Retatrutide es un péptido sintético de acción prolongada diseñado para activar simultáneamente tres receptores hormonales implicados en la regulación de la homeostasis energética y glucémica: el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 y el receptor del glucagón. Por esta razón se clasifica farmacológicamente como un agonista triple y no como un agonista convencional del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1. Su interés científico reside en que intenta integrar, dentro de una sola molécula, mecanismos que disminuyen la ingesta energética con otros que pueden favorecer el gasto energético y modificar el metabolismo de glucosa y lípidos.
La característica fundamental de retatrutide es, por tanto, su farmacología multirreceptorial. El péptido similar al glucagón tipo 1 participa fisiológicamente en la regulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa, disminuye la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y actúa sobre circuitos neuroendocrinos relacionados con la saciedad y la ingesta. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa también potencia la secreción de insulina de manera dependiente de la concentración de glucosa y posee acciones metabólicas adicionales en tejido adiposo y otros órganos. El glucagón, en cambio, tiene efectos que pueden favorecer la movilización de sustratos energéticos y aumentar el gasto energético, aunque su activación aislada también puede elevar la glucosa sanguínea. Retatrutide intenta aprovechar simultáneamente estas propiedades y equilibrar sus efectos metabólicos mediante una sola molécula.
La incorporación del receptor del glucagón es precisamente lo que distingue a retatrutide de los tratamientos que actúan únicamente sobre el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 o sobre los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. La activación del receptor del glucagón puede estimular vías relacionadas con la movilización y oxidación de ácidos grasos, modificar el metabolismo hepático y aumentar el gasto energético. Sin embargo, el glucagón administrado aisladamente tiende a incrementar la producción hepática de glucosa. El diseño de un agonista triple busca compensar este efecto mediante la potente actividad incretínica de los otros dos receptores, particularmente mediante el aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa y la reducción de la ingesta.
A nivel molecular, los tres receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Su activación estimula principalmente la adenilato ciclasa y aumenta las concentraciones intracelulares de AMP cíclico, desencadenando cascadas de señalización que modifican la secreción hormonal, el metabolismo celular y la actividad de diferentes poblaciones neuronales. La acción combinada de estos tres sistemas permite que retatrutide actúe simultáneamente sobre varios componentes de la regulación energética. No se trata simplemente de sumar tres efectos independientes, porque las vías metabólicas reguladas por estos receptores se encuentran fisiológicamente interconectadas y convergen en órganos como el cerebro, el páncreas, el hígado y el tejido adiposo.
La estructura de retatrutide también ha sido diseñada para proporcionar una duración de acción prolongada. Se trata de un péptido modificado mediante conjugación con una cadena de ácido graso, una estrategia que favorece su asociación reversible con albúmina y prolonga su permanencia en la circulación. Los estudios farmacocinéticos iniciales demostraron una vida media aproximada de 6 días y una exposición aproximadamente proporcional a la dosis, características que hacen posible la administración subcutánea una vez por semana. Esta propiedad resulta importante porque los péptidos hormonales naturales son eliminados con mucha mayor rapidez y requerirían una administración considerablemente más frecuente si no fueran modificados químicamente.
La primera evidencia clínica relevante apareció en estudios de fase 1b realizados en personas con diabetes mellitus tipo 2. En ese contexto, retatrutide produjo reducciones dependientes de la dosis en la glucosa plasmática y en la hemoglobina glucosilada, además de una disminución importante del peso corporal. En el grupo que alcanzó progresivamente 12 mg, la reducción del peso corporal frente al placebo llegó aproximadamente a 8.96 kg después de 12 semanas. La vida media de aproximadamente 6 días y el perfil farmacodinámico respaldaron la posibilidad de una administración semanal. Los acontecimientos adversos observados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales.
La magnitud de la pérdida de peso adquirió especial relevancia en el ensayo de fase 2 realizado en adultos con obesidad. En este estudio, 338 participantes recibieron diferentes dosis de retatrutide o placebo durante 48 semanas. A las 24 semanas, la reducción media del peso corporal fue de 7.2% con 1 mg, 12.9% con las dosis combinadas de 4 mg, 17.3% con las dosis combinadas de 8 mg y 17.5% con 12 mg, mientras que el grupo placebo presentó una reducción de 1.6%. La respuesta continuó aumentando durante el periodo de seguimiento y, a las 48 semanas, la reducción alcanzó 8.7%, 17.1%, 22.8% y 24.2%, respectivamente, frente a 2.1% con placebo.
La relación dosis-respuesta fue particularmente llamativa. A las 48 semanas, 92% de las personas que recibieron 4 mg habían perdido al menos 5% del peso corporal, 75% habían perdido al menos 10% y 60% habían perdido al menos 15%. Con 8 mg, estos porcentajes fueron de 100%, 91% y 75%, respectivamente. Con 12 mg, llegaron a 100%, 93% y 83%. En el grupo placebo, únicamente 27% alcanzó una reducción de al menos 5%, 9% alcanzó al menos 10% y 2% alcanzó al menos 15%. Estos resultados mostraron que la respuesta no consistía solamente en una pequeña modificación del peso corporal promedio, sino en una proporción considerable de participantes que alcanzaba pérdidas de peso clínicamente grandes.
Una característica especialmente importante del estudio de fase 2 fue que la curva de pérdida de peso todavía no había alcanzado una meseta clara al finalizar las 48 semanas. Esto indicaba que el efecto observado podría continuar aumentando con una exposición más prolongada, aunque la extrapolación de esa tendencia más allá de la duración estudiada no podía considerarse una demostración clínica. Posteriormente, los estudios de fase 3 proporcionaron evidencia de que la reducción del peso efectivamente puede continuar durante periodos considerablemente más prolongados.
Los resultados más recientes proceden del ensayo TRIUMPH-1, un estudio de fase 3 publicado el 29 de septiembre de 2026 en el que participaron adultos con obesidad sin diabetes. Los participantes fueron asignados a retatrutide 4 mg, 9 mg o 12 mg administrados una vez por semana, o a placebo, durante 80 semanas. En el análisis basado en el estimando de eficacia, la reducción media del peso corporal fue de 19.0% con 4 mg, 25.9% con 9 mg y 28.3% con 12 mg, frente a 2.2% con placebo. Estos resultados representan una magnitud de pérdida de peso sustancialmente superior a la observada en los estudios iniciales de menor duración y confirman que el efecto no se limita a las primeras semanas de tratamiento.
La magnitud observada con 12 mg es particularmente relevante porque 45.3% de los participantes alcanzó una pérdida de peso de al menos 30% en el análisis correspondiente al ensayo TRIUMPH-1. En una extensión preespecificada que incluyó participantes con un índice de masa corporal inicial de al menos 35 kg/m², aquellos tratados con 12 mg alcanzaron una reducción media del peso de aproximadamente 30.3% a las 104 semanas. Este resultado indica que, en determinadas poblaciones, la pérdida de peso farmacológicamente inducida puede aproximarse a magnitudes que tradicionalmente se habían asociado principalmente con intervenciones bariátricas, aunque no debe interpretarse como una equivalencia clínica directa entre retatrutide y cirugía bariátrica porque se trata de intervenciones diferentes y las poblaciones estudiadas, mecanismos, riesgos y resultados a largo plazo no son idénticos.
Los datos obtenidos en personas con diabetes mellitus tipo 2 también son relevantes. En el ensayo de fase 2, las reducciones de hemoglobina glucosilada a las 24 semanas fueron de hasta aproximadamente 2.02 puntos porcentuales con el régimen de 12 mg, mientras que la reducción del peso corporal a las 36 semanas llegó aproximadamente a 16.94%. Las dosis de 4 mg o superiores produjeron reducciones de peso significativamente mayores que el placebo y también superaron al comparador activo dulaglutide de 1.5 mg en ese estudio. Estos resultados indicaron que el efecto de retatrutide no depende exclusivamente de su acción sobre el peso corporal y que la molécula también posee una actividad hipoglucemiante clínicamente relevante.
La evidencia de fase 3 publicada en septiembre de 2026 confirmó esta actividad en una población mucho mayor con obesidad y diabetes mellitus tipo 2. En TRIUMPH-2, participaron 1,152 personas y el tratamiento se mantuvo durante 80 semanas. La reducción media del peso corporal fue de 11.9% con 4 mg, 16.8% con 9 mg y 18.8% con 12 mg, frente a 5.1% con placebo. Los investigadores también observaron mejoría del control glucémico. El efecto fue, por tanto, simultáneamente ponderal y metabólico, aunque la magnitud de pérdida de peso fue inferior a la observada en TRIUMPH-1, lo que es compatible con las diferencias metabólicas y clínicas entre personas con obesidad sin diabetes y personas con obesidad y diabetes mellitus tipo 2.
El mecanismo mediante el cual retatrutide produce una pérdida de peso tan pronunciada probablemente implica una combinación de reducción de la ingesta y modificaciones del metabolismo energético. La activación del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 y del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa participa en la regulación de la saciedad y puede reducir la ingesta alimentaria, mientras que la activación del receptor del glucagón puede favorecer procesos relacionados con el gasto energético y la utilización de sustratos. La hipótesis farmacológica central consiste precisamente en que la combinación de reducción de la ingesta con modificaciones del gasto y del metabolismo energético puede generar una pérdida de peso mayor que la conseguida mediante una sola vía.
No obstante, el mecanismo exacto mediante el cual el componente glucagón contribuye a la pérdida de peso humana sigue siendo objeto de investigación. Los estudios fisiológicos muestran que el glucagón puede incrementar el gasto energético y disminuir la ingesta en determinadas circunstancias, pero sus efectos dependen de la dosis, del contexto metabólico y de la interacción con otras señales hormonales. Por esta razón, no es correcto atribuir toda la superioridad potencial de retatrutide simplemente a que “estimula el glucagón”; el efecto clínico resulta de una farmacología integrada en la que los tres receptores son activados por una única molécula.
Los efectos metabólicos de retatrutide parecen extenderse al tejido adiposo, al hígado y al metabolismo de los lípidos. En un estudio de fase 2a realizado en personas con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica y una cantidad de grasa hepática de al menos 10%, la grasa hepática disminuyó a las 24 semanas en 42.9% con 1 mg, 57.0% con 4 mg, 81.4% con 8 mg y 82.4% con 12 mg, mientras que aumentó 0.3% con placebo. Con 12 mg, 86% de los participantes alcanzó una cantidad de grasa hepática inferior a 5%. Las reducciones de grasa hepática se relacionaron con cambios en el peso corporal, la grasa abdominal y diferentes indicadores metabólicos.
Estos resultados son biológicamente importantes porque la acumulación excesiva de grasa hepática se relaciona estrechamente con resistencia a la insulina y alteraciones del metabolismo de glucosa y lípidos. La reducción de la grasa hepática observada con retatrutide puede ser consecuencia parcialmente de la pérdida de peso, de modificaciones en la disponibilidad y utilización de ácidos grasos y de cambios directos o indirectos en el metabolismo hepático. Sin embargo, todavía es necesario determinar cuánto del efecto hepático es independiente de la pérdida de peso y hasta qué punto las modificaciones observadas se traducen en una reducción de acontecimientos clínicos hepáticos a largo plazo.
Los estudios metabolómicos proporcionan información adicional. El tratamiento con retatrutide se ha asociado con modificaciones de metabolitos relacionados con oxidación de ácidos grasos, cuerpos cetónicos y metabolismo de carnitinas, además de cambios en metabolitos relacionados con resistencia a la insulina y triglicéridos. Los análisis de mediación indicaron que los cambios de determinados grupos de metabolitos podrían explicar aproximadamente 23.2% de la respuesta de reducción del peso en personas sin diabetes mellitus tipo 2 y aproximadamente 12.7% en personas con diabetes mellitus tipo 2. Estos resultados no demuestran que tales metabolitos sean los responsables primarios de la pérdida de peso, pero sí proporcionan evidencia de que el tratamiento modifica de manera sistemática el metabolismo energético.
La seguridad constituye un aspecto fundamental porque una activación simultánea de tres receptores metabólicos puede producir efectos farmacológicos más amplios que los observados con agonistas de un solo receptor. En los ensayos clínicos, los acontecimientos adversos más frecuentes han sido gastrointestinales, principalmente náusea, diarrea, vómito y estreñimiento. En el estudio de fase 2 en obesidad, estos acontecimientos fueron generalmente leves o moderados y mostraron una relación con la dosis. La utilización de una dosis inicial de 2 mg en lugar de 4 mg redujo parcialmente la frecuencia de acontecimientos gastrointestinales, lo que proporcionó una justificación clínica para utilizar una escalada progresiva de dosis.
Los resultados de TRIUMPH-1 mostraron igualmente una relación entre dosis y acontecimientos gastrointestinales. En el análisis comunicado para el ensayo, la náusea apareció en 28.6% de los participantes con 4 mg, 38.4% con 9 mg y 42.4% con 12 mg, frente a 14.8% con placebo. La diarrea apareció en 25.2%, 34.1% y 32.0%, respectivamente, frente a 13.5% con placebo; el estreñimiento en 23.8%, 25.9% y 26.1%, frente a 10.9%; y el vómito en 10.6%, 22.8% y 25.3%, frente a 4.8%. La interrupción permanente debido a acontecimientos adversos ocurrió en 4.1% con 4 mg, 6.9% con 9 mg y 11.3% con 12 mg, frente a 4.9% con placebo.
Otro efecto observado durante el desarrollo clínico ha sido el aumento de la frecuencia cardiaca. En el estudio de fase 2 en obesidad, la frecuencia cardiaca aumentó de manera dependiente de la dosis, alcanzó un máximo alrededor de la semana 24 y posteriormente disminuyó. La importancia clínica de este efecto debe evaluarse dentro de los estudios de mayor duración, particularmente en personas con enfermedad cardiovascular, porque el aumento de la frecuencia cardiaca constituye una consideración relevante cuando se utilizan fármacos con actividad sobre el receptor del glucagón.
Los datos más recientes de TRIUMPH-2 también identificaron hipotensión y disestesia con una frecuencia mayor en algunos grupos tratados con retatrutide. A la dosis de 12 mg, la hipotensión se notificó en aproximadamente 6% de los participantes y la disestesia en aproximadamente 7%, frente a menos de 1% y 1%, respectivamente, con placebo. Estos acontecimientos no significan que todas las personas tratadas desarrollarán estas complicaciones, pero muestran que el perfil de seguridad de retatrutide no puede reducirse únicamente a los efectos gastrointestinales y que la vigilancia clínica debe considerar también efectos cardiovasculares y neurosensoriales.
El desarrollo de retatrutide también se ha extendido a enfermedades asociadas con la obesidad. El programa clínico TRIUMPH incluye estudios destinados a evaluar obesidad, apnea obstructiva del sueño, artrosis de rodilla y poblaciones con enfermedad cardiovascular. En los análisis clínicos disponibles durante 2026, la pérdida de peso inducida por retatrutide se acompañó de reducciones importantes en la intensidad de los síntomas de artrosis de rodilla y en la frecuencia de acontecimientos respiratorios relacionados con apnea obstructiva del sueño. Estos resultados son coherentes con la importancia causal que tiene el exceso de tejido adiposo en múltiples enfermedades, aunque no permiten concluir que todos los beneficios observados sean efectos directos de la molécula sobre los órganos afectados, porque una parte considerable puede estar mediada por la reducción del peso corporal.
Un aspecto particularmente importante es que retatrutide todavía no debe considerarse un medicamento aprobado para uso clínico rutinario. En octubre de 2026 continúa siendo un medicamento en investigación y no cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration. La propia documentación regulatoria disponible indica que no existen solicitudes aprobadas para productos farmacéuticos que contengan retatrutide y que la molécula no puede utilizarse legalmente como componente de medicamentos magistrales en el contexto estadounidense. Por consiguiente, la existencia de resultados positivos de fase 3 no equivale todavía a una autorización comercial.
Esta distinción es especialmente importante porque la magnitud de los resultados clínicos ha generado un mercado no regulado de productos comercializados como retatrutide. Los organismos reguladores han advertido específicamente sobre la venta y promoción de retatrutide no aprobada y sobre productos cuya pureza, concentración, esterilidad y autenticidad no pueden garantizarse. La evidencia procedente de los ensayos clínicos corresponde a una molécula farmacéutica producida bajo condiciones controladas y administrada mediante protocolos definidos; no puede extrapolarse automáticamente a productos adquiridos fuera de ensayos clínicos o de canales farmacéuticos autorizados.
Retatrutide representa una evolución conceptual respecto de los agonistas de un solo receptor y de los agonistas duales. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 actúan principalmente sobre una vía incretínica; los agonistas duales del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 y del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa incorporan una segunda señal; retatrutide añade una tercera señal mediante el receptor del glucagón. Esta estrategia intenta modificar simultáneamente la ingesta, la secreción de insulina, la regulación de glucosa y el metabolismo energético. Sin embargo, las comparaciones indirectas entre ensayos diferentes deben interpretarse con precaución porque las poblaciones, las dosis, la duración del tratamiento y los métodos estadísticos no son idénticos.
La expresión “GLP-3” que ocasionalmente aparece en medios de comunicación para describir retatrutide no constituye una denominación farmacológica oficial ni identifica una nueva hormona humana. Retatrutide debe describirse científicamente como un agonista triple de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, del péptido similar al glucagón tipo 1 y del glucagón. La denominación “GLP-3” puede resultar atractiva desde el punto de vista comercial o divulgativo, pero no refleja correctamente la naturaleza molecular de la molécula.
La relevancia científica de retatrutide deriva, en último término, de la posibilidad de modificar simultáneamente varios componentes de la fisiopatología de la obesidad. La obesidad no depende exclusivamente de una alteración de la fuerza de voluntad o de una simple acumulación pasiva de grasa, sino de una regulación compleja de la ingesta, la saciedad, el gasto energético, el metabolismo hepático, la señalización de insulina, la función adiposa y múltiples circuitos neuroendocrinos. Un medicamento que actúa sobre tres sistemas hormonales diferentes puede intervenir en varios de estos procesos simultáneamente. Los resultados de fase 2 y fase 3 indican que esta estrategia puede producir reducciones de peso extraordinariamente grandes, acompañadas de mejoras en glucemia y otros parámetros metabólicos.
Por ello, retatrutide puede considerarse una de las estrategias farmacológicas más potentes actualmente estudiadas para el tratamiento de la obesidad, pero la interpretación científica debe mantener una separación estricta entre eficacia demostrada y disponibilidad clínica. La evidencia publicada hasta octubre de 2026 demuestra una pérdida de peso importante y dependiente de la dosis, mejoría del control glucémico en personas con diabetes mellitus tipo 2, disminución marcada de la grasa hepática y beneficios sobre determinadas complicaciones relacionadas con la obesidad. Al mismo tiempo, persisten cuestiones que solamente pueden resolverse mediante seguimiento prolongado y vigilancia poscomercialización si finalmente se obtiene autorización: seguridad cardiovascular a muy largo plazo, persistencia de la pérdida de peso después de suspender el tratamiento, efectos sobre masa muscular y composición corporal, seguridad en poblaciones específicas, interacción con otros tratamientos y consecuencias clínicas de décadas de exposición.
Fuente y lecturas recomendadas:
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