Hemofilia A & B
La hemofilia A es una enfermedad genética que afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 nacimientos masculinos vivos, mientras que la hemofilia B es menos común, con una incidencia de aproximadamente 1 en 25,000 nacimientos masculinos vivos. Ambas enfermedades comparten un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X, lo que implica que los hombres afectados heredan el gen defectuoso de sus madres portadoras, mientras que las mujeres portadoras tienen una probabilidad variable de experimentar manifestaciones hemorrágicas dependiendo de la inactivación aleatoria del cromosoma X (lionización). Las hijas de varones afectados son obligatoriamente portadoras debido a que reciben el cromosoma X alterado de su padre, mientras que sus hijos no heredan la enfermedad ya que reciben el cromosoma Y del progenitor masculino. Estas enfermedades no presentan predilección racial, lo que subraya su origen genético.
El diagnóstico precoz de hemofilia es crucial, particularmente en infantes varones con antecedentes familiares maternos de hemofilia. En estos casos, incluso si el recién nacido es asintomático, se recomienda la medición de la actividad del factor VIII para la hemofilia A o del factor IX para la hemofilia B. Esto también es aplicable en niñas nacidas de padres hemofílicos, dado que todas son portadoras obligadas, así como en hijas de madres portadoras, quienes tienen un 50% de probabilidad de ser portadoras. En adolescentes o adultos previamente asintomáticos, la evaluación se indica cuando ocurren episodios de sangrado excesivo inesperado tras traumas o procedimientos invasivos, lo que podría revelar una hemofilia leve no diagnosticada previamente.
Un desafío significativo en el manejo de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores contra los factores deficientes administrados como tratamiento, lo que ocurre en aproximadamente el 20-25% de los pacientes con hemofilia A grave y en menos del 5% de los pacientes con hemofilia B grave. Estos inhibidores son anticuerpos neutralizantes que bloquean la actividad del factor exógeno, reduciendo la efectividad del tratamiento y complicando el manejo hemorrágico. Este riesgo existe tanto para los productos derivados del plasma como para los factores recombinantes. Los pacientes con inhibidores requieren terapias especializadas, como agentes de bypass (por ejemplo, complejo protrombínico activado o factor VIIa recombinante) o programas de tolerancia inmunológica para intentar erradicar los inhibidores.
Otro aspecto importante de la historia de la hemofilia es el impacto de las infecciones virales, como el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC), adquiridas por una proporción significativa de pacientes en las décadas de 1980 y 1990 debido al uso de concentrados de factores contaminados y productos sanguíneos. Estas complicaciones no solo agravaron la morbilidad de los pacientes con hemofilia, sino que también destacaron la importancia de la seguridad en la preparación de productos derivados de la sangre. Con los avances en técnicas de purificación y la disponibilidad de productos recombinantes, este riesgo se ha prácticamente eliminado en la actualidad.
Manifestaciones
La hemofilia severa, caracterizada por una actividad del factor VIII menor al uno por ciento, se manifiesta desde la infancia o la niñez temprana con episodios espontáneos de sangrado. Estas hemorragias ocurren frecuentemente en las articulaciones, tejidos blandos y, en ocasiones, en otras localizaciones críticas como músculos profundos o el sistema nervioso central. El sangrado intraarticular o hemartrosis es particularmente preocupante, ya que con el tiempo puede conducir a daño articular irreversible y discapacidad si no se implementa un tratamiento adecuado. Este tipo de hemorragias espontáneas son una característica distintiva de la hemofilia severa debido a la falta casi completa de actividad coagulante del factor VIII, lo que impide la formación y estabilización efectiva de los coágulos.
En pacientes con hemofilia leve, definida por una actividad del factor VIII mayor al cinco por ciento, el sangrado espontáneo es infrecuente. Sin embargo, estos individuos son susceptibles a hemorragias provocadas por eventos hemostáticos, como cirugías, traumatismos o procedimientos invasivos. En estos casos, la hemostasia, aunque funcional en reposo, es insuficiente frente a desafíos significativos. Por su parte, la hemofilia moderada, con una actividad del factor VIII entre el uno y el cinco por ciento, presenta un espectro intermedio de síntomas. Estos pacientes pueden experimentar episodios hemorrágicos espontáneos, aunque menos frecuentes que en la hemofilia severa, y enfrentan un riesgo considerable de sangrado ante provocaciones hemostáticas.
Las mujeres portadoras de hemofilia presentan un panorama clínico único debido a la variabilidad en los niveles de actividad del factor VIII, que depende de la inactivación aleatoria del cromosoma X (lionización). Esta variabilidad se traduce en una amplia gama de tendencias hemorrágicas, desde asintomáticas hasta síntomas similares a los de hombres con hemofilia leve o moderada. En consecuencia, la evaluación de los niveles de factor VIII en mujeres portadoras es fundamental para predecir el riesgo de sangrado y guiar las intervenciones profilácticas o terapéuticas.
El tratamiento profiláctico prolongado con concentrados de factor VIII o productos no basados en factores, como el emicizumab para la hemofilia A, ha transformado el pronóstico de la hemofilia severa. Este enfoque, iniciado en la infancia temprana, minimiza la incidencia de hemartrosis recurrentes y previene la artropatía hemofílica significativa. La artropatía hemofílica, una complicación debilitante caracterizada por inflamación crónica, daño estructural y pérdida de función articular, es común en adultos que no han recibido profilaxis adecuada y han experimentado episodios frecuentes de hemartrosis. Los pacientes con hemofilia severa tienden a desarrollar una o dos articulaciones “diana” donde ocurre la mayor parte de los sangrados, lo que refleja la predisposición anatómica o biomecánica específica a lesiones repetidas.
El desarrollo de inhibidores contra el factor VIII o IX es una complicación grave en el manejo de la hemofilia. Los inhibidores, que son anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el factor exógeno administrado, se caracterizan por episodios hemorrágicos atípicos y resistencia al tratamiento convencional con concentrados de factor. Este fenómeno representa un desafío clínico significativo, ya que reduce drásticamente la eficacia de los tratamientos estándar y requiere estrategias terapéuticas alternativas, como agentes de bypass (factor VIIa activado recombinante o complejo protrombínico activado) o la inmunotolerancia, dependiendo de la situación específica.
Exámenes diagnósticos
La hemofilia A y la hemofilia B son trastornos hemorrágicos hereditarios que se diagnostican mediante la identificación de niveles consistentemente bajos de actividad del factor VIII o del factor IX en el plasma, respectivamente, en ausencia de otras condiciones que puedan interferir con los resultados. Este diagnóstico se realiza a través de ensayos específicos que miden la actividad funcional de los factores implicados, permitiendo confirmar la deficiencia cuantitativa o cualitativa característica de estos trastornos.
Un indicador clave de la hemofilia es el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) prolongado, que refleja la alteración en la cascada intrínseca de coagulación debido a la deficiencia de factor VIII o IX. Sin embargo, el aPTT prolongado no es exclusivo de la hemofilia y requiere interpretación en un contexto clínico adecuado. En casos de hemofilia, este tiempo generalmente se corrige al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, un procedimiento conocido como prueba de mezcla. Esto confirma que la prolongación del aPTT se debe a una deficiencia de factor y no a la presencia de un inhibidor u otra anomalía. En hemofilia severa, donde los niveles de factor están por debajo del 1%, el aPTT suele ser marcadamente prolongado. Sin embargo, en hemofilia moderada o leve, el aPTT puede no mostrar alteraciones significativas dependiendo de los niveles residuales de factor y de la sensibilidad de los reactivos utilizados en el ensayo.
La clasificación de la hemofilia se basa en los niveles de actividad del factor en plasma. En hemofilia leve, la actividad del factor oscila entre el 5% y el 50%, lo que generalmente se asocia con hemorragias provocadas por traumas o procedimientos quirúrgicos. En hemofilia moderada, los niveles están entre el 1% y el 5%, y las manifestaciones incluyen episodios de sangrado tanto espontáneo como provocado. Por último, en hemofilia severa, los niveles de actividad son inferiores al 1%, lo que da lugar a sangrados espontáneos frecuentes y graves, como hemartrosis y hematomas profundos.
Las mujeres portadoras de hemofilia pueden experimentar manifestaciones hemorrágicas si ocurre lionización, un proceso en el cual el cromosoma X portador del gen defectuoso se expresa de manera preferente. Esto puede reducir los niveles de actividad del factor VIII o IX a menos del 50%, clasificándolas funcionalmente como hemofílicas leves o moderadas. En general, se considera que una diátesis hemorrágica clínica significativa se presenta cuando los niveles de factor son menores al 20-30%. Sin embargo, esta relación no es absoluta y varía según el individuo; incluso niveles aparentemente adecuados pueden ser insuficientes en situaciones que desafían la hemostasia, como traumas, cirugías, partos o menstruaciones abundantes.
La presencia de inhibidores al factor VIII o IX introduce una complejidad adicional en el diagnóstico y tratamiento. Los inhibidores son anticuerpos que neutralizan la actividad del factor administrado, lo que resulta en una eliminación acelerada del factor infundido y en un aumento subóptimo o ausente de la actividad medida. En estos casos, el aPTT no se corrige en la prueba de mezcla, lo que sugiere la presencia de un inhibidor. La magnitud del inhibidor se cuantifica mediante el ensayo de Bethesda, que mide la potencia del anticuerpo en términos de unidades Bethesda. Este resultado es crucial para guiar el tratamiento, ya que los pacientes con inhibidores requieren estrategias terapéuticas alternativas, como agentes de bypass o programas de inmunotolerancia.
Tratamiento
Productos de factor VIII o IX
Los productos derivados del plasma o recombinantes de factor VIII o IX han sido durante mucho tiempo el pilar del tratamiento de la hemofilia, pues su administración permite reemplazar los factores coagulantes deficientes, lo que ayuda a prevenir y controlar los episodios hemorrágicos. Sin embargo, en la actualidad se está haciendo un uso creciente de productos no basados en factores en subgrupos de pacientes, ya que algunas alternativas pueden ser beneficiosas para tratar o manejar la hemofilia de manera más eficiente o menos invasiva. Entre estos productos no basados en factores se incluyen agentes como el emicizumab, un medicamento que, aunque no reemplaza directamente los factores VIII o IX, ayuda a restaurar la coagulación al actuar como un puente entre los factores que permiten la activación de la cascada de coagulación.
El tratamiento óptimo para los individuos con hemofilia severa es la profilaxis primaria, es decir, la administración regular de concentrados de factor VIII o IX desde una edad temprana para prevenir episodios hemorrágicos recurrentes. En los niños con hemofilia severa, se inicia típicamente un régimen de infusiones de factor dos o tres veces por semana, generalmente antes de los 4 años. Esta estrategia tiene como objetivo evitar el sangrado espontáneo, en especial las hemorragias articulares, que son comunes en este tipo de hemofilia y pueden llevar a una enfermedad articular hemofílica severa, la cual causa una discapacidad musculo-esquelética significativa si no se previene adecuadamente.
En las formas menos severas de hemofilia, la profilaxis puede no ser necesaria de manera constante, pero aún así se administran productos de factor en momentos específicos, tales como antes de procedimientos quirúrgicos, actividades de alto riesgo (como los deportes) o durante episodios hemorrágicos. Esta administración más esporádica se ajusta a las necesidades individuales del paciente, considerando la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de las hemorragias. Los productos de factor recombinante de factor VIII y IX que han sido modificados genéticamente para tener una vida media más prolongada representan un avance importante en este campo. Estos productos permiten intervalos de dosificación más largos, lo que mejora la calidad de vida de los pacientes tratados profilácticamente, ya que reduce la frecuencia de las infusiones. La decisión de cambiar a un producto de vida media extendida debe basarse en las necesidades específicas de cada paciente, y su implementación ha demostrado ser útil para algunos pacientes con hemofilia A y B, al reducir la frecuencia de inyecciones, lo que puede ser especialmente conveniente para aquellos que requieren tratamiento regular.
En algunos pacientes con hemofilia A leve, un tratamiento alternativo efectivo puede ser la desmopresina (DDAVP), que puede administrarse de forma intravenosa o intranasal según sea necesario, en episodios de sangrado o antes de procedimientos invasivos. La desmopresina actúa estimulando la liberación de factor VIII endógeno desde los depósitos en las células endoteliales, lo que aumenta temporalmente los niveles circulantes de este factor y mejora la coagulación, lo que es útil en situaciones de sangrado menor o en hemorragias de tipo mucoso, como las que ocurren en las vías respiratorias superiores.
Los agentes antifibrinolíticos también juegan un papel importante en el manejo de la hemofilia, especialmente en situaciones de sangrado mucoso. Estos medicamentos actúan inhibiendo la fibrinólisis, el proceso de disolución prematura de los coágulos de sangre, y se utilizan comúnmente como tratamiento adjunto, especialmente después de procedimientos dentales o en otras situaciones donde el sangrado es un riesgo elevado. El uso de estos agentes puede ayudar a reducir la severidad del sangrado y disminuir la necesidad de infusiones de factor, lo que representa una opción terapéutica valiosa para el manejo integral de los pacientes con hemofilia.
Tratamientos sin factores
El tratamiento de la hemofilia ha avanzado significativamente en los últimos años, no solo con la mejora de los productos basados en factores coagulantes, sino también con el desarrollo de terapias innovadoras que no dependen de la administración directa de factores específicos. Uno de los avances más relevantes en este ámbito es el emicizumab, un anticuerpo biespecífico de nueva generación, diseñado para actuar de manera efectiva en pacientes con hemofilia A, incluidos aquellos con inhibidores de los factores VIII o IX.
El emicizumab funciona mediante un mecanismo innovador en el que conecta el factor IX activado con el factor X, reemplazando así la función del factor VIII en la cascada de coagulación. En condiciones normales, el factor VIII actúa como un cofactor esencial para la activación del factor IX, que a su vez activa al factor X y facilita la formación del coágulo sanguíneo. En la hemofilia A, la deficiencia o disfunción del factor VIII interrumpe este proceso, lo que provoca una tendencia al sangrado. Sin embargo, el emicizumab elude esta necesidad de factor VIII al unir directamente los factores IX y X, restaurando así la coagulación sin depender de la proteína faltante. Este tratamiento representa un avance terapéutico importante, particularmente para los pacientes con hemofilia A severa que desarrollan inhibidores contra el factor VIII, un desafío terapéutico significativo.
Uno de los principales beneficios del emicizumab es su facilidad de administración. A diferencia de los productos de factor, que requieren infusiones intravenosas regulares y pueden ser complejas y dolorosas, el emicizumab se administra por vía subcutánea, lo que mejora la experiencia del paciente y facilita el cumplimiento del tratamiento. Dependiendo del régimen del paciente, se puede administrar una vez a la semana, cada dos semanas o incluso cada cuatro semanas, lo que ofrece un enfoque mucho más conveniente en comparación con las infusiones intravenosas frecuentes que suelen ser necesarias para los productos de factor. Esta frecuencia de administración menos intensiva también mejora la calidad de vida de los pacientes al reducir la cantidad de visitas a los centros de salud y el tiempo invertido en tratamientos.
El emicizumab no solo ha demostrado ser efectivo en pacientes con hemofilia A que tienen inhibidores contra el factor VIII, sino que también ha mostrado resultados positivos en aquellos pacientes sin inhibidores, lo que amplía su utilidad. Esta versatilidad en su eficacia representa una opción terapéutica valiosa tanto para la hemofilia A con inhibidores como para aquellos sin esta complicación. En este sentido, el emicizumab está revolucionando el tratamiento de la hemofilia, proporcionando una alternativa eficaz, menos invasiva y más manejable para los pacientes.
Además del emicizumab, se están desarrollando nuevos tratamientos no basados en factores para pacientes con hemofilia A y B que presentan inhibidores. Estos tratamientos están diseñados para superar los obstáculos que los inhibidores representan en el tratamiento convencional con factores, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas. Aunque muchos de estos productos aún están en fases de investigación y desarrollo, su potencial para cambiar el panorama del tratamiento de la hemofilia es prometedor.
Terapia génica
La terapia génica es una de las opciones más prometedoras en el tratamiento de la hemofilia, particularmente para los pacientes con hemofilia A y B severa. Esta innovadora estrategia terapéutica se basa en la introducción de material genético en las células del paciente con el fin de corregir o reemplazar la función del gen defectuoso que causa la enfermedad. En el caso de la hemofilia, el objetivo es restaurar la capacidad de las células del paciente para producir los factores de coagulación deficientes, específicamente el factor VIII en la hemofilia A y el factor IX en la hemofilia B, eliminando así la necesidad de infusiones regulares de estos factores.
Los ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia A y B han mostrado resultados muy prometedores. La mayoría de los pacientes con hemofilia severa tratados con terapia génica han experimentado una mejora sustancial en su condición clínica, eliminando tanto los episodios de sangrado espontáneo como la necesidad de reemplazar los factores de coagulación de manera continua. Esto representa un avance significativo en el tratamiento de la hemofilia, ya que tradicionalmente, los pacientes han dependido de infusiones regulares de concentrados de factor VIII o IX para controlar su enfermedad y prevenir complicaciones graves, como hemorragias articulares y daños musculoesqueléticos.
Sin embargo, los ensayos clínicos de terapia génica hasta el momento se han restringido a pacientes mayores de 18 años que no tengan antecedentes de inhibidores del factor ni una exposición previa extensa a productos de factor exógeno. Esta selección de pacientes se debe a que la presencia de inhibidores y una exposición repetida a productos de factor exógeno pueden interferir con la eficacia de la terapia génica y alterar la respuesta inmunitaria del paciente al tratamiento. Los inhibidores son anticuerpos que el sistema inmunológico produce en respuesta a la introducción de productos de factor, y su presencia podría reducir la efectividad de los tratamientos convencionales y las terapias génicas al reconocer y neutralizar el factor terapéutico introducido en el cuerpo.
En 2022, el primer producto de terapia génica para la hemofilia B recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), y en 2023, un producto similar para la hemofilia A obtuvo su aprobación. Estos avances representan hitos significativos en la medicina regenerativa y la terapia génica, ya que abren la posibilidad de tratar a los pacientes de una manera mucho más duradera y posiblemente definitiva. La terapia génica ofrece la perspectiva de modificar de manera permanente la genética del paciente para corregir la deficiencia de factores de coagulación, lo que podría eliminar la necesidad de tratamiento de por vida con concentrados de factor y reducir drásticamente el riesgo de complicaciones asociadas con la hemofilia.
En términos de cómo funciona la terapia génica, se introduce una copia funcional del gen correspondiente (el gen del factor VIII para la hemofilia A o el gen del factor IX para la hemofilia B) en las células del paciente, generalmente utilizando un vector viral que transporta el material genético hacia las células del hígado, que es el principal sitio de producción de estos factores de coagulación. Una vez que el gen corregido es integrado en las células del paciente, el cuerpo comienza a producir los factores de coagulación de forma autónoma y continua, eliminando así la necesidad de infusiones externas.
A pesar de los avances significativos, la terapia génica para la hemofilia todavía se encuentra en una fase de evaluación y desarrollo. Aunque los resultados clínicos iniciales son extremadamente alentadores, los científicos continúan trabajando para optimizar la eficacia y la seguridad de estos tratamientos. En particular, es fundamental monitorear la duración de la respuesta al tratamiento, ya que la expresión de los factores de coagulación puede disminuir con el tiempo, y los efectos secundarios potenciales relacionados con la terapia génica, como las respuestas inmunológicas o las reacciones adversas a los vectores virales, deben evaluarse cuidadosamente.
Inhibidores del factor VIII o IX
Los inhibidores del factor, que son anticuerpos que interfieren con la actividad o la vida media de los factores de coagulación, representan un problema clínico significativo para los pacientes con hemofilia, particularmente para aquellos que requieren tratamiento con concentrados de factor VIII o IX. Estos inhibidores son una complicación común en pacientes con hemofilia severa, especialmente aquellos que han sido tratados durante largo tiempo con productos de factor exógeno. La presencia de estos anticuerpos puede reducir o anular la efectividad de las infusiones de factores, dificultando el control de las hemorragias y aumentando el riesgo de complicaciones graves, como hemorragias espontáneas o hemorragias tras procedimientos quirúrgicos o traumáticos.
La formación de inhibidores ocurre como una respuesta inmunitaria del cuerpo a la introducción de factores de coagulación exógenos. El sistema inmunológico, al reconocer estas proteínas como ajenas, genera anticuerpos que bloquean o neutralizan su acción, lo que puede complicar el manejo de la hemofilia. Los inhibidores se clasifican en función de su concentración en el suero, medida en unidades de Bethesda (BU). Los inhibidores de bajo título (menos de 5 unidades de Bethesda) pueden, en muchos casos, ser superados aumentando la dosis de factor, lo que permite que el factor administrado se enlace con suficiente cantidad de moléculas del anticuerpo para superar la inhibición. Sin embargo, los inhibidores de alto título (más de 5 unidades de Bethesda) presentan un reto mucho mayor, ya que las dosis estándar de factor no son efectivas para controlar el sangrado.
En los pacientes con inhibidores de alto título, el tratamiento de la hemorragia requiere el uso de productos terapéuticos alternativos que no sean afectados por estos anticuerpos. Uno de estos productos es el concentrado de complejo protrombínico activado, como el FEIBA (actividad de elusión de inhibidor de factor ocho), que puede bypassar la necesidad de los factores VIII o IX. También se puede utilizar el factor VII recombinante activado, que actúa directamente sobre la cascada de coagulación sin depender de los factores deficientes o inhibidos. Otra opción, aunque más costosa y reservada para casos específicos, es el factor VIII porcino recombinante, que tiene la capacidad de eludir los inhibidores del factor humano, pero su alto costo limita su uso generalizado.
Además de los tratamientos para controlar las hemorragias en presencia de inhibidores, una estrategia terapéutica potencial es la inducción de tolerancia a los inhibidores, que consiste en administrar dosis altas de factor VIII o IX durante un período prolongado. Este enfoque tiene como objetivo «reentrenar» al sistema inmunológico del paciente para que no reconozca los factores exógenos como amenazas. En el caso de la hemofilia A, esta inducción de tolerancia tiene una tasa de éxito del 70%, mientras que en la hemofilia B es menos eficaz, con un éxito del 30%. Esta diferencia en la respuesta puede deberse a la complejidad de la inmunogenicidad de los factores de coagulación de tipo B en comparación con los de tipo A.
Sin embargo, la inducción de tolerancia no está exenta de riesgos. En particular, los pacientes con hemofilia B que reciben este tratamiento tienen un riesgo elevado de desarrollar síndrome nefrótico y reacciones anafilácticas, lo que complica aún más la erradicación de los inhibidores en estos pacientes. Estas complicaciones hacen que la estrategia de inducción de tolerancia sea más difícil de aplicar y más arriesgada en hemofilia B en comparación con la hemofilia A.
En algunos casos, cuando los pacientes son refractarios a la inducción de tolerancia, pueden ser necesarios tratamientos adicionales de inmunomodulación. Estos tratamientos, que incluyen el uso de fármacos inmunosupresores o moduladores de la respuesta inmune, tienen como objetivo disminuir la actividad del sistema inmunológico y permitir la erradicación de los inhibidores. Aunque estos enfoques pueden ser efectivos en pacientes seleccionados, el tratamiento de inhibidores persistentes sigue siendo un desafío y requiere un manejo cuidadoso y personalizado.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Mahlangu J et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med. 2018;379:811. [PMID: 30157389]
- Mahlangu J…Leavitt AD et al; GENEr8-1 Trial Group. Two-year outcomes of valoctocogene roxaparvovec therapy for hemophilia A. N Engl J Med. 2023;388:694. [PMID: 36812433]
- Pasi KJ et al. Multiyear follow-up of AAV5-hFVIII-SQ gene therapy for hemophilia A. N Engl J Med. 2020;382:29. [PMID: 31893514]
- Pipe SW et al. Gene therapy with etranacogene dezaparvovec for hemophilia B. N Engl J Med. 2023;388:706. [PMID: 36812434]
