¿Qué es la enfermedad de Wilson?

¿Qué es la enfermedad de Wilson?
¿Qué es la enfermedad de Wilson?
Concepto

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de la homeostasis del cobre con incapacidad para excretar el exceso de cobre, lo que lleva a su acumulación en el hígado y encéfalo.

Este trastorno se caracteriza por la acumulación de cantidades tóxicas de cobre en muchos tejidos y órganos, principalmente el hígado, el encéfalo y los ojos.

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones del gen ATP7B, cuyo producto es una adenosina trifosfatasa ligada a la membrana transportadora de cobre. El gen ATP7B localizado en el cromosoma 13, codifica una ATPasa transmembrana transportadora del cobre que se expresa en la membrana canalicular del hepatocito.

 

Antecedentes históricos

La enfermedad fue descrita de forma general por el neurólogo inglés Kinnier Wilson en los comienzos del siglo xx, aunque para las mismas fechas los médicos alemanes Kayser y Fleischer por separado detectaron el vínculo característico de la hiper pigmentación corneal con manifestaciones hepáticas y neurológicas.

 

Epidemiologia

La frecuencia de la enfermedad de Wilson en casi todas las poblaciones se aproxima a uno por 30 000 a 40 000 y la frecuencia de los portadores de mutaciones del gen ATP7B es cercana a 1%.

 

Patogenia

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación del genATP7B, lo que da lugar a una excreción alterada de cobre en la bilis y a un fallo en la incorporación del cobre en la ceruloplasmina.

La ceruloplasmina, es una enzima de tipo ferroxidasa que es la principal proteína transportadora de cobre en la sangre,  transporta el 90-95%del cobre plasmático.

La deficiencia de proteína ATP7B altera la excreción biliar de cobre, dando por resultado un balance positivo de este elemento, acumulación del mismo en el hígado y efectos tóxicos por daño oxidante.

Normalmente, el 40-60% del cobre ingerido (2-5 mg/ día) se absorbe en el duodeno y la porción proximal del intestino delgado, desde donde es transportado formando complejos con la albúmina y la histidina hasta el hígado. Aquí, el cobre libre se disocia y es captado por los hepatocitos, donde el cobre se incorpora a enzimas y globulina α2 (apoceruloplasmina) para formar ceruloplasmina, que se secreta en la sangre.

La ceruloplasmina circulante es fu1almente desialilada, endocitada por el hígado y degradada dentro de los lisosomas, después de lo cual el cobre liberado se excreta en la bilis. Esta vía de degradación/ excreción es la principal vía de eliminación del cobre.

La pérdida de función de la proteína ATP7B deteriora el transporte del cobre a la bilis y la incorporación del cobre a la ceruloplasmina, que no se secreta en su forma apoceruloplasmina. Estas anomalías conducen a la acumulación de cobre en el hígado y a un descenso de la ceruloplasmina plasmática.

La acumulación de cobre causa una lesión hepática por medio de la producción de especies reactivas del oxígeno.

A medida que avanza la enfermedad, la concentración sérica de cobre separado de la ceruloplasmina (cobre “libre”) se eleva, el cobre no unido a la ceruloplasmina se libera desde los hepatocitos dañados a la circulación y provoca una hemólisis de los eritrocitos, lo que permite el depósito del cobre en otros tejidos, como el encéfalo, las córneas, los riñones, los huesos, las articulaciones y las glándulas para tiroideas.

 

Manifestaciones clínicas

La aparición de hepatopatía grave en la infancia o la adolescencia, con antecedentes familiares de enfermedad hepática o trastornos neuropsiquiátricos, debe llevar a investigar una posible enfermedad de Wilson. Las manifestaciones clínicas se deben a los efectos tóxicos del cobre, que dañan principalmente al hígado y el encéfalo.

La enfermedad de Wilson se manifiesta por hepatitis, cirrosis o descompensación hepática. La hepatitis a menudo recidiva y la mayoría de estos pacientes eventualmente desarrolla cirrosis.

La descompensación hepática origina elevación de la bilirrubina sérica, reducción en la albúmina sérica y de los factores de la coagulación, ascitis, edema periférico y encefalopatía hepática.

La insuficiencia hepática grave a menudo se acompaña de anemia hemolítica por la gran cantidad de cobre que se libera hacia el torrente sanguíneo.

En la adolescencia, la enfermedad de Wilson puede manifestarse con los rasgos propios de una hepatitis crónica mucho antes de que aparezcan las manifestaciones neurológicas y los anillos de Kayser-Fleischer; en este grupo de edad, ceruloplasmina sérica y el cobre sérico y urinario, además de la concentración hepática de cobre, permiten establecer el diagnóstico correcto.

Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson por lo general aparecen entre los 20 y 25 años de edad. El comienzo del cuadro neurológico por lo regular se sitúa en el segundo decenio de la vida, con temblor y rigidez.

  • Los tres principales trastornos del movimiento son distonía, incoordinación y temblores.
    • El temblor por lo regular abarca extremidades superiores, es bilateral y asimétrico. El temblor puede ser de intención o a veces en reposo, y en las fases avanzadas asumir características de alas que baten.
  • Otras manifestaciones incluyen parkinsonismo con bradicinesia, distonía (en particular gesticulaciones), disartria y disfagia.
    • La distonía se ubica en cualquier parte del cuerpo y deforma eventual origina posturas grotescas de las extremidades, el cuello y el tronco.
  • Los trastornos del sistema nervioso autónomo comprenden hipotensión ortostática, anormalidades de la sudación, disfunción intestinal, vesical y sexual.
  • Pérdida de la memoria.
  • Cefalalgias tipo jaqueca.
  • Convulsiones.

Casi 50% de los pacientes con problemas neurológicos tiene antecedentes de alteraciones conductuales:

  • desinhibición emocional.
  • depresión.
  • hiperactividad.
  • desinhibición sexual.

Otras manifestaciones

  • abortos espontáneos repetidos
  • amenorrea.
  • colelitiasis.
  • nefrolitiasis.
  • osteoartritis, en particular de la rodilla.
  • hematuria microscópica
  • cataratas en girasol y anillos de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre en el borde externo de la córnea).

 

Exámenes complementarios
  • La resonancia magnética y la tomografía computarizada revelan daño en los ganglios basales y, en ocasiones, en la protuberancia anular, el bulbo raquídeo, el tálamo, el cerebelo y las zonas subcorticales.
    • En la Tomografía computarizada del encéfalo por lo común se identifica atrofia generalizada,  hipointensidad en la cabeza del núcleo caudado, del globo pálido, la sustancia negra y el núcleo rojo.
  • Los anillos de Kayser-Fleischer se observan utilizando una lámpara de hendidura. Se producen en la enfermedad de Wilson y consisten en un pigmento de cobre color dorado-marrón que se deposita en la membrana de Descemet en la periferia de la córnea. Estos fenómenos aparecen en >99% de los pacientes con la variedad neurológica/psiquiátrica de la enfermedad de Wilson. Aparecen únicamente en 30 a 50% de los pacientes diagnosticados en fase hepática o presintomática; por consiguiente, la ausencia de anillos no descarta el diagnóstico.
  • El valor normal de cobre libre sérico es de 1.6 a 2.4 µmol/L (10 a 15 µg/100 mL) y en la enfermedad de Wilson no tratada con frecuencia alcanza 7.9 µmol/L (50 µg/100 mL).
  • Medición del cobre en la orina es un método importante para el diagnóstico. La concentración urinaria de cobre en los enfermos con síntomas es >1.6 µmol (>100 µg) en 24 h.
  • Disminución de ceruloplasmina sérica y aumento del cobre hepático
  • Biopsia hepática con análisis cuantitativos de cobre. Los pacientes tienen concentraciones mayores de 3.1 µmol/g (>200 µg/g, de peso seco hepático).
    • La hepatitis crónica en la enfermedad de Wilson exhibe una inflamación de moderada a intensa una necrosis de hepatocitos, áreas de cambios grasos y características de la esteatohepatitis (abombamiento del hepatocito con cuerpos de Mallory-Denk prominentes). En los casos avanzados, puede verse cirrosis.

 

Tratamiento

El tratamiento se orienta a disminuir las concentraciones de cobre en tejidos, y medidas de sostén para evitar que se acumule de nuevo.

En las personas con hepatitis o cirrosis pero sin manifestaciones de descompensación hepática ni síntomas neurológicos/psiquiátricos, el
cinc es el tratamiento más indicado. El cinc ocasiona un balance de cobre negativo al bloquear la absorción intestinal de cobre e induce la síntesis hepática de metalotioneína, la cual secuestra al cobre nocivo adicional.

El tratamiento con cinc no requiere de exámenes de sangre ni orina para identificar reacciones adversas. Su único efecto secundario importan te es la pirosis o náuseas en casi 10% de los pacientes, por lo general con la primera dosis matutina.

Para el tratamiento neurológico inicial, el tetratiomolibdato está surgiendo como el fármaco de elección, gracias a que controla con rapidez el cobre, preserva la función neurológica y baja toxicidad. El tetratiomolibdato bloquea la absorción de cobre y se emplea en vez de la penicilamina.

El tratamiento anticúprico debe ser de por vida. Con el tratamiento, la función hepática suele recuperarse después de más o menos un año, si bien suele haber daño hepático residual. Los síntomas neurológicos y psiquiátricos suelen mejorar después de seis a 24 meses de tratamiento.

La penicilamina suele utilizarse para incrementar la excreción de cobre, pero a veces empeora los síntomas en las etapas iniciales del tratamiento. Es frecuente que surjan efectos secundarios y en cierta medida se pueden aplacar con la administración conjunta de piridoxina.

 

Complicaciones

La enfermedad de Wilson es un factor de riesgo inusual para carcinoma hepatocelular.

 

 

 

 

Homo medicus

 


 

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