La enfermedad de von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una anomalía en la proteína von Willebrand (vWF), una glicoproteína multimérica de gran tamaño que desempeña un papel esencial en la hemostasia primaria, que es la fase inicial de la coagulación sanguínea. La vWF se une al colágeno subendotelial y a su receptor en las plaquetas, la glicoproteína Ib, formando un puente entre las plaquetas y la matriz subendotelial en el sitio de lesión vascular, lo que facilita la adherencia de las plaquetas y la formación del tapón plaquetario. Además, la vWF tiene un sitio de unión para el factor VIII de la coagulación, lo que prolonga su vida media en circulación y ayuda a mantener la actividad de la coagulación.
Existen varios tipos de la enfermedad de von Willebrand, clasificados en función de la naturaleza de la anomalía en la vWF y de su impacto en la hemostasia. El tipo 1 es el más común, representando entre el 75% y el 80% de los casos. Se caracteriza por una deficiencia cuantitativa de la vWF, en la que la cantidad de esta proteína está reducida, pero generalmente no se identifica una mutación causal en el gen de la vWF. A pesar de la disminución de la proteína, la función plaquetaria y la hemostasia no suelen estar tan comprometidas, lo que explica que los pacientes con tipo 1 generalmente tengan una forma más leve de la enfermedad.
El tipo 2 de la enfermedad de von Willebrand, que afecta al 15–20% de los pacientes, es causado por un defecto cualitativo de la vWF. Existen varias subcategorías dentro del tipo 2, según la naturaleza del defecto. En los subtipos 2A y 2B, la vWF presenta una anomalía estructural que afecta su capacidad de unirse de manera efectiva a las plaquetas o al colágeno subendotelial, lo que interfiere con la formación del tapón plaquetario. En el tipo 2A, los multimémeros de vWF se rompen de forma prematura, lo que reduce su eficacia, mientras que en el tipo 2B, la vWF tiene una mayor afinidad por el receptor plaquetario, lo que puede resultar en una mayor destrucción de plaquetas.
Los tipos 2N y 2M también pertenecen a la categoría de defectos cualitativos, pero con mecanismos diferentes. En el tipo 2N, la vWF tiene una disminuida capacidad para unirse al factor VIII, lo que reduce la actividad de este factor y puede hacer que la enfermedad se asemeje clínicamente a la hemofilia A, ya que los niveles de factor VIII son bajos, aunque la vWF misma esté presente en cantidades normales. En el tipo 2M, la vWF tiene una función defectuosa para interactuar con las plaquetas, pero sus multimémeros se mantienen intactos, lo que preserva la estructura de la vWF, pero afecta la capacidad de la proteína para formar el tapón plaquetario adecuado.
El tipo 3 es la forma más grave de la enfermedad de von Willebrand y es relativamente rara. Es una deficiencia cuantitativa más pronunciada de la vWF, donde los niveles de esta proteína son extremadamente bajos o casi inexistentes debido a mutaciones homocigotas o compuestas heterocigotas. Los pacientes con tipo 3 sufren sangrados graves desde la infancia o la niñez temprana, debido a la casi total ausencia de vWF. La severidad de la enfermedad en estos casos está relacionada con la ausencia de la proteína vWF y su capacidad para transportar factor VIII. Esto lleva a niveles extremadamente bajos de factor VIII, lo que también prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), similar a lo que ocurre en la hemofilia A.
Manifestaciones clínicas
Los pacientes con tipo 1 de la enfermedad de von Willebrand generalmente presentan una forma leve o moderada de sangrado de tipo plaquetario, lo que significa que los episodios hemorrágicos tienden a ocurrir en las superficies mucocutáneas, como la piel, las encías, la nariz o el tracto gastrointestinal. Este tipo de sangrado suele ser evidente durante la infancia, aunque en muchos casos no es tan grave. Sin embargo, los pacientes con este tipo de enfermedad pueden experimentar hemorragias más abundantes en situaciones especiales, como durante la menstruación, tras una cirugía o en el proceso del parto. Aunque el sangrado es relativamente controlable en la mayoría de los casos, la intensidad puede aumentar cuando el cuerpo está expuesto a condiciones que requieren un mayor desafío hemostático, como una intervención quirúrgica o el esfuerzo físico asociado con el parto o el ciclo menstrual.
En contraste, los pacientes con tipo 2 de la enfermedad de von Willebrand suelen manifestar un patrón de sangrado de moderado a severo, que generalmente se presenta en la infancia o la adolescencia. Esto se debe a un defecto cualitativo en la proteína von Willebrand, lo que afecta su capacidad para interactuar eficazmente con las plaquetas o con el colágeno en el sitio de la lesión. Como resultado, los episodios hemorrágicos en estos pacientes tienden a ser más frecuentes y graves en comparación con los del tipo 1, y pueden ocurrir incluso sin un trauma significativo. Estos pacientes pueden experimentar sangrados recurrentes y más difíciles de controlar, lo que puede llevar a un manejo clínico más intensivo.
Por último, los pacientes con tipo 3 de la enfermedad de von Willebrand tienen el fenotipo hemorrágico más severo, debido a una deficiencia casi total o completa de la proteína von Willebrand. Este tipo de enfermedad se presenta típicamente en la infancia o incluso en la infancia temprana, con episodios hemorrágicos graves que pueden ser potencialmente mortales. Dado que la proteína von Willebrand también juega un papel crucial en la estabilización del factor VIII de la coagulación, la ausencia de esta proteína en los pacientes con tipo 3 no solo afecta la función plaquetaria, sino que también interrumpe la coagulación sanguínea en general. Como resultado, estos pacientes experimentan hemorragias graves incluso con traumas menores o procedimientos quirúrgicos simples, y suelen necesitar tratamiento con productos derivados del factor VIII o terapia sustitutiva de vWF para controlar los episodios hemorrágicos. La gravedad del sangrado en estos pacientes es considerablemente más alta en comparación con los tipos 1 y 2, lo que implica que requieren una atención más urgente y un manejo preventivo más constante.
Exámenes diagnósticos
En el tipo 1 de la enfermedad de von Willebrand, los resultados de las pruebas de laboratorio muestran una leve disminución tanto de la actividad de la proteína von Willebrand (medida por el ensayo de cofactor de ristocetina o por la prueba de actividad de vWF:GPIbM) como de la cantidad de vWF en el plasma (concentración de vWF Ag). Sin embargo, el patrón de los multímeros de vWF es normal, lo que indica que no hay alteraciones en la estructura de las cadenas de la proteína, aunque su cantidad y función están algo comprometidas. Este tipo de enfermedad es más frecuente y suele manifestarse con hemorragias leves, particularmente en mucosas y piel, y no se caracteriza por alteraciones importantes en los componentes de la coagulación más allá de los cambios moderados en la proteína von Willebrand.
Por otro lado, en los tipos 2A y 2B de la enfermedad de von Willebrand, las pruebas de laboratorio suelen mostrar un aumento en la relación entre el antígeno de von Willebrand (vWF Ag) y la actividad de vWF, que se sitúa alrededor de 2:1. Esta alteración refleja una defectuosa funcionalidad de la proteína, especialmente en lo que respecta a su capacidad para formar multiméricos de alto peso molecular. En estos tipos, el patrón de los multiméricos de vWF muestra la ausencia de los multiméricos más grandes, lo que indica una alteración en la formación de las formas funcionales de la proteína.
En el caso del tipo 2B de la enfermedad, se observa una trombocitopatía significativa, que se debe a una mutación gain-of-function en la molécula de vWF. Esta mutación provoca una mayor afinidad del vWF por su receptor en las plaquetas, lo que resulta en una mayor eliminación de plaquetas del torrente sanguíneo. Como consecuencia, muchos pacientes con este tipo de enfermedad presentan una trombocitopenia moderada a severa. En las pruebas de agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA), se observa un aumento en la agregación plaquetaria en respuesta a concentraciones bajas de ristocetina, lo que es característico de este tipo de enfermedad y refleja la alteración en la interacción entre el vWF y las plaquetas.
Aunque la actividad de la proteína von Willebrand y los antígenos de vWF son alterados en los tipos 2A y 2B, la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en estos pacientes generalmente no muestra alteraciones importantes, excepto en las formas más graves de la enfermedad que se asocian con una disminución significativa de la actividad del factor VIII, lo cual podría prolongar el aPTT. De manera similar, el tiempo de protrombina (PT) en estos pacientes no se ve afectado, ya que la vía extrínseca de la coagulación generalmente no está involucrada en la disfunción de vWF.
El tipo 2N de la enfermedad de von Willebrand presenta una normalidad en la concentración y la actividad de vWF, pero muestra una disminución en la actividad del factor VIII debido a un defecto en la unión de vWF al factor VIII. Este defecto impide que el factor VIII se estabilice adecuadamente en la circulación, lo que da como resultado niveles bajos de factor VIII y un fenómeno clínico que puede parecerse a la hemofilia A, dado que también se presenta con un riesgo elevado de hemorragias. Sin embargo, en este tipo de vWD, el antígeno y la actividad de vWF permanecen dentro de los límites normales, lo que permite distinguirlo de otros tipos de vWD.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand (vWD) se basa en el tipo de vWD y la gravedad del sangrado en cada paciente. En general, el desmopresina (DDAVP) es eficaz para tratar los episodios hemorrágicos leves en la mayoría de los casos de tipo 1 y en algunos casos de tipo 2 de vWD. El desmopresina funciona al inducir la liberación de la proteína von Willebrand (vWF) y el factor VIII desde los sitios de almacenamiento, principalmente en las células endoteliales, lo que provoca un aumento en los niveles de ambas proteínas, aumentando entre dos y siete veces su concentración en el plasma. Este aumento facilita la formación del tapón plaquetario y mejora la coagulación en general.
Para garantizar la efectividad del tratamiento con desmopresina, es necesario realizar un ensayo terapéutico previo en el que se verifique que los niveles de vWF aumentan adecuadamente. Esto es importante porque la respuesta del paciente a la desmopresina puede variar, y no todos los individuos tendrán una elevación suficiente de vWF tras la administración. Además, debido a la tachifilaxia, un fenómeno en el que el cuerpo desarrolla una resistencia temporal a la acción de la sustancia después de dosis repetidas, y el riesgo de hiponatremia grave debido a la retención de líquidos, el tratamiento con desmopresina debe ser cuidadosamente controlado. De hecho, se recomienda limitar su uso a una dosis por cada 24 horas y no más de tres dosis en un período de cinco días.
En otros escenarios clínicos, cuando el tratamiento con desmopresina no es efectivo o en casos más graves de vWD, se utilizan concentrados de factor VIII que contienen vWF o productos recombinantes de vWF. Además, el crioprecipitado ya no se emplea como fuente de vWF en la práctica clínica debido a su menor eficacia en comparación con otros productos más específicos.
Los agentes antifibrinolíticos, como el ácido aminocaproico o el ácido tranexámico, pueden ser útiles como tratamiento adjunto en casos de sangrado mucosal o durante procedimientos quirúrgicos, ya que ayudan a prevenir la disolución prematura del coágulo y a controlar el sangrado.
En cuanto a las pacientes embarazadas con vWD tipo 1, generalmente no requieren tratamiento al momento del parto debido al aumento fisiológico de los niveles de vWF durante la gestación, que puede ser hasta tres veces superior a los niveles basales. Sin embargo, es crucial verificar los niveles de vWF en el último trimestre del embarazo para asegurarse de que no estén bajos. Si los niveles son insuficientes o si ocurre un sangrado excesivo, se pueden administrar productos de vWF. Además, las pacientes con vWD tienen un riesgo elevado de sangrado significativo en las primeras 1 a 2 semanas después del parto, ya que los niveles de vWF tienden a disminuir debido a la caída de los niveles de estrógenos, lo que provoca una reducción de los niveles de vWF a sus valores basales.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Connell NT et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5: 301. [PMID: 33570647]
- James PD et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5:280. [PMID: 33570651]
