Múltiples tipos de células contribuyen a la patogenia de la cirrosis hepática
El hígado es un órgano altamente especializado que realiza numerosas funciones vitales para el cuerpo humano. Está compuesto por diferentes tipos de células, entre las cuales se encuentran las células parenquimatosas, principalmente los hepatocitos, y las células no parenquimatosas, que cumplen roles esenciales para el funcionamiento adecuado del órgano y están involucradas en el desarrollo y progresión de enfermedades como la fibrosis y la cirrosis hepáticas.
Células parenquimatosas (hepatocitos): Los hepatocitos son las células hepáticas más abundantes y representan alrededor del 80% del tejido hepático. Son las células funcionales del hígado y desempeñan múltiples roles cruciales, incluyendo el metabolismo de nutrientes, la síntesis y regulación de proteínas, la detoxificación de sustancias nocivas, la producción de bilis y la almacenamiento de glucógeno, entre otras funciones esenciales para el organismo.
Células no parenquimatosas:
- Células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC): Estas células recubren el revestimiento interno de los sinusoides hepáticos, que son vasos sanguíneos especializados que irrigan los hepatocitos y permiten el intercambio de sustancias entre la sangre y las células hepáticas. Las células endoteliales sinusoidales hepáticas juegan un papel importante en el suministro de nutrientes y oxígeno a los hepatocitos y en la regulación del flujo sanguíneo hepático.
- Células de Kupffer (KC): Las células de Kupffer son una forma especializada de macrófagos residentes en el hígado. Son parte del sistema inmunológico del órgano y se encuentran en las paredes de los sinusoides hepáticos. Su función principal es eliminar bacterias, virus, partículas extrañas y células dañadas o envejecidas presentes en la sangre que fluye a través del hígado.
- Células estrelladas hepáticas (HSC): También conocidas como células Ito, las células estrelladas hepáticas se encuentran en el espacio entre los sinusoides hepáticos y los hepatocitos. Juegan un papel crucial en la homeostasis del tejido hepático y la regulación de la matriz extracelular. En condiciones normales, las células estrelladas hepáticas almacenan vitamina A y tienen una función de mantenimiento. Sin embargo, cuando el hígado está dañado o inflamado, estas células se activan y se convierten en células productoras de colágeno, contribuyendo a la formación de tejido cicatricial (fibrosis) en el hígado.
Tanto las células parenquimatosas (hepatocitos) como las no parenquimatosas (LSEC, KC y HSC) están involucradas en el inicio y progresión de la fibrosis y la cirrosis hepáticas. Cuando el hígado se enfrenta a daño crónico y repetido, ya sea debido a infecciones, toxinas, alcohol, enfermedades metabólicas u otras causas, se produce una cascada de respuestas inflamatorias y procesos de reparación que pueden desencadenar la formación excesiva de tejido cicatricial en el órgano. La activación y proliferación de las células estrelladas hepáticas y la producción excesiva de colágeno son fundamentales en el desarrollo de la fibrosis hepática. Con el tiempo, si el daño hepático persiste y la fibrosis avanza, se puede llegar a la etapa de cirrosis hepática, donde el tejido cicatricial es tan extenso que altera la arquitectura normal del hígado, comprometiendo su función y llevando a la insuficiencia hepática.
El conocimiento de la implicación de diferentes tipos de células en la fibrosis y cirrosis hepáticas es fundamental para desarrollar enfoques terapéuticos y tratamientos dirigidos a intervenir en estos procesos y prevenir o revertir la progresión de estas enfermedades hepáticas crónicas.
Hepatocitos
Los hepatocitos son las células principales del parénquima hepático y desempeñan un papel complejo en la fibrosis y la cirrosis. Son el objetivo de la mayoría de los agentes hepatotóxicos, incluyendo los virus de la hepatitis, los metabolitos del alcohol y los ácidos biliares.
En las enfermedades hepáticas crónicas, los hepatocitos pueden sufrir apoptosis o desencadenar la regeneración compensatoria. Los hepatocitos dañados liberan especies reactivas de oxígeno (ROS) y mediadores fibrogénicos, lo que induce la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) y estimula las acciones fibrogénicas de los miofibroblastos.
La apoptosis de los hepatocitos es un evento común en la lesión hepática y contribuye a la inflamación tisular, la fibrogénesis y el desarrollo de cirrosis. En la esteatohepatitis, la apoptosis de los hepatocitos aumenta mediada por Fas, lo que se correlaciona con el factor nuclear activo (NF)-κB y la gravedad de la enfermedad. Tanto la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) como el consumo de etanol pueden inducir la apoptosis de los hepatocitos en modelos animales y humanos, y esta inducción puede estar relacionada con la regulación a la baja de la señalización de Bcl-2. La infección crónica por VHC también puede inducir la detención de hepatocitos en la fase G1 y alterar la función hepatocelular, limitando así la regeneración hepática.
En el daño hepático inducido por el carbono tetracloruro (CCl4), se produce apoptosis de los hepatocitos en una fase temprana, seguida de una proliferación constante y, si persiste, puede conducir a la cirrosis hepática en una etapa posterior.
Los hepatocitos son las principales fuentes de metaloproteinasas de matriz (MMP-2, MMP-3 y MMP-13) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz (TIMP-1 y TIMP-2), todos los cuales están involucrados en la patogenia de la cirrosis hepática inducida por CCl4 en ratas.
En la etapa final de la cirrosis, los hepatocitos hipóxicos se convierten en una fuente predominante de TGF-β1, lo que exacerba aún más la fibrogénesis hepática.
Recientemente, se ha demostrado que el acortamiento y la senescencia de los telómeros de los hepatocitos pueden provocar cicatrices fibróticas en la etapa de cirrosis, lo que proporciona una nueva explicación para la fisiopatología de la cirrosis.
Células estrelladas hepáticas
Las células estrelladas hepáticas (HSC) son un tipo de células no parenquimatosas que residen en el espacio de Disse, que es un espacio entre las células hepáticas (hepatocitos) y los sinusoides hepáticos, en el hígado normal. Estas células han sido conocidas con diversos nombres, como células almacenadoras de grasa, células Ito, lipocitos, células perisinusoidales o células ricas en vitamina A, debido a su función principal de almacenar vitamina A y otros retinoides.
El almacenamiento de vitamina A es esencial para el hígado, ya que la vitamina A es una vitamina liposoluble que desempeña un papel importante en diversas funciones del organismo, incluyendo la visión, el sistema inmunológico, el crecimiento celular y la diferenciación. Las HSC almacenan la vitamina A en forma de gotas de lípidos en su citoplasma y la liberan según las necesidades del cuerpo.
Sin embargo, cuando el hígado se enfrenta a daño crónico y repetido debido a lesiones nocivas, infecciones crónicas o la exposición a citocinas inflamatorias como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante (TGF)-β, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y la interleucina (IL)-1, las HSC se activan y cambian su estado de inactivo a activo.
La activación de las HSC es un evento crítico en el inicio y progresión de la fibrosis hepática, una etapa temprana de la cirrosis hepática. Cuando las HSC se activan, experimentan cambios morfológicos y funcionales significativos. Se vuelven proliferativas, migran hacia las áreas dañadas del hígado y se transforman en miofibroblastos, que son células que tienen la capacidad de sintetizar grandes cantidades de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular (ECM).
La generación excesiva de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular por las HSC activadas conduce a la acumulación de tejido cicatricial (fibrosis) en el hígado. Con el tiempo, esta fibrosis puede progresar y reemplazar el tejido hepático funcional, lo que altera la estructura y función del hígado y eventualmente puede llevar a la cirrosis hepática.
Células endoteliales sinusoidales hepáticas
Las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) constituyen la pared sinusoidal, también conocida como endotelio o revestimiento endotelial, en el hígado. Una característica estructural distintiva de las LSEC son las fenestras presentes en la superficie del endotelio. Estas fenestras son pequeñas aberturas que miden entre 150 y 175 nm de diámetro y actúan como un filtro dinámico que facilita el intercambio de fluidos, solutos y partículas entre la sangre que fluye por los sinusoides hepáticos y las células parenquimatosas del hígado.
Las LSEC tienen una alta capacidad endocítica, lo que les permite capturar y eliminar diferentes sustancias y partículas del torrente sanguíneo. Sin embargo, el abuso crónico de alcohol puede resultar en un proceso llamado defenestración, que implica la pérdida de las fenestras y una disminución en su número. Esto puede afectar la función normal de las LSEC y comprometer el intercambio adecuado de sustancias en el hígado.
En el contexto de la cirrosis hepática, se ha observado que las LSEC pueden sufrir defenestración y capilarización, lo que significa la formación de una membrana basal subendotelial. Estos cambios se asocian comúnmente con la presencia de fibrosis perisinusoidal y, en última instancia, con la cirrosis. La deficiencia de retinol, una forma de vitamina A, puede contribuir a la activación y transformación de las células estrelladas hepáticas (HSC) en miofibroblastos, que son células responsables de la producción excesiva de matriz extracelular (ECM) y la formación de tejido cicatricial.
Se ha identificado que la defenestración y la capilarización del endotelio hepático son eventos importantes en el inicio de la fibrosis perisinusoidal, ya que pueden alterar el metabolismo del retinol. Además, estudios en animales y humanos han revelado que las LSEC pueden secretar la citocina IL-33, que a su vez activa las HSC y promueve la fibrosis hepática.
Por otro lado, se ha observado que las LSEC diferenciadas pueden tener un papel en la reversión de las HSC activadas a un estado inactivo, lo que acelera la regresión y previene la progresión de la fibrosis. Esto se logra mediante la producción de óxido nítrico (NO) estimulado por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Células de Kupffer
Las células de Kupffer (KC), también conocidas como células de Browicz-Kupffer y macrófagos estrellados, son macrófagos especializados ubicados en las paredes de revestimiento de los sinusoides del hígado, y forman parte del sistema reticuloendotelial (RES).
Estudios en modelos animales han demostrado que las KC están implicadas en la patogenia de diversas enfermedades hepáticas. Estas células pueden activarse por factores nocivos como infecciones virales, consumo de alcohol, dieta rica en grasas y depósitos de hierro. Cuando las KC se activan, producen mediadores solubles dañinos y también actúan como células presentadoras de antígenos durante infecciones virales.
Se ha observado que la inflamación hepática mediada por KC agrava la lesión hepática y la fibrosis. Las KC también están involucradas en la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) y la formación de fibrosis. Estudios in vitro han demostrado que el medio acondicionado con KC puede promover la activación de las HSC, estimulando la síntesis de matriz y la proliferación celular al inducir la expresión del receptor de PDGF en las HSC.
El factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1) liberado por las KC estimula la proliferación y formación de colágeno en las HSC. Además, el alcohol puede inducir el aumento del nivel circulante de lipopolisacáridos bacterianos Gram-negativos (LPS), que son fuertes activadores de las KC. En la hemocromatosis genética, la sobrecarga de hierro en las KC puede inducir la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 en los hepatocitos, lo que facilita la activación de las HSC y el depósito de colágeno en el tejido hepático.
Por otro lado, las KC activadas pueden secretar gelatinasa, que desencadena un cambio fenotípico en las HSC al degradar el colágeno tipo IV. Las KC también engullen cuerpos apoptóticos y producen ligandos de muerte, incluidos el ligando Fas y el TNF-α, lo que promueve la inflamación y la fibrogénesis en el hígado.
Además, cuando las KC son activadas por β-glucanos, aumentan la presión portal mediante la liberación de tromboxano A2 en hígados normales y fibróticos.
Fuente: Zhou, W. C., Zhang, Q. B., & Qiao, L. (2014). Pathogenesis of liver cirrhosis. World journal of gastroenterology, 20(23), 7312–7324. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i23.7312
Anatomía del hígado
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