Pneumocystis jirovecii es un hongo oportunista que afecta exclusivamente a los seres humanos y cuya distribución geográfica es universal. Esta ubicuidad se debe a varios factores biológicos y epidemiológicos. En primer lugar, la transmisión ocurre principalmente por vía aérea a través de la inhalación de formas infectantes del microorganismo, lo cual favorece una dispersión amplia y silenciosa en la población general. Además, muchas personas están expuestas a Pneumocystis jirovecii durante la infancia, lo que da lugar a una colonización asintomática o una infección subclínica que permanece latente durante años, hasta que se produce una alteración significativa en el sistema inmunológico. Esta capacidad de persistencia sin generar síntomas contribuye a su permanencia en la población humana y a su propagación global.
Cuando ocurre una infección manifiesta, esta se presenta como una neumonía intersticial subaguda, caracterizada por una inflamación difusa del tejido pulmonar, con afectación predominante de los alvéolos. Esta forma clínica aparece casi exclusivamente en individuos con una inmunidad celular comprometida. Las causas de dicha alteración pueden ser enfermedades subyacentes que deterioran el sistema inmunitario, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), diversos tipos de cáncer, malnutrición severa, enfermedades autoinmunes o situaciones médicas que requieren el trasplante de órganos sólidos o células madre hematopoyéticas. Asimismo, el uso terapéutico de fármacos inmunosupresores, como los corticosteroides o agentes citotóxicos, representa un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad.
En pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Pneumocystis jirovecii constituye uno de los principales agentes etiológicos de neumonía y una causa significativa de morbilidad y mortalidad. Sin la administración de profilaxis específica, la neumonía por Pneumocystis puede desarrollarse en hasta el ochenta por ciento de los individuos con SIDA. Su frecuencia está directamente relacionada con el grado de inmunodepresión, y es especialmente común cuando el recuento de linfocitos T CD4 desciende por debajo de 200 células por microlitro. En estos pacientes, el sistema inmune pierde la capacidad de controlar eficazmente la replicación del hongo, lo que conduce a la proliferación descontrolada del microorganismo en los pulmones.
Por otro lado, en individuos sin infección por VIH pero que están sometidos a tratamientos inmunosupresores, como los corticosteroides, los síntomas respiratorios pueden manifestarse de forma insidiosa, y frecuentemente se desencadenan tras la reducción o suspensión de dichos fármacos. Esto sugiere que el equilibrio inmunológico mantenido artificialmente durante el tratamiento se rompe una vez que cesa la inmunosupresión, permitiendo la expresión clínica de una infección previamente contenida o subclínica.
Manifestaciones clínicas
En la mayoría de los casos, la infección por Pneumocystis jirovecii se localiza de manera predominante en el parénquima pulmonar, es decir, en el tejido funcional de los pulmones responsable del intercambio gaseoso. Esta restricción anatómica obedece a la particular tropismo del microorganismo por los alvéolos pulmonares, donde se adhiere al epitelio alveolar y se multiplica, interfiriendo con la transferencia de oxígeno a la sangre y desencadenando una respuesta inflamatoria local. A diferencia de otros patógenos oportunistas que pueden generar infecciones sistémicas o diseminarse a múltiples órganos, Pneumocystis jirovecii rara vez se encuentra fuera del tejido pulmonar, lo que sugiere una relación íntima y especializada con este entorno microanatómico.
En individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, la manifestación clínica de la neumonía por Pneumocystis tiende a desarrollarse de forma progresiva y subaguda. Los primeros síntomas suelen incluir disnea al esfuerzo, es decir, dificultad para respirar que aparece durante la actividad física, así como una tos seca y persistente, sin producción de esputo. Notablemente, los hallazgos al examen físico pueden ser mínimos o incluso ausentes, y a menudo no reflejan la severidad real del compromiso pulmonar observado en los estudios de imagen. Esta discrepancia entre los signos clínicos, la sintomatología y los hallazgos radiológicos representa una característica distintiva de esta enfermedad.
En muchos pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las manifestaciones sistémicas propias de la inmunosupresión —como la fiebre persistente, la pérdida involuntaria de peso y el malestar general— pueden preceder durante semanas o incluso meses al inicio de los síntomas respiratorios, lo que dificulta el reconocimiento temprano de la infección pulmonar y retrasa el diagnóstico.
En contraste, en individuos que no viven con el virus de la inmunodeficiencia humana pero que están inmunocomprometidos por otras causas, como el uso de medicamentos inmunosupresores o enfermedades oncohematológicas, la presentación clínica de la enfermedad tiende a ser más aguda y fulminante. Estos pacientes pueden desarrollar síntomas respiratorios graves en un corto período de tiempo, lo que indica una respuesta inflamatoria más intensa o menos contenida, probablemente debido a una diferencia en la forma en que su sistema inmunológico responde a la infección.
Si no se administra tratamiento adecuado y oportuno, la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii conlleva una elevada mortalidad, tanto en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana como en aquellos sin dicha infección. Esto se debe a la progresiva insuficiencia respiratoria que genera, así como a las dificultades diagnósticas derivadas de su presentación clínica atípica. La evolución natural de la enfermedad, en ausencia de intervención médica, culmina con una hipoxemia severa, daño alveolar difuso y, en muchos casos, la muerte del paciente. Por ello, el reconocimiento precoz y la instauración rápida del tratamiento son esenciales para mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad asociada a esta infección oportunista.
Exámenes diagnósticos
En el contexto de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, la evaluación de los gases arteriales suele revelar una oxigenación deficiente de la sangre (hipoxemia), acompañada de una concentración disminuida de dióxido de carbono (hipocapnia). Esta combinación es indicativa de una alteración en el intercambio gaseoso a nivel alveolar. No obstante, en fases tempranas de la enfermedad o en pacientes con enfermedad incipiente, los resultados de esta prueba pueden estar dentro de límites normales en reposo. Sin embargo, es común que la desaturación de oxígeno se manifieste de manera abrupta si el paciente realiza algún esfuerzo físico antes de la toma de muestras, lo que refleja una reserva respiratoria limitada y la incapacidad del pulmón comprometido para responder a una demanda aumentada de oxígeno.
Desde el punto de vista bioquímico, la detección en suero del polisacárido (1,3)-beta-D-glucano, un componente estructural de la pared celular de numerosos hongos, ha demostrado ser útil como herramienta de apoyo diagnóstico. Aunque esta prueba posee una sensibilidad aceptable para detectar infecciones fúngicas, su utilidad diagnóstica específica para Pneumocystis jirovecii es limitada, ya que concentraciones elevadas de este marcador también pueden observarse en otras micosis invasivas, como candidiasis o aspergilosis. Por ello, su valor reside más en su capacidad para reforzar la sospecha clínica que en proporcionar un diagnóstico definitivo.
A diferencia de otros microorganismos patógenos, Pneumocystis jirovecii no puede ser cultivado en medios artificiales, lo cual representa una dificultad diagnóstica significativa. Por esta razón, la identificación directa del organismo en muestras respiratorias se convierte en el método de referencia. Esta detección se realiza mediante técnicas de tinción específicas, entre las que destaca la inmunofluorescencia, que permite visualizar las estructuras del hongo en lavados broncoalveolares, esputo inducido o secreciones traqueales.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) aplicada a muestras de lavado broncoalveolar ha mejorado significativamente la sensibilidad diagnóstica. No obstante, esta sensibilidad elevada puede convertirse en una limitación, ya que el test puede dar resultados positivos en individuos colonizados que no presentan enfermedad activa. En estos casos, la presencia del ADN del microorganismo no necesariamente indica infección. Se ha sugerido que el uso de valores cuantitativos podría ayudar a discriminar entre colonización e infección verdadera, pero aún no se han establecido umbrales precisos con validez universal. Por el contrario, un resultado negativo de PCR en una muestra broncoalveolar tiene un valor predictivo negativo alto y prácticamente descarta la presencia de neumonía por Pneumocystis.
En situaciones diagnósticas complejas o cuando las pruebas habituales no permiten esclarecer el origen del cuadro clínico, puede considerarse la biopsia pulmonar. Aunque se realiza con poca frecuencia, esta técnica puede ser especialmente útil en formas atípicas de la enfermedad, como aquellas que presentan inflamación granulomatosa, donde la carga fúngica puede ser baja o de difícil detección mediante métodos convencionales.
Desde el punto de vista radiológico, las imágenes de radiografía de tórax suelen mostrar infiltrados pulmonares difusos con un patrón intersticial, reflejo de la afectación alveolar bilateral y simétrica característica de esta entidad. En etapas iniciales, las alteraciones pueden tener una distribución parcheada, miliar o heterogénea, lo que puede dificultar su reconocimiento. También se han documentado hallazgos menos frecuentes, como consolidaciones localizadas o difusas, formaciones quísticas, nódulos pulmonares e incluso cavitación dentro de estos nódulos. Es importante destacar que entre un cinco y un diez por ciento de los pacientes con neumonía por Pneumocystis pueden presentar radiografías de tórax normales, lo cual subraya la necesidad de métodos de imagen más sensibles.
La tomografía computarizada de alta resolución de tórax representa una herramienta de gran valor en estos casos. Esta técnica permite detectar alteraciones sutiles que pueden pasar desapercibidas en la radiografía convencional y puede proporcionar patrones de imagen altamente sugestivos de infección por Pneumocystis jirovecii. Además, resulta útil para diferenciar esta entidad de otras causas de neumonía en pacientes inmunocomprometidos, facilitando así una aproximación diagnóstica más precisa y dirigida.
Tratamiento
Cuando se sospecha clínicamente la presencia de neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, especialmente en personas inmunocomprometidas, resulta apropiado iniciar de forma temprana un tratamiento empírico. Esta estrategia se justifica por la elevada morbimortalidad asociada a la enfermedad y por la rapidez con la que puede progresar hacia insuficiencia respiratoria si no se trata oportunamente. No obstante, en pacientes con o sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana que presentan una forma leve o moderadamente grave de la infección, la continuación del tratamiento debe fundamentarse en la confirmación diagnóstica, debido al perfil tóxico del tratamiento estándar y a la posibilidad de que exista una infección concomitante con manifestaciones clínicas similares.
El tratamiento antimicrobiano inicial más utilizado es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol, administrada por vía oral o intravenosa según la gravedad del cuadro. Este régimen terapéutico debe mantenerse durante al menos cinco a diez días antes de considerar un cambio de fármaco, ya que la respuesta clínica suele ser lenta. Es habitual que durante los primeros días de tratamiento persistan síntomas como fiebre, taquipnea e infiltrados pulmonares, lo que no necesariamente indica un fracaso terapéutico. De hecho, en algunos casos puede observarse un empeoramiento transitorio del estado clínico durante los primeros tres a cinco días tras el inicio del tratamiento. Este fenómeno puede atribuirse a una respuesta inflamatoria secundaria a la destrucción del hongo y a la liberación de mediadores inmunológicos en el tejido pulmonar.
En estos casos, la administración temprana de corticosteroides adyuvantes puede ser beneficiosa, ya que modulan la respuesta inflamatoria exagerada del huésped y han demostrado mejorar los desenlaces clínicos, especialmente en pacientes con hipoxemia. La intervención con esteroides se considera particularmente importante cuando los niveles de oxígeno en sangre están significativamente reducidos, ya que puede prevenir la progresión hacia insuficiencia respiratoria grave.
La duración del tratamiento también varía según el tipo de paciente. En personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, se recomienda una terapia antimicrobiana de veintiún días, dado que la resolución de la infección suele ser más lenta debido al profundo grado de inmunosupresión. En cambio, en pacientes inmunocomprometidos por otras causas, como el uso de inmunosupresores o trasplantes, catorce días de tratamiento suelen ser suficientes, siempre que se logre una respuesta clínica satisfactoria.
En pacientes con diagnóstico confirmado de neumonía por Pneumocystis jirovecii que además viven con el virus de la inmunodeficiencia humana, este evento clínico debe considerarse como una indicación inmediata para iniciar o reanudar el tratamiento antirretroviral. Esta estrategia no solo contribuye a la recuperación inmunológica del paciente, sino que también reduce significativamente el riesgo de recurrencias y otras infecciones oportunistas. Sin embargo, la introducción de la terapia antirretroviral debe ser cuidadosamente planificada, con el fin de evitar complicaciones como el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, que puede exacerbar transitoriamente la inflamación pulmonar.
A. Trimetoprima-Sulfametoxazol (TMP-SMX)
Esta combinación representa el tratamiento de elección para la neumonía por Pneumocystis jirovecii, respaldado por una sólida evidencia científica que demuestra su eficacia superior frente a otras alternativas. Se administra en dosis de 15 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal por día, calculado sobre el componente de trimetoprima, dividida en tres o cuatro tomas diarias, por vía oral o intravenosa, durante un período de 14 a 21 días, dependiendo de la gravedad de la infección y de la respuesta clínica del paciente. Sin embargo, en personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad es elevada, alcanzando hasta el 50%, lo que puede limitar su uso o requerir desensibilización o cambio de tratamiento.
B. Primaquina y Clindamicina
La combinación de primaquina, administrada por vía oral en dosis de 15 a 30 miligramos diarios, junto con clindamicina, 600 miligramos tres veces al día también por vía oral, constituye la mejor opción terapéutica de segunda línea. Estudios comparativos han demostrado que este régimen ofrece mejores resultados que la pentamidina, especialmente en pacientes con intolerancia a TMP-SMX. No obstante, la primaquina puede inducir anemia hemolítica en individuos con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, por lo que es imprescindible realizar una evaluación previa de esta condición antes de iniciar el tratamiento.
C. Pentamidina
Aunque anteriormente fue un tratamiento ampliamente utilizado, el uso de pentamidina ha disminuido considerablemente con el desarrollo de alternativas más seguras y efectivas. Se administra preferentemente por vía intravenosa, aunque también puede aplicarse por vía intramuscular, en una dosis única diaria de 3 a 4 miligramos por kilogramo de peso corporal durante 14 a 21 días. Su perfil de toxicidad es considerable, ya que cerca del 50% de los pacientes experimentan efectos adversos. Entre los más frecuentes se encuentran trastornos metabólicos como hipoglucemia o hiperglucemia, hiponatremia y toxicidad renal con elevación de los niveles de nitrógeno ureico y creatinina. Una administración intravenosa rápida inadvertida puede provocar hipotensión grave.
D. Atovacuona
Esta opción terapéutica está indicada en pacientes con enfermedad leve a moderada que no toleran el tratamiento estándar ni otras terapias alternativas. Se administra por vía oral en dosis de 750 miligramos dos veces al día durante 14 a 21 días, idealmente junto con una comida rica en grasas para optimizar su absorción. Aunque es bien tolerada y se asocia a efectos adversos leves, su tasa de fracaso clínico no es despreciable, con reportes de hasta un 30%, por lo que debe emplearse con cautela.
E. Otros medicamentos
Una combinación alternativa para casos leves o para continuar el tratamiento tras estabilización clínica es la asociación de trimetoprima (15 miligramos por kilogramo al día, divididos en tres dosis) con dapsona (100 miligramos diarios). Esta combinación oral puede ser útil tanto para iniciar el tratamiento como para sustituir la vía intravenosa cuando el estado clínico lo permite. No obstante, la dapsona también puede inducir efectos adversos hematológicos, como anemia hemolítica o metahemoglobinemia, especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
F. Prednisona (terapia adyuvante con corticosteroides)
Diversos estudios clínicos han demostrado que la administración temprana de corticosteroides en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y neumonía por Pneumocystis jirovecii moderada o grave mejora de manera significativa la evolución clínica y reduce tanto la necesidad de ventilación mecánica como la mortalidad. Esta medida está indicada cuando la presión arterial parcial de oxígeno es inferior a 70 milímetros de mercurio o cuando la saturación de oxígeno en aire ambiente cae por debajo del 90%. El esquema recomendado de prednisona consiste en 40 miligramos por vía oral dos veces al día durante cinco días, seguido de 40 miligramos una vez al día por otros cinco días, y finalmente 20 miligramos diarios hasta completar 21 días de tratamiento. Aunque los datos más robustos provienen de estudios en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, observaciones clínicas sugieren que los corticosteroides también podrían ser beneficiosos en personas sin dicha infección que presentan hipoxemia severa (presión de oxígeno igual o inferior a 60 milímetros de mercurio). La administración debe iniciarse idealmente dentro de las primeras 72 horas del inicio del tratamiento antimicrobiano para lograr el máximo beneficio.
Prevención
La profilaxis primaria contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii constituye una medida fundamental en la prevención de esta infección oportunista en personas inmunocomprometidas, particularmente en aquellas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. En estos pacientes, el riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis se incrementa significativamente a medida que disminuye la función inmunológica, especialmente cuando el recuento de linfocitos T CD4 cae por debajo de 200 células por microlitro. Esta cifra representa un umbral crítico a partir del cual la inmunidad celular se ve comprometida, facilitando la reactivación o adquisición de infecciones oportunistas.
Además del número absoluto de células CD4, otros indicadores clínicos también justifican el inicio de profilaxis primaria. Por ejemplo, un porcentaje de células CD4 inferior al 14 por ciento del total de linfocitos también refleja un grado avanzado de inmunosupresión, aun cuando el recuento absoluto no sea marcadamente bajo. Asimismo, manifestaciones clínicas como la pérdida de peso involuntaria o la presencia de candidiasis oral, signos clásicos de inmunodeficiencia avanzada, se consideran marcadores indirectos de alto riesgo para neumonía por Pneumocystis, lo que justifica la implementación preventiva del tratamiento antimicrobiano en ausencia de otros criterios.
Más allá del contexto del virus de la inmunodeficiencia humana, la profilaxis primaria también ha demostrado ser beneficiosa en otros escenarios clínicos caracterizados por una inmunosupresión significativa. Esto incluye a pacientes con neoplasias hematológicas, como leucemias y linfomas, así como a receptores de trasplantes de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas. En estos grupos, los tratamientos inmunosupresores intensivos —en particular la administración prolongada de corticosteroides a dosis elevadas— aumentan la susceptibilidad a infecciones oportunistas, entre ellas la neumonía por Pneumocystis. No obstante, aunque se reconoce el beneficio potencial de la profilaxis en estas poblaciones, aún no se han establecido de manera definitiva recomendaciones estandarizadas para todos los subgrupos, lo que deja la decisión clínica sujeta al juicio individual y a la evaluación del riesgo-beneficio en cada caso.
En el caso de personas que ya han padecido un episodio de neumonía por Pneumocystis, es indispensable la instauración de una profilaxis secundaria, orientada a prevenir recurrencias. Esta debe mantenerse hasta que se logre una recuperación inmunológica sostenida, definida por dos criterios principales: un recuento de linfocitos CD4 por encima de 200 células por microlitro mantenido durante al menos tres a seis meses, y una respuesta virológica efectiva al tratamiento antirretroviral, es decir, una carga viral indetectable o controlada de forma sostenida. La combinación de ambos factores reduce significativamente el riesgo de reactivación de infecciones oportunistas, lo que permite suspender la profilaxis con seguridad en pacientes que han alcanzado una reconstitución inmunológica adecuada.
Pronóstico
La neumonía causada por Pneumocystis jirovecii representa una de las infecciones oportunistas más graves en pacientes inmunocomprometidos, en particular en aquellos que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana. Cuando no se administra un tratamiento adecuado y oportuno, la enfermedad evoluciona de forma progresiva hacia una insuficiencia respiratoria aguda, lo que conlleva una tasa de letalidad cercana al cien por ciento en esta población. Esta elevada mortalidad se explica por múltiples factores, entre ellos, la afectación extensa del parénquima pulmonar, la hipoxemia severa que se desarrolla rápidamente, y la respuesta inflamatoria desregulada que daña el tejido alveolar.
La intervención temprana con tratamiento antimicrobiano adecuado ha transformado radicalmente el pronóstico de esta infección en personas con sida. Cuando el diagnóstico se realiza de manera oportuna y se inicia el tratamiento dentro de las primeras etapas de la enfermedad, la tasa de mortalidad puede reducirse de manera significativa, situándose entre el diez y el veinte por ciento. Este impacto terapéutico positivo pone de manifiesto la importancia de un alto índice de sospecha clínica, así como de herramientas diagnósticas rápidas y eficaces. Sin embargo, a pesar de una adecuada respuesta al tratamiento agudo, el riesgo de recurrencia es elevado en ausencia de medidas preventivas. Por esta razón, la profilaxis secundaria se considera una estrategia esencial para evitar nuevos episodios de infección en pacientes con inmunosupresión persistente.
En el caso de individuos con otras formas de inmunodeficiencia, como aquellos con cáncer hematológico, receptores de trasplantes o personas en tratamiento prolongado con inmunosupresores, la neumonía por Pneumocystis jirovecii también presenta una mortalidad considerable. De hecho, en estos grupos la tasa de letalidad sigue superando el cincuenta por ciento. Este desenlace desfavorable se debe, en gran medida, a que el reconocimiento de la enfermedad suele producirse de forma tardía. A diferencia de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, en quienes esta infección es bien conocida y vigilada, en otras poblaciones inmunodeprimidas el diagnóstico puede retrasarse por la menor familiaridad del clínico con el cuadro clínico, por la solapación con otras causas de neumonía, o por la ausencia de criterios claros para iniciar la profilaxis preventiva.
Además, en estos pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, la presentación clínica tiende a ser más aguda y agresiva, lo que limita la ventana terapéutica y reduce las posibilidades de una respuesta favorable al tratamiento. En consecuencia, la demora en el inicio de la terapia, junto con una progresión más rápida de la enfermedad, contribuye a la elevada mortalidad observada en estas poblaciones.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Ding L et al. Adjunctive corticosteroids may be associated with better outcome for non-HIV Pneumocystis pneumonia with respiratory failure: a systemic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intensive Care. 2020;10:34. [PMID: 32198645]
- Fragoulis GE et al. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023;82:742. [PMID: 36328476]
- Lagrou K et al. Pneumocystis jirovecii disease: basis for the revised EORTC/MSGERC invasive fungal disease definitions in individuals without human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 2021;72(Suppl 2):S114. [PMID: 33709126]
- Panel on Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Accessed April 6, 2024. https://clinicalinfo.hiv.gov/ en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescentopportunistic-infections/pneumocystis-0
