Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y los antidepresivos atípicos constituyen una clase diversa de agentes farmacológicos diseñados para modular los sistemas de neurotransmisión en el tratamiento de los trastornos depresivos. A pesar de sus mecanismos de acción variables, estos medicamentos comparten varias características clínicas que los hacen preferibles frente a antidepresivos más antiguos como los tricíclicos (ATC) o los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), principalmente por su perfil de seguridad y tolerabilidad.
ISRS: Eficacia, tolerabilidad y seguridad
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y su enantiómero escitalopram, actúan bloqueando de forma específica la recaptación de serotonina (5-HT) en la sinapsis neuronal. Esta acción incrementa la disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, lo cual favorece la neurotransmisión serotoninérgica, un sistema implicado de manera significativa en la regulación del estado de ánimo, el sueño y la ansiedad.
Una de las principales ventajas clínicas de los ISRS es que su dosis inicial suele ser terapéutica para la mayoría de los pacientes, lo cual simplifica el régimen de dosificación y mejora la adherencia al tratamiento. Además, presentan una tasa muy baja de letalidad en caso de sobredosis, en comparación con los ATC e IMAO, lo que representa un aspecto crucial en pacientes con riesgo suicida.
En términos de efectos secundarios, aunque los ISRS son generalmente bien tolerados, pueden provocar síntomas como náuseas, disfunción sexual o insomnio. Algunos, como el citalopram, requieren precaución en dosis superiores a 40 miligramos diarios debido al riesgo de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, un efecto adverso que puede predisponer a arritmias cardíacas. Por ello, en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o edad avanzada, se suele limitar la dosis máxima a 20 miligramos diarios. En otros casos, los efectos sedantes de algunos ISRS justifican su administración nocturna, especialmente cuando interfieren con el ciclo sueño-vigilia.
La vida media del fármaco también influye en la elección terapéutica. Por ejemplo, fluoxetina posee una vida media prolongada, lo cual permite una cobertura más estable, pero también implica una eliminación más lenta en caso de efectos adversos. En contraste, los ISRS de vida media más corta, como paroxetina, permiten una retirada más rápida si se presentan efectos indeseables.
IRSN: Dualidad terapéutica y eficacia dosis-dependiente
Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, como venlafaxina, actúan potenciando simultáneamente los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico, lo cual puede traducirse en una eficacia superior en ciertos casos de depresión resistente o con síntomas físicos prominentes, como fatiga o dolor crónico. Venlafaxina, por ejemplo, muestra un patrón de eficacia dependiente de la dosis: mientras que algunos pacientes responden adecuadamente a dosis de 75 miligramos al día, una proporción significativa alcanza mayor beneficio terapéutico con dosis superiores a 200 miligramos diarios.
Este agente está disponible en formulaciones de liberación prolongada, lo que permite su administración en una única dosis diaria, mejorando la adherencia terapéutica. Sin embargo, debido a su vida media más corta, es más probable que produzca síntomas de discontinuación si se interrumpe abruptamente.
Antidepresivos atípicos: Alternativas con mecanismos singulares
Los antidepresivos atípicos comprenden una categoría heterogénea que incluye medicamentos como bupropión, trazodona, y nefazodona, cada uno con mecanismos de acción distintivos. Bupropión, por ejemplo, inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina, sin efectos significativos sobre la serotonina. Esta farmacodinamia lo hace especialmente útil en pacientes que presentan fatiga, anhedonia o disfunción sexual inducida por ISRS, ya que tiene un perfil activador y no suele causar efectos sexuales adversos. Además, se encuentra disponible en formulaciones de liberación sostenida, permitiendo una dosificación diaria conveniente.
Trazodona y nefazodona, que modulan receptores serotoninérgicos y bloquean de manera parcial la recaptación de serotonina, son más sedantes, por lo que se emplean con frecuencia en pacientes con insomnio asociado a depresión. No obstante, nefazodona ha caído en desuso en muchos países debido al riesgo de hepatotoxicidad grave.
Nuevas formulaciones de acción rápida
Más recientemente, se han desarrollado agentes como la brexanolona intravenosa y la esketamina intranasal, que actúan mediante mecanismos no tradicionales —la brexanolona modulando receptores GABA tipo A, y la esketamina como antagonista del receptor NMDA— ofreciendo una respuesta terapéutica más rápida, particularmente valiosa en casos de depresión resistente o con riesgo inminente de suicidio. Asimismo, la combinación oral de bupropión con dextrometorfano ha demostrado iniciar una mejoría clínica en tiempos más cortos, gracias a su efecto sinérgico sobre los sistemas monoaminérgico y glutamatérgico.
Efectos adversos frecuentes: síntomas neurovegetativos y activación
Entre los efectos secundarios más comúnmente reportados con el uso de estos agentes se encuentran la cefalea, las náuseas, el insomnio, el tinnitus y una sensación generalizada de nerviosismo o inquietud. Estos síntomas, de carácter neurovegetativo, reflejan la amplia distribución de los receptores serotoninérgicos en el sistema nervioso central y periférico. Suelen ser más prominentes durante las primeras semanas de tratamiento y tienden a disminuir con el tiempo, aunque en algunos pacientes pueden persistir y requerir ajustes en la dosificación o cambios de fármaco.
Un efecto adverso notable de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina es la acatisia, una forma de inquietud motora interna que puede ser extremadamente angustiante para el paciente. Aunque más comúnmente asociada con antipsicóticos, la acatisia también ha sido observada con los ISRS, probablemente por su acción indirecta sobre la dopamina a través de la modulación serotoninérgica. En casos más raros, pueden presentarse síntomas extrapiramidales como distonías, especialmente durante la retirada brusca del tratamiento, lo que sugiere un impacto en la regulación dopaminérgica subyacente.
Alteraciones en la hemostasia y riesgos hemorrágicos
Dado que la serotonina desempeña un papel clave en la función plaquetaria —en particular, en la agregación plaquetaria— la inhibición prolongada de su recaptación puede conducir a una reducción de los niveles intracelulares de serotonina en las plaquetas. Esto se traduce en un riesgo aumentado de sangrado, especialmente en pacientes que toman simultáneamente anticoagulantes orales como warfarina. En este contexto, sertralina y citalopram parecen ser los ISRS con el perfil de seguridad más favorable, posiblemente por su menor interferencia con el metabolismo hepático de la warfarina y su menor afinidad por otros receptores.
Disfunción sexual: una limitación común y subestimada
La disfunción sexual es uno de los efectos adversos más prevalentes y clínicamente significativos de los ISRS. Incluye un amplio espectro de alteraciones que van desde la disminución del deseo sexual hasta disfunción eréctil, eyaculación retrógrada y disorgasmia. Este conjunto de síntomas afecta a una proporción considerable de pacientes, y a menudo contribuye al abandono del tratamiento.
El abordaje terapéutico de esta disfunción puede incluir el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como sildenafil, tadalafilo o vardenafilo, que han demostrado ser efectivos tanto en hombres como en mujeres. Otra estrategia es la coadministración de bupropión, un antidepresivo que potencia los niveles de dopamina y noradrenalina, favoreciendo la excitación sexual. En casos seleccionados, puede considerarse el uso de «vacaciones farmacológicas», es decir, omitir de forma ocasional una dosis del ISRS antes de la actividad sexual. No obstante, esta práctica debe utilizarse con cautela y bajo supervisión médica, debido al riesgo de descompensación anímica o efectos de discontinuación.
Síndrome serotoninérgico: una emergencia clínica
A dosis elevadas o en combinación con otros fármacos que incrementan la actividad serotoninérgica —como los inhibidores de la monoaminooxidasa— los ISRS pueden precipitar un cuadro potencialmente letal conocido como síndrome serotoninérgico. Este síndrome se caracteriza por un conjunto de manifestaciones clínicas que incluyen rigidez muscular, hipertermia, inestabilidad autonómica (como taquicardia o hipertensión), mioclonías, confusión, delirio e incluso coma. Este síndrome es especialmente preocupante en personas mayores, en quienes los mecanismos de termorregulación y metabolismo farmacológico pueden estar comprometidos. La prevención del síndrome serotoninérgico implica evitar combinaciones farmacológicas peligrosas y monitorear de cerca los síntomas durante aumentos de dosis.
Síntomas de retirada y discontinuación
Otro aspecto importante es el fenómeno de discontinuación asociado a los ISRS, especialmente aquellos con vida media corta, como paroxetina. Los síntomas de retirada incluyen vértigo, parestesias, disforia, agitación, irritabilidad y una constelación de síntomas pseudogripales. Aunque estos efectos también se han descrito con antidepresivos tricíclicos y con inhibidores de la monoaminooxidasa, los pacientes tratados con ISRS o IRSN no están exentos de esta vulnerabilidad. Para minimizar el riesgo de síntomas de discontinuación, se recomienda reducir progresivamente la dosis a lo largo de semanas o incluso meses, dependiendo del agente utilizado y de las características individuales del paciente.
Seguridad cardiovascular
Por último, en comparación con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS son significativamente más seguros en pacientes con enfermedad cardiovascular, ya que carecen de los efectos anticolinérgicos y antiarrítmicos propios de los tricíclicos. Esta ventaja convierte a los ISRS en la primera línea de tratamiento antidepresivo en pacientes con comorbilidad cardiológica.
Venlafaxina
Venlafaxina, junto con otros inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, representa una clase de antidepresivos modernos con características farmacodinámicas y farmacocinéticas que la distinguen de generaciones previas de antidepresivos, particularmente los antidepresivos tricíclicos. Una de sus ventajas clínicas más destacadas es la virtual ausencia de efectos anticolinérgicos significativos, lo cual la convierte en una alternativa segura para pacientes sensibles a este tipo de reacciones adversas, como adultos mayores o individuos con enfermedades neurológicas o cardiovasculares.
Los efectos anticolinérgicos, característicos de muchos antidepresivos tricíclicos, se manifiestan como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria y deterioro cognitivo, y están mediados por la afinidad de estos fármacos por los receptores muscarínicos de acetilcolina. Venlafaxina, sin embargo, tiene una afinidad despreciable por estos receptores, por lo que no interfiere significativamente con la neurotransmisión colinérgica. Este perfil farmacológico confiere a la venlafaxina una mayor tolerabilidad, especialmente en poblaciones vulnerables, y reduce el riesgo de efectos adversos relacionados con la inhibición colinérgica, tales como delirium, glaucoma de ángulo cerrado o exacerbación de disfunciones prostáticas.
A pesar de su escasa actividad anticolinérgica, la venlafaxina no está exenta de efectos adversos. Los síntomas más comúnmente reportados incluyen náuseas, nerviosismo y sudoración profusa. Estas reacciones son atribuibles a su mecanismo dual de acción: al inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina, venlafaxina aumenta la actividad de ambos sistemas neurotransmisores, lo cual puede provocar una activación autonómica leve a moderada en algunos pacientes. La sudoración excesiva, por ejemplo, se relaciona con una estimulación simpática incrementada, mientras que la ansiedad o inquietud pueden deberse a un desequilibrio transitorio en la modulación serotoninérgica de los circuitos límbicos.
Otra ventaja importante de la venlafaxina es que presenta pocas interacciones medicamentosas relevantes. Este aspecto se debe en parte a su metabolismo hepático relativamente específico, con una menor implicación de múltiples isoenzimas del citocromo P450, lo que disminuye la probabilidad de interferencias farmacocinéticas con otros medicamentos comúnmente prescritos. Esta propiedad es especialmente valiosa en pacientes polimedicados, como aquellos con comorbilidades crónicas.
Sin embargo, un aspecto que sí requiere atención clínica es el potencial de la venlafaxina para inducir hipertensión arterial dosis-dependiente. En dosis superiores a 150 miligramos diarios, el componente noradrenérgico del fármaco se hace más prominente, lo cual puede llevar a un aumento en la resistencia vascular periférica y, en consecuencia, a elevaciones significativas de la presión arterial. Por este motivo, se recomienda la monitorización periódica de la presión arterial, particularmente en pacientes con antecedentes de hipertensión o enfermedades cardiovasculares.
Desvenlafaxina y otros miembros de la familia
Desvenlafaxina, el metabolito activo de la venlafaxina, comparte muchas de sus propiedades, aunque se administra directamente en su forma activa, lo que evita variabilidad interindividual asociada al metabolismo hepático. Se inicia a la dosis terapéutica de 50 miligramos diarios, sin necesidad de titulación progresiva, lo cual simplifica su uso clínico. Dosis superiores han sido estudiadas, y algunos pacientes pueden beneficiarse de 100 miligramos diarios, aunque el perfil de efectos adversos tiende a intensificarse con el aumento de la dosis.
Duloxetina, otro miembro importante de esta clase, también puede producir incrementos leves de la presión arterial, y sus efectos adversos más comunes incluyen sequedad bucal, mareo y fatiga. Su uso se ha extendido más allá del tratamiento de la depresión, en trastornos como el dolor neuropático y la fibromialgia, aprovechando su acción sobre la modulación descendente del dolor mediada por la noradrenalina y la serotonina.
Milnacipran y su enantiómero activo, levomilnacipran, son otros representantes de esta familia con perfil dual serotoninérgico y noradrenérgico. Aunque milnacipran no está aprobado formalmente para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en todos los países, la evidencia clínica sugiere que posee eficacia antidepresiva comparable. Ambos agentes comparten efectos adversos similares, incluyendo taquicardia leve, hipertensión, disfunción sexual, midriasis, constricción urinaria y episodios ocasionales de sangrado anormal. Levomilnacipran se inicia a una dosis de 20 miligramos diarios, incrementándose a 40 miligramos tras pocos días, con un rango terapéutico de hasta 120 miligramos diarios en una sola toma. Milnacipran, por su parte, requiere titulación más gradual hasta alcanzar una dosis objetivo de 100 a 200 miligramos diarios, dividida en dos administraciones.
Nefazodona
Nefazodona representa una opción atípica que, al igual que la venlafaxina, carece de efectos anticolinérgicos relevantes. También evita el componente de agitación a menudo observado con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. No obstante, nefazodona presenta un riesgo significativo de interacción medicamentosa al inhibir de manera potente la isoenzima hepática CYP3A4. Esta inhibición puede llevar a una acumulación peligrosa de otros fármacos metabolizados por esta vía, como la ciclosporina, e incluso producir efectos potencialmente letales como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular y muerte súbita. A esto se suma el riesgo, poco frecuente pero grave, de insuficiencia hepática aguda, lo que ha motivado advertencias por parte de organismos regulatorios y la necesidad de monitoreo hepático regular durante el tratamiento.
Mirtazapina
Mirtazapina es un antidepresivo atípico cuya acción farmacológica se distingue de la de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tanto por su perfil de receptores como por los efectos clínicos que produce. Su eficacia terapéutica en el tratamiento del trastorno depresivo mayor se debe principalmente a su capacidad para potenciar la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica central, sin inducir, en la mayoría de los casos, los efectos adversos sexuales comúnmente asociados a los inhibidores de la recaptación de serotonina.
A diferencia de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, mirtazapina no actúa inhibiendo directamente los transportadores de monoaminas. En cambio, su mecanismo principal consiste en el antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápticos. Estos receptores normalmente actúan como autorreceptores que inhiben la liberación de noradrenalina y serotonina. Al bloquearlos, mirtazapina aumenta indirectamente la liberación de estos neurotransmisores, potenciando su disponibilidad sin interferir con su recaptación. Además, mirtazapina bloquea de forma selectiva ciertos receptores serotoninérgicos postsinápticos (en particular, los 5-HT2 y 5-HT3), favoreciendo una neurotransmisión a través del subtipo 5-HT1A, relacionado con efectos ansiolíticos y antidepresivos.
Este perfil receptorial particular —estimulación indirecta de la serotonina sin activación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3— explica en parte la menor incidencia de efectos secundarios sexuales. Mientras que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina estimulan excesivamente la actividad serotoninérgica global, incluyendo vías implicadas en la inhibición de la respuesta sexual, mirtazapina evita estos circuitos, preservando así la función sexual en muchos pacientes.
Mirtazapina también actúa como un potente antagonista de los receptores histaminérgicos H1. Esta propiedad contribuye significativamente a su perfil sedante, haciéndola particularmente útil en pacientes con depresión que cursan con insomnio, ansiedad elevada o agitación psicomotora. Su administración en dosis única nocturna facilita el descanso, reduce la latencia del sueño y mejora la arquitectura del sueño, lo cual puede tener efectos terapéuticos directos sobre los síntomas depresivos.
El antagonismo de los receptores H1, sin embargo, también está asociado a efectos secundarios metabólicos como el aumento del apetito, la ganancia ponderal y, en algunos casos, alteraciones en el perfil lipídico. Estos efectos deben considerarse especialmente en pacientes con sobrepeso, trastornos metabólicos o riesgo cardiovascular.
Otra propiedad distintiva de mirtazapina es su efecto antiemético, derivado de su acción antagonista sobre los receptores 5-HT3. Estos receptores están implicados en los mecanismos de náuseas y vómitos, y son blanco de fármacos antieméticos clásicos como el ondansetrón. Al bloquearlos, mirtazapina puede reducir significativamente las náuseas, una ventaja importante en pacientes deprimidos con trastornos gastrointestinales o en aquellos con intolerancia gástrica a otros antidepresivos.
Aunque mirtazapina es generalmente bien tolerada, su uso no está exento de efectos secundarios. Los más frecuentes incluyen somnolencia, aumento del apetito, incremento de peso, vértigo y alteraciones lipídicas. Además, existe una asociación poco común pero clínicamente relevante con agranulocitosis o neutropenia significativa. Aunque la incidencia es baja (aproximadamente 2 casos en casi 2800 pacientes estudiados), se recomienda vigilancia clínica si aparecen síntomas como fiebre persistente, faringitis o signos de infección inexplicada.
En cuanto a su dosificación, mirtazapina se inicia habitualmente con una dosis nocturna de 15 miligramos, que puede incrementarse progresivamente hasta 45 miligramos diarios. Existen evidencias que sugieren que una dosis intermedia, en torno a los 30 miligramos, podría ofrecer un equilibrio óptimo entre eficacia terapéutica y tolerabilidad en la mayoría de los pacientes.
Vortioxetina
Vortioxetina representa una aproximación farmacológica más reciente al tratamiento de la depresión. Aunque comparte con los ISRS el bloqueo del transportador de serotonina, su perfil multimodal incluye la modulación de varios subtipos de receptores serotoninérgicos. En particular, actúa como agonista parcial del receptor 5-HT1A, antagonista del receptor 5-HT3, y modula otros receptores como 5-HT1B y 5-HT7.
Esta actividad diversificada puede explicar tanto su efecto antidepresivo como sus beneficios sobre los síntomas cognitivos del trastorno depresivo mayor, incluyendo problemas de concentración, memoria y velocidad de procesamiento. Estos efectos han sido respaldados por estudios clínicos, lo que ha conducido a su aprobación para este uso específico en Europa y Estados Unidos.
Los efectos adversos de vortioxetina suelen derivarse de su acción serotoninérgica, incluyendo molestias gastrointestinales como náuseas y una incidencia variable de disfunción sexual. Se administra típicamente a una dosis inicial de 10 miligramos diarios por vía oral, con posibilidad de aumentar a 20 miligramos diarios según la respuesta clínica y la tolerancia individual.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
