La leucoencefalopatía multifocal progresiva es un trastorno desmielinizante poco frecuente del sistema nervioso central, cuya etiología está relacionada con la reactivación de dos virus pertenecientes a la familia Polyomaviridae: el virus JC (John Cunningham virus) y, con menor frecuencia, el virus BK, el cual se asocia habitualmente con nefropatías.
El virus JC es el principal agente implicado en el desarrollo de esta enfermedad. La infección primaria por este virus suele producirse en la infancia y, en general, cursa de forma asintomática. Se estima que aproximadamente el 80 % de los adultos son seropositivos para el virus JC, lo que indica una exposición previa y la persistencia del virus en estado latente. Esta latencia se mantiene en diversos compartimentos anatómicos, incluyendo el tejido renal, los tejidos linfoides, las células epiteliales, los leucocitos de la sangre periférica, la médula ósea y, posiblemente, el encéfalo.
La reactivación del virus JC, que da lugar al cuadro clínico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, ocurre casi exclusivamente en individuos con inmunosupresión significativa, especialmente cuando se ve comprometida la inmunidad mediada por células. Es particularmente frecuente en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), así como en aquellos que presentan linfopenia idiopática de células CD4. También se ha documentado en personas con trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos, así como en aquellos que padecen enfermedades granulomatosas, inflamatorias o reumatológicas —entre las que destacan el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide—. Además, puede observarse en pacientes que han recibido trasplantes de órganos sólidos o de células hematopoyéticas, debido al uso de terapias inmunosupresoras, y, en ocasiones, en personas con otras condiciones médicas crónicas como la cirrosis hepática o la enfermedad renal crónica.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al uso de medicamentos constituye una manifestación grave y poco frecuente que puede surgir como consecuencia del tratamiento con diversos agentes inmunomoduladores e inmunosupresores. Este fenómeno se ha documentado particularmente con el uso de ciertos fármacos empleados en enfermedades autoinmunes, neoplásicas o inflamatorias crónicas, los cuales, al alterar de forma significativa la inmunidad mediada por células, favorecen la reactivación del virus JC latente.
Entre los medicamentos más comúnmente implicados se encuentran el natalizumab, rituximab, infliximab, alemtuzumab, fingolimod, azatioprina en combinación con corticosteroides, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, fumarato de dimetilo y los moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato. Además, se han reportado casos con agentes más recientes como siponimod, utilizado en la esclerosis múltiple, y ofatumumab, empleado en ciertos tipos de leucemia, entre otros.
Natalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la molécula de adhesión celular alfa-4-integrina, ha sido ampliamente asociado con el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados por esclerosis múltiple. Se estima que aproximadamente 4 de cada 1,000 pacientes expuestos a este fármaco pueden desarrollar esta complicación, y el riesgo se incrementa con la duración del tratamiento, alcanzando un punto crítico alrededor de los 36 meses, tras lo cual tiende a estabilizarse. La media de tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento con medicamentos inmunosupresores y el diagnóstico de la enfermedad es de aproximadamente 5.5 meses. El virus JC puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo de hasta el 50 % de los pacientes tratados con natalizumab, incluso en ausencia de síntomas clínicos, lo cual indica una reactivación subclínica potencialmente evolutiva hacia una patología manifiesta.
Un fenómeno conocido como síndrome inflamatorio de reconstitución inmune puede sobrevenir tras la interrupción de tratamientos como el natalizumab o de otros anticuerpos monoclonales. Este estado se caracteriza por una respuesta inflamatoria exacerbada del sistema inmune frente a la infección por el virus JC, lo que puede agravar el daño neurológico. A pesar de la suspensión del tratamiento y del inicio de medidas inmunomoduladoras, la persistencia del virus y los déficits neurológicos residuales pueden mantenerse durante años.
En cuanto al rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 ampliamente utilizado en enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva es estimado en al menos 1 caso por cada 25,000 pacientes expuestos. Se han registrado casos asociados a patologías como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Este riesgo parece estar relacionado tanto con la inmunosupresión inducida por el fármaco como con la patología subyacente del paciente.
Si bien la relación exacta entre la infección latente por el virus JC y la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva clínica aún no está completamente esclarecida, se ha observado que las cargas virales del virus JC son significativamente más elevadas en pacientes inmunosuprimidos, en particular aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con recuentos bajos de linfocitos CD4. No obstante, también se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en personas sin evidencia de inmunosupresión, con un promedio de edad al diagnóstico de 57.5 años y una mayor incidencia en varones, lo que sugiere que otros factores aún no completamente definidos podrían influir en la patogénesis de esta enfermedad.
Manifestaciones clínicas
El virus JC (virus John Cunningham) es un poliomavirus neurotrópico que, una vez reactivado en un contexto de inmunosupresión, tiene una predilección particular por las células de la glía, especialmente los oligodendrocitos. Estas células son responsables de la producción y mantenimiento de la mielina en el sistema nervioso central. La infección por el virus JC en el contexto de la leucoencefalopatía multifocal progresiva conduce a una infección lítica de los oligodendrocitos, es decir, una infección que culmina en la destrucción celular. Esta lisis causa desmielinización extensa en la sustancia blanca cerebral, lo que interrumpe la conducción de los impulsos nerviosos a lo largo de los axones mielinizados y da lugar a un amplio espectro de manifestaciones clínicas neurológicas.
La clínica de la leucoencefalopatía multifocal progresiva inducida por el virus JC refleja la localización multifocal y asimétrica de las lesiones desmielinizantes en diversas regiones del sistema nervioso central. Dado que las lesiones pueden afectar cualquier área de la sustancia blanca cerebral, los síntomas suelen presentarse de manera subaguda y progresiva, variando en función de las regiones anatómicas comprometidas. Entre los síntomas más frecuentes se encuentran el deterioro del estado mental, que puede manifestarse como confusión, apatía, desorientación o incluso demencia progresiva. La afasia, secundaria a la afectación de regiones del hemisferio dominante responsables del lenguaje, es otro hallazgo común.
Asimismo, la ataxia, que indica compromiso cerebeloso o de sus conexiones, y la hemiparesia o hemiplejía, que reflejan lesiones en los tractos motores, son manifestaciones clínicas frecuentes. Las alteraciones del campo visual, tales como hemianopsias, pueden deberse a lesiones en las radiaciones ópticas o en la corteza occipital.
Las crisis epilépticas se presentan en aproximadamente el 18 % de los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva. Estas convulsiones suelen estar relacionadas con la extensión de las lesiones desmielinizantes hacia la corteza cerebral adyacente, en especial cuando las áreas subcorticales están involucradas. En casos más raros, se ha documentado el estado epiléptico, es decir, una actividad convulsiva prolongada o recurrente sin recuperación de la conciencia, y se ha asociado particularmente con una variante genética denominada E200K, relacionada con enfermedades priónicas del grupo de la panencefalopatía neurodegenerativa progresiva.
La afectación de nervios craneales y de la médula espinal cervical en la leucoencefalopatía multifocal progresiva es inusual. Esto se debe, en parte, a la preferencia del virus JC por las células gliales de la sustancia blanca cerebral supratentorial y a la relativa resistencia de otras áreas del sistema nervioso central a la infección lítica. No obstante, en algunos casos excepcionales se han observado lesiones en regiones infratentoriales o espinales, aunque estas presentaciones son atípicas y menos frecuentes.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de leucoencefalopatía multifocal progresiva requiere una integración cuidadosa de hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio, dada la heterogeneidad de su presentación y su solapamiento con otras entidades neurológicas, particularmente en pacientes inmunocomprometidos. En este contexto, la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para la detección del ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo se ha consolidado como una herramienta diagnóstica clave. Esta técnica permite la identificación directa y sensible del virus JC en el sistema nervioso central en aquellos pacientes que presentan manifestaciones clínicas compatibles (como alteraciones cognitivas, ataxia, afasia o hemiparesia) y hallazgos radiológicos sugestivos.
El valor diagnóstico de la PCR cuantitativa en líquido cefalorraquídeo reside no solo en su alta especificidad, sino también en su capacidad para confirmar la presencia activa del virus en el sistema nervioso central, lo cual es fundamental en pacientes en quienes otras causas de enfermedad desmielinizante o infecciosa deben ser descartadas. Sin embargo, cabe señalar que una PCR negativa no excluye de forma definitiva el diagnóstico, especialmente en estadios muy tempranos o cuando la carga viral es baja.
La viremia persistente por el virus JC, es decir, su presencia sostenida en el torrente sanguíneo, así como el aumento progresivo de su ADN en orina, pueden representar marcadores indirectos de riesgo de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Estos hallazgos han sido propuestos como posibles predictores de reactivación viral en el sistema nervioso central, aunque no son específicos del todo y deben ser interpretados con cautela dentro del contexto clínico global.
Por otra parte, el análisis serológico de inmunoglobulina G contra el virus JC ha revelado que, en algunos pacientes, los niveles de estos anticuerpos pueden elevarse en los seis meses previos al diagnóstico. No obstante, en cohortes de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, esta seropositividad elevada no ha demostrado valor predictivo consistente, lo cual limita su utilidad clínica como marcador anticipatorio confiable.
En relación con biomarcadores neurodegenerativos, se ha observado que los niveles séricos de neurofilamentos —componentes estructurales de los axones— se encuentran significativamente aumentados en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab que desarrollan leucoencefalopatía multifocal progresiva, en comparación con aquellos que no la desarrollan. Este hallazgo sugiere una utilidad pronóstica potencial de este biomarcador, aunque su especificidad y sensibilidad aún son moderadas (67 % y 80 %, respectivamente), y no sustituyen los métodos diagnósticos convencionales.
En cuanto a los estudios de imagen, la resonancia magnética cerebral es el pilar fundamental para la evaluación estructural en sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los hallazgos característicos incluyen áreas multifocales de desmielinización en la sustancia blanca cerebral, generalmente sin efecto de masa ni realce con contraste. Estas lesiones suelen ser bilaterales, aunque pueden presentarse de forma asimétrica, y afectan con frecuencia las fibras en U subcorticales. No obstante, estas alteraciones pueden ser difíciles de distinguir de las observadas en el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, especialmente en pacientes con inmunosupresión que inician recuperación inmunológica, como aquellos con tratamiento antirretroviral en el contexto de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
Las técnicas de imagen funcional también han mostrado cierta utilidad diagnóstica. La tomografía por emisión de positrones puede evidenciar una captación aumentada de metionina en áreas afectadas, junto con una disminución simultánea en la captación de fluorodesoxiglucosa, lo que puede ayudar a diferenciar las lesiones activas de otras causas de daño cerebral. En pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, se ha descrito adicionalmente un síndrome de degeneración cerebelosa, lo cual sugiere una posible extensión o variante de la patología inducida por el virus JC.
Aunque los hallazgos por resonancia magnética son de gran utilidad, deben interpretarse en conjunto con los datos clínicos y de laboratorio, dado que los informes de casos muestran una considerable variabilidad en las imágenes, y la enfermedad puede manifestarse de formas atípicas. Por tanto, el diagnóstico de leucoencefalopatía multifocal progresiva debe basarse en un enfoque integral y multidisciplinario que contemple todas las dimensiones del paciente y de la enfermedad.
Tratamiento y prevención
Actualmente, no existen tratamientos antivirales específicos y eficaces contra el virus JC, lo que representa una de las principales limitaciones terapéuticas en la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Este poliomavirus, que persiste en estado latente en múltiples compartimentos del organismo humano, puede reactivarse en condiciones de inmunosupresión sostenida, infectando de forma lítica los oligodendrocitos y generando un proceso desmielinizante progresivo en el sistema nervioso central. Debido a que el virus no cuenta con una maquinaria propia de replicación extensa y depende en gran medida de las funciones celulares del hospedador, el desarrollo de antivirales dirigidos ha sido hasta ahora ineficaz.
En la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el pilar fundamental del manejo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es la restauración del sistema inmunológico mediante el tratamiento antirretroviral. La introducción de la terapia antirretroviral combinada ha reducido de forma significativa la incidencia de esta complicación, mejora los síntomas clínicos neurológicos, revierte parcialmente las anormalidades radiológicas y disminuye notablemente la mortalidad a un año, independientemente del recuento basal de linfocitos CD4. Este beneficio se atribuye a la recuperación de la inmunidad celular, que permite contener la replicación viral en el sistema nervioso central y detener la progresión de la desmielinización.
Sin embargo, esta recuperación inmunitaria puede inducir en un número reducido de casos un fenómeno conocido como síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. Este síndrome se caracteriza por una respuesta inflamatoria exacerbada del sistema inmune frente a antígenos virales residuales o células infectadas, lo que paradójicamente puede empeorar transitoriamente el cuadro clínico y radiológico. Aunque este síndrome no parece tener un impacto significativo en la mortalidad general, sí se ha asociado con una variante atípica de la enfermedad denominada leucoencefalopatía no determinada, cuya aparición puede estar relacionada con polimorfismos genéticos en genes que codifican para quimiocinas y sus receptores.
Respecto al tratamiento antirretroviral, las formulaciones con mayor penetrancia en el sistema nervioso central no han demostrado superioridad en el control clínico o virológico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en comparación con otros esquemas terapéuticos. Esto sugiere que el efecto beneficioso de la terapia antirretroviral no depende tanto de la concentración intracerebral de los fármacos, sino más bien de la reconstitución inmune global del paciente.
En pacientes que no viven con el virus de la inmunodeficiencia humana, pero que presentan leucoencefalopatía multifocal progresiva —como aquellos con esclerosis múltiple tratados con natalizumab, pacientes oncológicos bajo quimioterapia inmunosupresora o receptores de trasplantes de órganos sólidos o de células hematopoyéticas—, la reducción o retirada progresiva de la inmunosupresión representa la estrategia terapéutica central. Este proceso debe ser cuidadosamente balanceado para evitar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y minimizar el riesgo de progresión viral. En estos casos, se ha propuesto el uso de cidofovir, un análogo nucleotídico con actividad contra otros virus ADN, aunque su eficacia en la leucoencefalopatía multifocal progresiva es aún controvertida y limitada a reportes de casos y pequeñas series clínicas. Asimismo, el uso de corticosteroides puede ser considerado en escenarios en los que se produce una reconstitución inmune excesiva, con el objetivo de controlar la inflamación secundaria.
Dado que el virus JC utiliza receptores serotoninérgicos, en particular el subtipo 5-HT₂A, para entrar en las células del sistema nervioso, algunos clínicos han sugerido la utilización de antagonistas de estos receptores como risperidona o mirtazapina. Aunque la evidencia que respalda esta estrategia es todavía preliminar y principalmente observacional, estos fármacos podrían interferir con el ingreso viral a las células gliales y, potencialmente, limitar su propagación intracerebral.
En el manejo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a esclerosis múltiple, una de las complicaciones terapéuticas más desafiantes es la interrupción prematura del natalizumab. Aunque este anticuerpo monoclonal ha demostrado gran eficacia en el control de la esclerosis múltiple al inhibir la migración de linfocitos al sistema nervioso central, su uso prolongado incrementa el riesgo de reactivación del virus JC. No obstante, diversos reportes anecdóticos han evidenciado que la suspensión abrupta del natalizumab puede precipitar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. Esta condición se produce cuando, al retirarse el efecto inmunosupresor del fármaco, el sistema inmune se reactiva de manera desregulada, generando una respuesta inflamatoria excesiva frente a células infectadas por el virus JC, lo cual puede acelerar el daño neurológico.
Una estrategia emergente para mitigar esta complicación y, al mismo tiempo, mantener el control de la esclerosis múltiple es la combinación de teriflunomida, un inmunomodulador con efecto antiproliferativo sobre linfocitos activados, junto con interferón beta. Esta combinación parece contener los síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva, al tiempo que modula la respuesta inmune de manera más gradual, evitando las fluctuaciones abruptas que precipitan estados de reconstitución inmunitaria descontrolada.
Otra intervención que ha sido utilizada es el recambio plasmático o plasmaféresis, cuyo objetivo es acelerar la eliminación de natalizumab del torrente sanguíneo y, teóricamente, reducir la exposición del sistema nervioso central al virus JC facilitada por la inmunosupresión farmacológica. Aunque este procedimiento puede ser útil en pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab, se ha asociado también con un riesgo elevado de inducir un síndrome de reconstitución inmune, probablemente debido a la restauración súbita del tráfico de linfocitos hacia el sistema nervioso central.
En pacientes receptores de trasplante renal, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva puede mitigarse mediante un esquema de preinducción que incluye inmunoglobulina intravenosa y rituximab, seguido de trasplante con células hematopoyéticas con depleción linfocitaria. Este enfoque parece reducir la probabilidad de una reactivación significativa del virus JC, al modular la respuesta inmune de manera más controlada y evitar una supresión excesiva sostenida. Sin embargo, en este grupo de pacientes, los títulos de anticuerpos contra el virus JC no han demostrado un aumento predictivo previo al inicio clínico de la enfermedad, lo que limita su utilidad como marcador pronóstico.
En pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva sin inmunosupresión evidente, se han reportado respuestas clínicas modestas al tratamiento con mirtazapina, un antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT₂A —utilizados por el virus JC para la entrada celular—, en combinación con pulsos intravenosos de metilprednisolona, un corticosteroide de alta potencia. Sin embargo, en una serie clínica, esta estrategia presentó una mortalidad cercana al 50 % dentro de los primeros meses del tratamiento, lo cual subraya la naturaleza grave y rápidamente progresiva de la enfermedad, incluso en ausencia de causas inmunológicas identificables.
La inmunoterapia dirigida a través de inhibidores del punto de control inmunitario, como los anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), ha sido explorada como una opción en pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva, dado su potencial para reactivar linfocitos T específicos y restaurar la inmunovigilancia frente al virus JC. No obstante, un metaanálisis de 35 estudios mostró que los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva inducida por inmunosupresión farmacológica responden con menor frecuencia a esta clase de inmunoterapias. Aun así, en un estudio preliminar con ocho pacientes tratados con pembrolizumab, se observó una reducción de la carga viral del virus JC, así como un aumento en la actividad de linfocitos CD4⁺ y CD8⁺ específicos contra el virus, lo que sugiere que esta estrategia podría ser beneficiosa en contextos clínicos seleccionados.
Adicionalmente, una aproximación innovadora en desarrollo es el uso de células T alogénicas específicas contra el virus BK, que comparte características antigénicas con el virus JC. Estas células T dirigidas parecen ser capaces de reducir la carga viral del virus JC en pacientes seleccionados, abriendo una nueva vía inmunoterapéutica para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, especialmente en aquellos casos resistentes a la intervención convencional.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Beck ES et al. Checkpoint inhibitors for the treatment of JC virus-related progressive multifocal leukoencephalopathy. Curr Opin Virol. 2020;40:19. [PMID: 32279025]
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Lambert N et al. Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol. 2021;28:3814. [PMID: 34251719]
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Joly M et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: epidemiology and spectrum of predisposing conditions. Brain. 2023;146:349. [PMID: 35779271]
