la glucosa como fuente de energía. Algunos medicamentos mejoran la sensibilidad del músculo esquelético a la insulina, lo que facilita una mayor captación de glucosa desde la sangre hacia las células musculares, ayudando así a normalizar los niveles glucémicos.

En cuanto al tejido adiposo, este cumple funciones metabólicas fundamentales y es una fuente importante de señales endocrinas. En condiciones de resistencia a la insulina, se incrementa la lipólisis, lo que lleva a un aumento de los ácidos grasos libres en circulación. Estos, a su vez, contribuyen a la resistencia a la insulina en otros tejidos y exacerban la disfunción metabólica. Algunos tratamientos para la diabetes actúan sobre el tejido adiposo disminuyendo la lipólisis, mejorando la sensibilidad a la insulina y modulando la secreción de adipocinas, lo cual tiene efectos positivos indirectos sobre el metabolismo de la glucosa.

 

Metformina

La metformina es considerada el tratamiento de primera línea en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 debido a su eficacia comprobada, su perfil de seguridad favorable y sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo glucémico sin inducir hipoglucemia. Esta elección terapéutica se basa en una comprensión profunda de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la diabetes tipo 2, entre los cuales destaca la resistencia a la insulina y la producción hepática inadecuada de glucosa. La metformina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes orales o incluso con insulina, lo que la convierte en una opción versátil dentro del arsenal farmacológico antidiabético. Sin embargo, no resulta efectiva en pacientes con diabetes tipo 1, dado que estos presentan una deficiencia absoluta de insulina, condición para la cual la metformina no puede compensar de forma adecuada.

El principal mecanismo de acción terapéutico de la metformina consiste en la reducción de la gluconeogénesis hepática, es decir, la producción de nueva glucosa por el hígado a partir de precursores no glucídicos. Este proceso se encuentra desregulado en pacientes con diabetes tipo 2, lo que contribuye de manera significativa a la hiperglucemia en ayunas. Al inhibir este proceso, la metformina logra disminuir los niveles de glucosa en sangre sin estimular una secreción adicional de insulina, lo que reduce el riesgo de hipoglucemia. Este perfil farmacodinámico permite clasificar a la metformina no como un agente hipoglucemiante, sino como un fármaco euglucémico o antihiperglucemiante, ya que su acción principal es evitar niveles anormalmente elevados de glucosa, pero no inducir valores peligrosamente bajos.

Desde el punto de vista farmacocinético, la metformina tiene una vida media plasmática relativamente corta, que oscila entre 1.5 y 3 horas. No se une a proteínas plasmáticas ni se metaboliza en el organismo; en cambio, se elimina de forma inalterada por vía renal. Este hecho subraya la importancia de una función renal adecuada para su uso seguro, ya que la acumulación del fármaco en casos de insuficiencia renal puede aumentar el riesgo de efectos adversos graves, como la acidosis láctica, aunque esta complicación es extremadamente infrecuente.

Dosificación

Una de las grandes ventajas de la metformina es su bajo riesgo de efectos adversos graves. No obstante, hasta un 20% de los pacientes pueden experimentar síntomas gastrointestinales leves a moderados, tales como pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea, especialmente al inicio del tratamiento. Por ello, es fundamental comenzar con dosis bajas y aumentarlas de manera gradual, fraccionadas con las comidas, lo que contribuye a mejorar la tolerabilidad digestiva. Un esquema de dosificación común incluye tabletas de 500 miligramos tres veces al día con las comidas, o bien 850 a 1000 miligramos dos veces al día, en el desayuno y la cena. En el caso de la formulación de liberación prolongada, se pueden administrar hasta 2000 miligramos una vez al día, lo que puede mejorar la adherencia terapéutica al simplificar el régimen posológico.

La dosis máxima recomendada de metformina es de 2550 miligramos diarios, aunque estudios clínicos han demostrado que el beneficio adicional por encima de los 2000 miligramos diarios es escaso. Por tanto, las dosis suelen ajustarse dentro de este rango, priorizando siempre el equilibrio entre eficacia y tolerancia.

Efectos adversos y precauciones

El uso de metformina en pacientes con función renal reducida, adultos mayores, o en aquellos con comorbilidades hepáticas o consumo excesivo de alcohol requiere una vigilancia clínica rigurosa debido a los riesgos potenciales asociados, particularmente el desarrollo de acidosis láctica, una complicación metabólica poco frecuente pero potencialmente fatal. La metformina es eliminada del organismo sin cambios por vía renal, por lo que la función del riñón desempeña un papel crucial en su depuración. En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) entre 30 y 45 mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados de superficie corporal, se recomienda reducir la dosis del fármaco para evitar su acumulación en el organismo. Esta precaución es aún más relevante en adultos mayores, quienes presentan una menor reserva funcional renal y, por tanto, son más susceptibles a lesiones renales agudas inducidas por deshidratación, infecciones u otros factores estresantes.

Se debe suspender el tratamiento con metformina si la creatinina sérica supera los 1.7 miligramos por decilitro (equivalente a 150 micromoles por litro) o si la eGFR cae por debajo de los 30 mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados, ya que el riesgo de acidosis láctica aumenta significativamente en estos contextos. Asimismo, la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o en personas con ingesta excesiva de alcohol, ya que ambas condiciones interfieren con el metabolismo del lactato y elevan el riesgo de acumulación de ácido láctico.

Los efectos secundarios gastrointestinales son comunes al inicio del tratamiento con metformina y se relacionan directamente con la dosis administrada. Náuseas, diarrea, dolor abdominal y otros síntomas digestivos suelen ser transitorios y mejoran con el tiempo o al ajustar la dosis. Sin embargo, entre un 3% y un 5% de los pacientes pueden presentar efectos persistentes que obligan a discontinuar el tratamiento. El cambio de la formulación de liberación inmediata a una de liberación prolongada suele reducir significativamente la incidencia de estos efectos adversos gastrointestinales, mejorando así la tolerabilidad del medicamento.

En términos de toxicidad no digestiva, las reacciones dermatológicas o hematológicas inducidas por metformina son poco frecuentes. Sin embargo, se ha documentado que este fármaco interfiere con la absorción del complejo vitamina B12-factor intrínseco a nivel del íleon terminal, lo cual puede conducir a una deficiencia de vitamina B12 tras años de tratamiento continuo. Esta deficiencia puede manifestarse con anemia macrocítica o neuropatía periférica, síntomas que a menudo se atribuyen erróneamente a complicaciones de la diabetes mellitus. Por ello, es aconsejable realizar determinaciones periódicas de los niveles de vitamina B12 en pacientes que llevan tratamientos prolongados con metformina, especialmente si presentan signos clínicos de neuropatía o alteraciones hematológicas. La ingesta adecuada de calcio en la dieta podría atenuar esta interferencia en la absorción intestinal de la vitamina B12.

Aunque la acidosis láctica ha sido descrita como una posible complicación del uso de metformina, su incidencia es extremadamente baja en comparación con el antiguo agente fenformina, retirado del mercado precisamente por este motivo. En los casos reportados de acidosis láctica asociada a metformina, casi siempre han estado presentes factores de riesgo adicionales que deberían haber contraindicado su uso, como insuficiencia renal, hepática, cardíaca o respiratoria, así como el consumo excesivo de alcohol.

Cabe mencionar que en pacientes que reciben agentes de contraste radiológico —especialmente yodados—, la función renal puede deteriorarse transitoriamente, lo que incrementa el riesgo de acumulación de metformina y, por ende, de acidosis láctica. Por esta razón, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con metformina el día del procedimiento radiológico y reanudarlo uno o dos días después, una vez que se haya confirmado que la función renal permanece estable.

Tiazolidinediona

Las tiazolidinedionas, representadas principalmente por pioglitazona y rosiglitazona, son fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir los niveles de glucosa en sangre. Su mecanismo de acción se basa en la activación del receptor nuclear conocido como receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR gamma), el cual desempeña un papel clave en la diferenciación de los adipocitos. Al actuar como agonistas de este receptor, estos medicamentos favorecen una expansión funcional del tejido adiposo subcutáneo, lo que contribuye a una redistribución del exceso de lípidos desde depósitos ectópicos, como el hígado y el músculo, hacia compartimentos más seguros desde el punto de vista metabólico, como el tejido adiposo subcutáneo. Esta redistribución lipídica mejora significativamente la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos.

Al igual que las biguanidas como la metformina, las tiazolidinedionas no inducen hipoglucemia, ya que no estimulan directamente la secreción de insulina. Esta característica las convierte en agentes antihiperglucemiantes seguros desde el punto de vista del control glucémico, especialmente en monoterapia o en combinación con otros fármacos que tampoco generan hipoglucemia.

Tanto pioglitazona como rosiglitazona han demostrado ser eficaces no solo como monoterapia, sino también en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina. Estas combinaciones pueden reducir los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un rango de 1 a 2%. Cuando se utilizan junto con insulina, pueden lograr una reducción del 30 al 50% en las dosis requeridas de esta hormona, e incluso, en algunos pacientes, permitir la suspensión completa del tratamiento con insulina.

Desde el punto de vista del metabolismo hepático, rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima del citocromo P450 2C8, mientras que pioglitazona es metabolizada por las isoenzimas 2C8 y 3A4. Esta diferencia puede tener implicaciones clínicas en la interacción con otros medicamentos metabolizados por las mismas vías.

Una de las ventajas importantes de la combinación de una tiazolidinediona con metformina es la seguridad metabólica que ofrece al no inducir hipoglucemia. Además, en pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con sulfonilureas, la combinación con pioglitazona o rosiglitazona puede mejorar significativamente el control glucémico.

Estas moléculas no solo ejercen efectos sobre la glucosa, sino que también tienen impactos significativos sobre el perfil lipídico. Rosiglitazona se ha asociado con un aumento en el colesterol total, un incremento del 15% en el colesterol LDL y del 10% en el colesterol HDL, además de una reducción de los ácidos grasos libres en un 8 a 15%. Sin embargo, no produce cambios significativos en los niveles de triglicéridos en comparación con placebo. Pioglitazona, por otro lado, ha mostrado una reducción de triglicéridos en aproximadamente un 9% y un aumento del colesterol HDL en un 15%, sin modificaciones consistentes en el colesterol total ni en el colesterol LDL.

Ambos fármacos también han demostrado efectos beneficiosos más allá del control de la glucosa y los lípidos. Se ha documentado que pueden mejorar tanto los parámetros bioquímicos como los hallazgos histológicos en pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica. Asimismo, existe evidencia de que las tiazolidinedionas podrían limitar la proliferación del músculo liso vascular tras una lesión, lo cual es relevante en el contexto de intervenciones cardiovasculares. En particular, pioglitazona podría reducir la proliferación neointimal después de la colocación de un stent coronario, y rosiglitazona se ha asociado en estudios controlados con una disminución en la relación albúmina/creatinina urinaria, lo cual sugiere un posible efecto nefroprotector.

 

Dosificación

La dosis oral de rosiglitazona es de 4 a 8 miligramos diarios, y la de pioglitazona, de 15 a 45 miligramos diarios; no es necesario que estos medicamentos se tomen con alimentos.

Efectos adversos y precauciones

A pesar de su eficacia en la mejora de la sensibilidad a la insulina y el control glucémico, el uso clínico de las tiazolidinedionas —como pioglitazona y rosiglitazona— se ha visto limitado por preocupaciones relacionadas con su seguridad y la aparición de efectos adversos significativos en determinados grupos de pacientes. Estos factores han llevado a una evaluación más rigurosa de su riesgo-beneficio en la práctica médica.

Uno de los efectos adversos más relevantes asociados con estas sustancias es el edema periférico, que se presenta en aproximadamente un 3 a 4% de los pacientes que reciben monoterapia. Esta incidencia se eleva notablemente, hasta un 10 a 15%, en aquellos que utilizan tiazolidinedionas en combinación con insulina. El edema puede ser consecuencia de la retención de sodio y agua inducida por el fármaco y, en ciertos casos, puede desencadenar o agravar insuficiencia cardíaca congestiva. Por esta razón, estos medicamentos están contraindicados en pacientes con diabetes mellitus que presentan insuficiencia cardíaca en clase funcional III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, dada la alta probabilidad de descompensación hemodinámica.

Además, se ha documentado una asociación entre el uso de tiazolidinedionas y la aparición o el empeoramiento del edema macular, una complicación ocular que puede afectar la agudeza visual. Aunque esta manifestación es infrecuente, tiende a presentarse en pacientes que también muestran signos de edema periférico. En la mayoría de los casos reportados, el edema macular se resolvió o mejoró significativamente tras la suspensión del tratamiento, lo cual sugiere un vínculo farmacológico directo.

En términos de toxicidad hepática, el antecedente del retiro del troglitazona del mercado —el primer representante de esta clase— debido a casos fatales de insuficiencia hepática, ha generado una preocupación persistente respecto al potencial hepatotóxico de estas moléculas. Aunque ni rosiglitazona ni pioglitazona han demostrado inducir daño hepático severo de manera consistente, se recomienda evitar su uso en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 2.5 veces el límite superior de referencia antes de iniciar el tratamiento. Asimismo, se aconseja realizar pruebas bioquímicas hepáticas antes del inicio de la terapia y a intervalos regulares durante su continuación.

Otro efecto adverso de importancia es el incremento en el riesgo de fracturas óseas en mujeres, tanto premenopáusicas como postmenopáusicas. Este riesgo no se ha observado con igual intensidad en hombres. En estudios clínicos, la tasa de fracturas en mujeres tratadas con tiazolidinedionas fue de aproximadamente 1.9 por cada 100 años-paciente, comparado con 1.1 en los grupos control. Este aumento se ha atribuido a efectos de las tiazolidinedionas sobre el metabolismo óseo, posiblemente por inhibición de la formación ósea o aumento de la resorción.

La anemia es otro efecto observado, presente en hasta un 4% de los pacientes tratados. Esta alteración hematológica se cree que es secundaria a una expansión del volumen plasmático más que a una disminución real en la masa eritrocitaria, lo que reflejaría una hemodilución más que una anemia verdadera. También se ha reportado un aumento de peso significativo durante el tratamiento, sobre todo cuando se combina con sulfonilureas o insulina. El aumento ponderal se debe tanto a la retención de líquidos como al incremento en la masa grasa total, lo cual puede tener implicaciones negativas en pacientes con obesidad o riesgo cardiovascular elevado.

Algunos estudios clínicos han encontrado una asociación entre el uso prolongado de pioglitazona y un mayor riesgo de cáncer de vejiga, aunque este efecto no se ha observado con rosiglitazona. Aunque la evidencia no es concluyente, este hallazgo ha motivado restricciones regulatorias y una mayor vigilancia en pacientes con antecedentes de enfermedad vesical.

 

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Fuente y lecturas recomendadas:
  1. Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
  2. Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
  3. Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
  4. Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
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