La “hipótesis lipídica” de la enfermedad cardiovascular postula que el colesterol desempeña un papel causal en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y que su reducción conlleva una disminución en la incidencia de eventos cardiovasculares. Esta hipótesis goza de una aceptación generalizada en la comunidad médica debido a la sólida base de evidencia científica acumulada durante décadas de investigación clínica y epidemiológica.
En la prevención secundaria, es decir, en pacientes con diagnóstico establecido de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, múltiples estudios han demostrado de manera consistente que la reducción de los niveles de colesterol, particularmente del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL), se asocia con una disminución significativa tanto en la mortalidad total como en la recurrencia de eventos cardiovasculares. Esta evidencia es válida tanto en hombres como en mujeres, y ha sido observada también en personas de mediana edad y en pacientes de edad avanzada, lo que respalda la eficacia de las intervenciones terapéuticas en una amplia gama de grupos poblacionales.
En lo que respecta a la prevención primaria, es decir, en individuos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta, los datos disponibles también apoyan la relación entre la reducción del colesterol y la disminución de eventos cardiovasculares. Aunque existe cierta variabilidad entre los estudios en cuanto a la magnitud del beneficio observado —en términos de incidencia de eventos cardiovasculares, mortalidad por enfermedad cardíaca y mortalidad por cualquier causa— la tendencia general respalda la efectividad de las estrategias para reducir el colesterol en individuos con riesgo elevado.
A partir de esta evidencia, las guías clínicas han sido elaboradas con el objetivo de asistir a los profesionales de la salud en la identificación de pacientes que se beneficiarían de terapias para reducir el colesterol. Estas recomendaciones consideran tanto los niveles basales de colesterol como el riesgo cardiovascular global, evaluado mediante herramientas validadas que integran múltiples factores de riesgo, como la edad, el sexo, la presión arterial, la presencia de diabetes y el hábito tabáquico.
Los trastornos genéticos del metabolismo lipídico han proporcionado una visión valiosa acerca de la fisiopatología de las enfermedades relacionadas con los lípidos. Entre ellos, la hipercolesterolemia familiar representa un modelo paradigmático. Esta enfermedad genética puede presentarse de forma homocigota —una condición extremadamente rara, con una prevalencia estimada de aproximadamente uno por cada millón de personas— o heterocigota, mucho más común. En su forma homocigota, la enfermedad produce niveles de colesterol LDL sumamente elevados, hasta ocho veces por encima del rango normal, y provoca enfermedad cardiovascular prematura, incluso en la infancia. Las causas incluyen la ausencia o el mal funcionamiento de los receptores de LDL, mutaciones patogénicas en el gen de la apolipoproteína B, o mutaciones con ganancia de función en la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), una proteína que regula la degradación de los receptores de LDL.
En los pacientes homocigotos, el tratamiento puede requerir medidas agresivas, como el trasplante hepático o la aféresis lipídica, aunque el inicio temprano del tratamiento con estatinas ha demostrado beneficios a largo plazo. Por su parte, los pacientes heterocigotos presentan niveles de colesterol LDL entre dos y tres veces superiores a lo normal. Aunque el riesgo cardiovascular en estos individuos es variable, muchos desarrollan enfermedad cardiovascular en la tercera o cuarta década de vida. Con las opciones terapéuticas actuales —que incluyen estatinas, inhibidores de PCSK9 y otras terapias hipolipemiantes— es posible alcanzar niveles normales de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Otra condición poco frecuente en el espectro de los trastornos del metabolismo lipídico es la causada por una alteración en la enzima lipoproteína lipasa, una hidrolasa clave que permite a los tejidos periféricos captar triglicéridos desde quilomicrones y desde partículas de lipoproteínas de muy baja densidad. Esta enzima desempeña un papel esencial en el catabolismo de los triglicéridos plasmáticos transportados por estas lipoproteínas, facilitando su descomposición en ácidos grasos libres que pueden ser utilizados como fuente energética por diversos órganos, como el músculo esquelético y el tejido adiposo.
Cuando existe una deficiencia funcional o ausencia total de esta enzima, se produce un trastorno hereditario denominado síndrome de quilomicronemia familiar, uno de los síndromes hiperlipidémicos monogénicos más característicos. Esta enfermedad se manifiesta clínicamente desde edades tempranas, con concentraciones extremadamente elevadas de triglicéridos plasmáticos (hipertrigliceridemia grave), lo que conlleva complicaciones significativas, entre las que destacan los episodios recurrentes de pancreatitis aguda, una inflamación potencialmente grave del páncreas. Además, estos pacientes suelen presentar hepatomegalia y esplenomegalia —es decir, agrandamiento del hígado y del bazo— como consecuencia del acúmulo excesivo de lípidos en estos órganos.
Más allá del déficit de lipoproteína lipasa, existen numerosas otras alteraciones genéticas que afectan el metabolismo lipídico. Algunas de estas condiciones reciben su nombre en función del patrón anómalo que se observa en el perfil lipídico cuando se realiza una electroforesis sérica. Un ejemplo clásico es la disbetalipoproteinemia, también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III, caracterizada por una acumulación de lipoproteínas remanentes —es decir, partículas de lipoproteínas parcialmente metabolizadas— que se traducen en niveles elevados de colesterol y triglicéridos. Esta entidad suele asociarse con un aumento del riesgo cardiovascular prematuro y xantomatosis tuberoeruptiva.
Por otra parte, existen formas más comunes de dislipidemias familiares que obedecen a mecanismos poligénicos, en las que múltiples variantes genéticas interactúan con factores ambientales, como la dieta y el estilo de vida, para producir fenotipos clínicos de hiperlipidemia. Un ejemplo representativo es la hiperlipidemia familiar combinada, que se manifiesta con diferentes combinaciones de elevación de colesterol, triglicéridos o ambos, en varios miembros de una misma familia. Este trastorno se asocia frecuentemente con resistencia a la insulina y otras características del síndrome metabólico, lo que contribuye a su relevancia clínica y a su asociación con un riesgo cardiovascular elevado.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Hegele RA et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:50. [PMID: 31582260]
- Khera AV et al. What is familial hypercholesterolemia, and why does it matter? Circulation. 2020;141:1760. [PMID: 32479201]
- Sniderman AD et al. Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease: a narrative review. JAMA Cardiol. 2019;4:1287. [PMID: 31642874]
