La hipercolesterolemia familiar constituye un conjunto de trastornos genéticos hereditarios que afectan de manera significativa el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad, conocidas como colesterol LDL. Estas condiciones pueden heredarse tanto de forma autosómica dominante como recesiva, lo cual significa que la alteración genética responsable puede transmitirse a través de una sola copia defectuosa del gen (heredada de uno de los progenitores) o, en su forma más grave, mediante la herencia de dos copias defectuosas (una de cada progenitor). Independientemente del patrón de herencia, la consecuencia común es una disminución o disfunción en los receptores celulares encargados de eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo, lo que conduce a su acumulación anormal en la circulación.
La elevación crónica de las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL tiene un efecto perjudicial sobre las paredes arteriales, ya que favorece la infiltración de lípidos en el endotelio vascular y estimula una cascada inflamatoria que con el tiempo conduce a la formación de placas de ateroma. Este proceso, conocido como aterosclerosis, estrecha progresivamente las arterias y disminuye su elasticidad, comprometiendo el flujo sanguíneo y elevando el riesgo de eventos cardiovasculares graves. En este contexto, las personas afectadas por hipercolesterolemia familiar presentan una predisposición notablemente aumentada a desarrollar enfermedades cardiovasculares prematuras, como infartos agudos de miocardio y accidentes cerebrovasculares isquémicos.
El riesgo de estas complicaciones se incrementa con el paso del tiempo, particularmente si coexisten otros factores clásicos que favorecen la progresión de la aterosclerosis, tales como el tabaquismo, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. Estos elementos sinérgicos aceleran aún más el daño vascular en individuos con hipercolesterolemia familiar, reduciendo la edad de aparición de los eventos clínicos y aumentando su severidad.
A nivel mundial, se estima que cerca de diez millones de personas padecen esta condición, aunque la mayoría de los casos permanece sin diagnosticar. Apenas un quince por ciento de los individuos afectados son identificados clínicamente, y de ellos, un porcentaje aún menor recibe tratamiento adecuado para controlar las concentraciones lipídicas y reducir el riesgo cardiovascular. Esta falta de detección se debe, en parte, a la naturaleza silente de la enfermedad en sus etapas iniciales y a la escasa conciencia sobre su componente genético.
Existe una forma particularmente grave de la enfermedad, denominada hipercolesterolemia familiar homocigota, que se manifiesta cuando un individuo hereda dos copias mutadas del gen implicado. Esta variante se caracteriza por niveles extremadamente elevados de colesterol LDL desde los primeros años de vida y por la aparición precoz de manifestaciones clínicas, como la enfermedad arterial coronaria, que puede debutar incluso en la infancia o adolescencia. Estas personas requieren intervenciones terapéuticas más intensivas, que pueden incluir, además del tratamiento farmacológico, técnicas de aféresis lipídica o incluso trasplante hepático en casos severos.
Manifestaciones clínicas
La aparición de depósitos lipídicos de color amarillento en los tendones, particularmente en el tendón de Aquiles, es una manifestación clínica conocida como xantoma tendinoso. Este fenómeno ocurre como resultado de una alteración crónica y persistente en el metabolismo lipídico, caracterizada por concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol, especialmente en forma de lipoproteínas de baja densidad.
Cuando los niveles circulantes de colesterol permanecen elevados durante periodos prolongados, como sucede en los trastornos hereditarios del metabolismo lipídico, se produce un fenómeno de infiltración progresiva de lípidos en diversos tejidos extravasculares. Los tendones, por su estructura fibrosa y su relativa avascularidad, son sitios particularmente propensos a la acumulación de estas partículas lipídicas. A nivel tisular, los lípidos se depositan en el espacio extracelular, pero también pueden ser fagocitados por macrófagos locales, que al engullir el colesterol se transforman en células espumosas. Estas células cargadas de lípidos contribuyen al aspecto amarillento característico del xantoma y desencadenan una respuesta inflamatoria de bajo grado, que a su vez puede generar cambios estructurales en el tendón afectado.
El tendón de Aquiles, por ser uno de los tendones más grandes y sometido a una carga mecánica considerable, es un sitio frecuente de xantomatosis tendinosa. Esta localización también puede explicarse por su relativa exposición al flujo sanguíneo lento en comparación con otras estructuras, lo que facilita la deposición de partículas lipídicas en sus tejidos. La acumulación progresiva de lípidos no solo altera el color y la consistencia del tendón, sino que también puede afectar su funcionalidad, provocando dolor, rigidez o engrosamiento palpable.
Los xantomas tendinosos no son meras alteraciones estéticas o locales; constituyen un marcador clínico importante de dislipidemias hereditarias, como la hipercolesterolemia familiar, y reflejan un estado sistémico de sobrecarga lipídica con implicaciones cardiovasculares graves. Por tanto, su presencia debe ser interpretada como un signo de alarma que amerita una evaluación metabólica y cardiovascular exhaustiva.
Exámenes diagnósticos
Las concentraciones totales de colesterol sérico pueden estar marcadamente elevadas en ciertas condiciones metabólicas, pero es particularmente significativo cuando esta elevación se debe al componente de lipoproteínas de baja densidad, o colesterol LDL. Esta fracción lipídica desempeña un papel central en la fisiopatología de la aterosclerosis, ya que transporta colesterol desde el hígado hacia los tejidos periféricos, incluyendo las paredes arteriales. Cuando sus niveles se encuentran persistentemente elevados, el exceso de colesterol puede infiltrarse en el endotelio vascular, promoviendo la formación de placas ateromatosas que obstruyen progresivamente el flujo sanguíneo.
Las causas de una elevación marcada del colesterol LDL pueden ser multifactoriales, incluyendo factores ambientales como la dieta y el sedentarismo, pero cuando las concentraciones son muy elevadas —por encima de 200 miligramos por decilitro en personas jóvenes o mayores de 250 miligramos por decilitro en adultos mayores—, es fundamental sospechar una etiología de base genética. Estas cifras no son explicables solamente por causas adquiridas y, en muchos casos, reflejan la presencia de una alteración hereditaria en el metabolismo de las lipoproteínas, como ocurre en la hipercolesterolemia familiar.
La evaluación de un paciente con estos niveles tan elevados de colesterol LDL debe incluir una investigación exhaustiva de la historia familiar, ya que los trastornos lipídicos hereditarios suelen seguir un patrón autosómico dominante. Esto significa que una sola copia del gen mutado puede ser suficiente para provocar la enfermedad, y es común observar antecedentes familiares de hiperlipidemia severa, enfermedad coronaria precoz o muerte súbita cardiovascular en edades tempranas. El análisis genealógico puede revelar la presencia de eventos cardiovasculares en generaciones anteriores que no fueron diagnosticados como parte de una dislipidemia genética, pero que ahora adquieren relevancia clínica.
Además de la historia clínica y familiar, es recomendable realizar estudios genéticos específicos cuando se sospecha una dislipidemia hereditaria. El análisis molecular puede identificar mutaciones en genes implicados en la regulación del receptor de lipoproteínas de baja densidad, como el gen del receptor LDL, el gen de la apolipoproteína B o el de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. La confirmación genética no solo tiene implicaciones diagnósticas, sino también terapéuticas y pronósticas, y permite la identificación de otros miembros de la familia que podrían estar afectados sin manifestaciones clínicas evidentes.
Prevención
La elevación persistente del colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad en sangre, característica de la hipercolesterolemia familiar, suele tener un origen genético que se transmite predominantemente según un patrón autosómico dominante. En este tipo de herencia, una sola copia alterada del gen implicado es suficiente para provocar la enfermedad. Así, cuando un individuo presenta esta condición, existe una alta probabilidad de que haya heredado la variante patogénica de uno de sus progenitores. A su vez, cada uno de sus hijos tiene una probabilidad del cincuenta por ciento de heredar la misma alteración genética, lo que significa que la enfermedad puede transmitirse fácilmente de generación en generación dentro de una familia.
En situaciones más infrecuentes, ambos progenitores pueden ser portadores de variantes patogénicas en el mismo gen relacionado con el metabolismo del colesterol. Cuando esto ocurre, hay una posibilidad estadística de uno en cuatro (veinticinco por ciento) de que un hijo herede ambas copias alteradas, una de cada padre. En este caso, el resultado es una forma homocigota de la enfermedad, la cual se presenta de manera más grave y precoz, con manifestaciones clínicas evidentes desde la infancia, como niveles extremadamente altos de colesterol LDL y signos tempranos de enfermedad arterial, incluso en la primera década de vida.
Desde el punto de vista molecular, la hipercolesterolemia familiar puede originarse por variantes patogénicas en uno de cuatro genes principales. El más frecuentemente implicado es el gen LDLR, que codifica el receptor de lipoproteínas de baja densidad, una proteína ubicada en la superficie de las células que tiene la función de captar las partículas de LDL del plasma para su procesamiento intracelular. Las mutaciones en este gen reducen la cantidad o la funcionalidad de estos receptores, lo que impide la depuración eficiente del colesterol LDL de la circulación.
El segundo gen relevante es APOB, que codifica la apolipoproteína B, una molécula estructural clave de la partícula LDL. Las variantes en este gen interfieren con la capacidad de las partículas de LDL para unirse al receptor LDL, lo que produce una acumulación similar en la sangre, aunque el mecanismo primario de disfunción difiere.
Un tercer gen implicado es PCSK9, que codifica una proteína que participa en la degradación de los receptores de LDL. Curiosamente, algunas variantes de este gen aumentan la actividad de la proteína, promoviendo una mayor destrucción de los receptores y elevando los niveles plasmáticos de LDL. Sin embargo, también existen variantes protectoras de este mismo gen que reducen la actividad de la proteína y, por ende, ayudan a mantener niveles más bajos de colesterol LDL.
El gen LDLRAP1 —también conocido como ARH— representa una causa rara de hipercolesterolemia familiar y se hereda de manera autosómica recesiva, lo que implica que deben estar alteradas ambas copias del gen para que se manifieste la enfermedad. Este gen participa en la internalización del receptor LDL mediante procesos mediados por adaptadores intracelulares, y su disfunción compromete la capacidad del receptor para cumplir su función, aunque esté estructuralmente presente.
Tratamiento
El tratamiento de la hipercolesterolemia familiar se centra en la reducción eficaz de las concentraciones de colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad, con el objetivo de disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular prematura asociada a la aterosclerosis. Entre las estrategias terapéuticas más utilizadas se encuentran las estatinas, fármacos que inhiben la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, un paso clave en la síntesis hepática de colesterol. Al bloquear esta vía metabólica, se produce una regulación compensatoria que aumenta la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de los hepatocitos, lo que facilita una mayor captación y depuración del colesterol LDL circulante.
En individuos con hipercolesterolemia familiar, especialmente aquellos con formas heterocigotas, las estatinas administradas en dosis elevadas suelen ser capaces de reducir significativamente los niveles de colesterol LDL, y en algunos casos, pueden llevarlos a cifras consideradas clínicamente aceptables. Sin embargo, la eficacia del tratamiento depende en gran medida de la precocidad con que se inicie. Cuando la intervención comienza en etapas tempranas de la vida, antes de que el daño vascular aterosclerótico sea irreversible, se observa una reducción notable en la morbilidad y mortalidad asociadas a eventos cardiovasculares.
En los casos más graves, como la hipercolesterolemia familiar homocigota, en los que el paciente hereda dos copias defectuosas del gen implicado, la respuesta a las estatinas suele ser limitada debido a la escasa funcionalidad o incluso ausencia de receptores de LDL. En estos pacientes, puede ser necesario añadir terapias más avanzadas. Una de ellas consiste en el uso de anticuerpos monoclonales como alirocumab o evolocumab, que actúan inhibiendo la enzima convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Esta enzima normalmente promueve la degradación de los receptores de LDL en el hígado; por tanto, su inhibición prolonga la vida media de dichos receptores, aumentando su número en la superficie celular y mejorando la eliminación del colesterol LDL del plasma. A pesar de su eficacia, estos agentes biotecnológicos tienen un coste elevado y su uso suele reservarse para situaciones en las que el tratamiento convencional ha fracasado o es claramente insuficiente.
Cuando ni las estatinas de alta potencia ni los inhibidores de PCSK9 logran un control adecuado de las cifras lipídicas, se recurre a procedimientos físicos como la aféresis de lipoproteínas. Esta técnica extracorpórea, similar a la diálisis, permite eliminar selectivamente el colesterol LDL de la sangre mediante filtración, ofreciendo un alivio transitorio pero efectivo en casos de dislipidemias refractarias. La aféresis se realiza de forma periódica y puede mejorar significativamente la calidad de vida y la supervivencia en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota grave.
Un componente esencial en el manejo clínico de esta enfermedad es la detección precoz en familiares potencialmente afectados. Debido al carácter hereditario de la hipercolesterolemia familiar, es fundamental llevar a cabo un tamizaje sistemático de los parientes de primer grado mediante la determinación de los niveles de colesterol LDL y, cuando sea posible, mediante el análisis genético específico. La identificación de la variante patogénica presente en la familia permite confirmar el diagnóstico en individuos asintomáticos, facilitando así una intervención temprana que puede modificar de manera sustancial el curso clínico de la enfermedad.
Fuente y lecturas recomendadas:
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Futema M et al. Genetic testing for familial hypercholesterolemia—past, present and future. J Lipid Res. 2021:62:100139. [PMID: 34666015]
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