¿Qué es la Herencia no mendeliana?
Los mecanismos complejos de herencia no mendeliana contribuyen a la diversidad de presentaciones clínicas de trastornos genéticos y complican la comprensión y diagnóstico de estas condiciones en contextos familiares. La genética moderna busca abordar esta complejidad para mejorar la comprensión y el manejo de los trastornos genéticos en la práctica clínica.
La presencia de trastornos genéticos puede manifestarse de diferentes maneras en una familia, ya sea con múltiples miembros afectados (aparición múltiple) o como un suceso aislado en un individuo (aparición simple).
En el caso de la aparición simple de una enfermedad, esta puede originarse a través de una mutación de novo, lo que significa que la alteración genética ocurre espontáneamente en el óvulo o el espermatozoide que dará origen al individuo afectado. Aunque la mutación es nueva en ese individuo, puede transmitirse a generaciones posteriores siguiendo un patrón hereditario mendeliano clásico, donde la mutación se hereda según las leyes de la genética establecidas por Gregor Mendel.
Sin embargo, es importante destacar que las enfermedades de aparición simple también pueden tener bases genéticas que no siguen patrones mendelianos tradicionales.
Impresión genómica
La impresión genómica es un fenómeno epigenético en el cual ciertos genes se expresan de manera diferente dependiendo de si provienen del padre o de la madre. Esta diferencia en la expresión está influenciada por modificaciones químicas, como la metilación del ADN, que ocurren durante la formación de los gametos (espermatogénesis en los espermatozoides o ovogénesis en los óvulos).
Un ejemplo destacado de impresión genómica se encuentra en el gen UBE3A. Durante la espermatogénesis, este gen se metila de manera específica, silenciando la copia paterna del gen. Como resultado, en el esperma, solo la copia materna de UBE3A está activa y presente en el óvulo fertilizado. En condiciones normales, esta única copia activa proveniente de la madre es suficiente para mantener la función normal del gen y prevenir enfermedades.
Sin embargo, si la copia activa materna de UBE3A se borra, sufre una mutación o es inactivada, y la copia paterna no puede compensar la pérdida durante la gestación, puede dar lugar al síndrome de Angelman. Este síndrome es un trastorno genético que afecta el sistema nervioso y se caracteriza por retraso en el desarrollo, dificultades en el habla, movimientos inusuales y un comportamiento alegre y enérgico.
Disomía uniparental
La disomía uniparental es un fenómeno genético poco común en el cual un individuo hereda ambos miembros de un par de cromosomas de uno solo de sus progenitores, en lugar de heredar un cromosoma de cada padre. Esta distorsión en la herencia biparental puede estar asociada a una edad materna más avanzada. La disomía uniparental puede tener implicaciones clínicas significativas si los cromosomas uniparentales contienen genes impresos o variantes patógenas que normalmente siguen un patrón de herencia autosómico recesivo.
Existen dos tipos principales de disomía uniparental:
- Heterodisomía: En este caso, cada cromosoma homólogo en el par proviene de diferentes progenitores. Es decir, un cromosoma es heredado de la madre y el otro del padre.
- Isodisomía: En este caso, ambos cromosomas homólogos provienen del mismo progenitor. Ambos cromosomas son heredados, por ejemplo, de la madre.
El origen más frecuente de la disomía uniparental es la trisomía de rescate. Este evento ocurre cuando un embrión poscigótico es trisómico debido a una no separación cromosómica adecuada durante la meiosis. Posteriormente, para restablecer la disomía normal, el cromosoma extra se pierde durante el desarrollo embrionario. La disomía uniparental resulta si los cromosomas que permanecen después de la pérdida son ambos heredados de un solo progenitor.
Dado que la trisomía de rescate ocurre al azar, los cromosomas disómicos que permanecen después del rescate pueden representar una disomía uniparental en un tercio de los embriones afectados. Las consecuencias de la disomía uniparental pueden variar dependiendo de los genes y las regiones cromosómicas afectadas, y pueden estar asociadas con diversas condiciones genéticas y trastornos del desarrollo.
Herencia digénica
La herencia digénica es un concepto en genética que se refiere a la interacción entre variantes en dos genes diferentes para afectar el fenotipo de un individuo. En este fenómeno, una variante en un gen puede influir en cómo se manifiestan las variantes en otro gen, y ambas variantes actúan de manera conjunta para contribuir al desarrollo de una enfermedad o rasgo específico.
En algunas enfermedades, las variantes patógenas aparecen en alelos únicos de dos genes diferentes. Esto significa que se requiere la presencia de variantes en ambos genes para que se manifieste el fenotipo asociado. Un ejemplo de esto se observa en la retinitis pigmentaria, donde las variantes patógenas en los genes ROM1 y RDS interactúan para contribuir al desarrollo de la enfermedad.
Otro ejemplo mencionado es la herencia digénica en la hipoacusia, donde las variantes patógenas en los genes GJB6 y GJB2 están involucradas. En este caso, la interacción entre variantes en ambos genes afecta la función auditiva.
El fenómeno de la herencia digénica se puede considerar como un caso especial de modificador, donde el efecto de las variantes en ambos genes es aproximadamente similar. Sin embargo, la herencia digénica destaca la interacción específica entre dos genes para producir un fenotipo particular.
En un sentido más amplio, la herencia digénica es un ejemplo de cómo múltiples genes pueden interactuar para afectar el fenotipo de un individuo. Puede haber casos en los que una variante tenga un efecto más pronunciado, considerándose la variante principal asociada con la enfermedad primaria, mientras que las variantes en otros genes tienen un efecto más moderado y se denominan modificadores.
¿Qué es la Herencia no mendeliana?
Mosaicismo
El mosaicismo es otra distorsión de la herencia mendeliana que se produce cuando un individuo presenta dos o más líneas celulares genéticamente distintas en su organismo. Este fenómeno puede ocurrir en las gónadas, denominándose mosaicismo en la línea germinal, o en las células somáticas.
En el mosaicismo, el nivel de variación genética entre las células somáticas puede ser bajo o estar restringido a tejidos u órganos no esenciales, lo que lleva a que el progenitor no parezca afectado o presente afectaciones de manera “parcheada”. Esto significa que solo algunas partes del cuerpo están afectadas por las variantes genéticas, mientras que otras permanecen genéticamente normales.
Algunos trastornos de tipo mosaico se manifiestan mediante anomalías pigmentarias parcheadas que siguen las líneas de Blaschko, un patrón característico en la piel. La presencia de estas anomalías puede indicar la existencia de mosaicismo genético.
La sospecha de mosaicismo surge especialmente cuando dos o más niños nacidos de padres aparentemente sanos desarrollan una enfermedad que normalmente se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante. Este fenómeno destaca la complejidad de la herencia genética y cómo las variaciones genéticas pueden manifestarse de manera única en diferentes partes del cuerpo.
Variantes del ADN mitocondrial
Las variantes del ADN mitocondrial (ADNmt) se refieren a cambios genéticos que ocurren en el material genético ubicado en las mitocondrias, las estructuras celulares encargadas de la producción de energía. En situaciones poco frecuentes, los rasgos patológicos asociados con variantes en el ADNmt se transmiten exclusivamente de madres a hijos e hijas.
A diferencia del ADN nuclear, que se hereda de ambos progenitores, el ADNmt se hereda únicamente a través de la línea materna. Esto se debe a que durante la formación de los gametos, solo los ovocitos (óvulos) contribuyen con mitocondrias a la descendencia. Los espermatozoides, por otro lado, aportan mitocondrias que generalmente se desechan después de la fertilización.
Las manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales asociadas con variantes del ADNmt suelen originarse en los tejidos con mayor dependencia de energía, como los ojos, el cerebro, el músculo esquelético y el corazón. Esto se debe a que las mitocondrias son fundamentales para la producción de energía en forma de ATP (adenosín trifosfato), y los tejidos más activos en términos metabólicos son los más afectados.
Un aspecto importante en la expresión fenotípica de estas enfermedades mitocondriales es la heteroplasmia, que se refiere a la coexistencia de variantes normales y variantes mutadas de ADNmt dentro de una célula o un individuo. La proporción de ADNmt citoplásmico que lleva la variante puede variar, y esta variabilidad contribuye a las diferencias en la gravedad de los síntomas entre los miembros de una misma familia.
Anatomía del hígado
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