Los neurofibromas plexiformes son tumores benignos de la vaina de los nervios periféricos estrechamente relacionados con la neurofibromatosis tipo 1. Se caracterizan por un crecimiento infiltrativo y arborizado que sigue el trayecto de los nervios y sus múltiples fascículos, por lo que su comportamiento anatómico y clínico es muy diferente del observado en los neurofibromas cutáneos. Se identifican aproximadamente en 30% a 50% de las personas con neurofibromatosis tipo 1 cuando se consideran los tumores clínicamente evidentes, aunque los estudios mediante resonancia magnética de cuerpo entero detectan una proporción mayor, cercana a 40% a 60%, debido a que numerosos neurofibromas plexiformes internos permanecen clínicamente ocultos.
La relación entre los neurofibromas plexiformes y la neurofibromatosis tipo 1 tiene una base molecular definida. La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno hereditario causado por variantes patogénicas del gen NF1, localizado en el cromosoma 17, que codifica la neurofibromina, una proteína con actividad reguladora negativa sobre la señalización de RAS. La pérdida funcional de neurofibromina favorece la activación persistente de las vías proliferativas dependientes de RAS y contribuye a la proliferación de células de Schwann neoplásicas y de los diferentes componentes del microambiente tumoral. El desarrollo de un neurofibroma plexiforme requiere posteriormente alteraciones somáticas adicionales que permiten la expansión clonal de células susceptibles.
Características anatómicas y biológicas
A diferencia de los neurofibromas cutáneos, que suelen constituir lesiones más circunscritas y superficiales, los neurofibromas plexiformes se desarrollan a lo largo de múltiples fascículos nerviosos. Pueden extenderse longitudinalmente siguiendo un nervio, comprometer ramas nerviosas sucesivas y alcanzar los plexos nerviosos. Este patrón explica su apariencia característica, descrita radiológicamente como una proliferación en red o arborizada. El tumor puede atravesar los límites anatómicos convencionales del nervio e infiltrarse en tejidos blandos vecinos, músculos, tejido celular subcutáneo, vasos sanguíneos y estructuras óseas.
La naturaleza infiltrativa tiene una consecuencia terapéutica fundamental: el límite entre tejido tumoral y tejido nervioso funcional puede ser impreciso. El tumor puede envolver estructuras neurovasculares en lugar de simplemente desplazarlas, de modo que intentar eliminarlo completamente puede producir lesión nerviosa, hemorragia, déficit motor o sensitivo y daño de órganos adyacentes. Por esta razón, la resecabilidad no depende exclusivamente del tamaño del tumor, sino también de su patrón de crecimiento, vascularización, profundidad, relación con nervios funcionales y proximidad a estructuras vitales.
Muchos neurofibromas plexiformes están presentes desde el nacimiento o se desarrollan durante los primeros años de vida. El crecimiento suele ser particularmente importante durante la infancia, especialmente durante la primera década, aunque la progresión puede continuar durante la adolescencia y los primeros años de la edad adulta. El comportamiento no necesariamente es lineal: algunos tumores presentan crecimiento relativamente lento durante determinados periodos y posteriormente experimentan fases de aceleración. Esta variabilidad constituye una de las razones por las cuales la velocidad de crecimiento de una lesión individual debe interpretarse en relación con su evolución previa y no únicamente mediante una medición aislada.
La edad pediátrica adquiere especial importancia porque la combinación de crecimiento tumoral y desarrollo corporal puede modificar progresivamente la relación entre el neurofibroma plexiforme y las estructuras vecinas. Una lesión que inicialmente no produce síntomas puede adquirir relevancia clínica conforme aumenta de volumen o conforme una estructura anatómica en crecimiento queda progresivamente comprimida. Esto es particularmente importante en las regiones craneofaciales, cervicales, paravertebrales y pélvicas.
Distribución anatómica
Los neurofibromas plexiformes pueden localizarse prácticamente en cualquier región corporal porque su crecimiento está determinado por la distribución de los nervios periféricos. Se han descrito en la región craneofacial, cuello, extremidades superiores e inferiores, tronco, pared torácica, abdomen, pelvis, región dorsal y regiones paravertebrales y espinales. Las lesiones profundas pueden extenderse por trayectos anatómicos complejos y permanecer inadvertidas durante años, especialmente cuando no producen alteraciones funcionales evidentes.
La localización determina gran parte de la expresión clínica. Un tumor craneofacial puede ocasionar asimetría y alteración estética importante, además de comprometer la visión, los movimientos oculares, la función de nervios craneales o las estructuras orbitarias. Los tumores cervicales pueden comprimir la vía respiratoria o digestiva. Las lesiones paravertebrales pueden comprometer raíces nerviosas, médula espinal o estructuras vertebrales. Las lesiones pélvicas pueden afectar vejiga, intestino, vasos sanguíneos y estructuras nerviosas profundas. Por tanto, el tamaño tumoral por sí solo no constituye una medida adecuada de gravedad; una lesión relativamente pequeña situada junto a una estructura crítica puede producir mayor discapacidad que una lesión considerable ubicada en un espacio anatómico más tolerante.
Manifestaciones clínicas
La expresión clínica comprende un espectro amplio. Algunos pacientes presentan lesiones pequeñas y asintomáticas que únicamente requieren vigilancia, mientras que otros desarrollan tumores extensos capaces de producir dolor persistente, alteraciones funcionales, deformidad, déficit neurológico o compresión de estructuras vitales. La morbilidad aumenta con el volumen tumoral, la profundidad y la localización, pero también depende de la velocidad de crecimiento y de la relación anatómica con los tejidos circundantes.
La deformidad puede constituir una de las primeras manifestaciones de las lesiones superficiales, particularmente en la región craneofacial. Los tumores de esta región pueden alterar el contorno facial y producir asimetría progresiva. Los neurofibromas plexiformes orbitarios y periorbitarios pueden asociarse con deterioro visual, ambliopía y glaucoma, además de producir una alteración estética considerable. Debido a la combinación de crecimiento infiltrativo y compromiso de estructuras faciales en desarrollo, estas lesiones pueden tener consecuencias físicas y psicosociales importantes.
El dolor puede aparecer como consecuencia de compresión nerviosa, infiltración de estructuras nerviosas, crecimiento tumoral o mecanismos neuropáticos. Sin embargo, no todo dolor asociado con un neurofibroma plexiforme significa transformación maligna. Lo relevante es identificar modificaciones respecto al patrón basal, particularmente cuando aparece dolor nuevo, persistente, nocturno, intenso o difícil de controlar. La aparición de un cambio cualitativo en el dolor constituye una señal de alarma porque puede indicar la aparición de una lesión nodular atípica o una transformación hacia un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica.
Las alteraciones funcionales dependen del nervio y de los órganos comprometidos. Pueden presentarse debilidad motora, déficit sensitivo, alteraciones de la marcha, trastornos vesicales o intestinales, dificultad para deglutir y problemas respiratorios. En las lesiones cervicales o torácicas, la compresión de la vía respiratoria puede adquirir gravedad potencialmente mortal. En las lesiones espinales, la compresión medular puede producir déficit neurológico progresivo.
Riesgo de transformación maligna
La principal preocupación oncológica asociada con los neurofibromas plexiformes es su posibilidad de transformación en un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica. El riesgo acumulativo durante la vida de desarrollar este tumor maligno en personas con neurofibromatosis tipo 1 se estima aproximadamente entre 8% y 13%. Los tumores malignos suelen aparecer sobre neurofibromas preexistentes, particularmente sobre lesiones plexiformes internas.
La presencia de un neurofibroma plexiforme interno constituye un marcador de riesgo especialmente importante. En una cohorte de 476 personas con neurofibromatosis tipo 1, la presencia de neurofibromas plexiformes internos se asoció con una probabilidad aproximadamente 20 veces mayor de presentar un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica en comparación con las personas sin neurofibromas plexiformes internos. Esta asociación no significa que uno de cada veinte pacientes necesariamente desarrollará malignidad, sino que la presencia de carga tumoral interna identifica un grupo cuya vigilancia debe ser particularmente cuidadosa.
La cantidad total de tejido tumoral benigno también parece relacionarse con el riesgo. Los estudios mediante resonancia magnética de cuerpo entero han demostrado que los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 que desarrollan tumores malignos de la vaina nerviosa periférica, especialmente a edades jóvenes, pueden presentar una mayor cantidad y volumen de neurofibromas internos que los individuos sin transformación maligna. Esto proporciona una explicación para la utilidad de la resonancia magnética de cuerpo entero como herramienta de estratificación del riesgo, aunque no debe interpretarse como una prueba capaz de predecir con certeza qué lesión individual se transformará.
La transformación maligna forma parte de un proceso biológico progresivo y no necesariamente ocurre de manera instantánea. Algunas lesiones pueden adquirir características atípicas antes de desarrollar las características histológicas de un tumor maligno de la vaina nerviosa periférica. En este contexto se reconoce la entidad denominada neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico incierto, que representa una lesión intermedia con relevancia clínica porque puede asociarse con progresión hacia malignidad.
Signos de alarma para transformación maligna
El reconocimiento temprano de la transformación maligna es esencial porque los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica son agresivos y pueden metastatizar. La evaluación debe intensificarse ante la aparición de dolor nuevo y persistente, especialmente si es nocturno, intenso o difícil de controlar; incremento sustancial o acelerado del crecimiento; modificación de la consistencia desde una lesión previamente blanda hacia una zona firme o dura; o aparición de un déficit neurológico nuevo. También deben considerarse como señales de alarma los cambios en la función vesical, intestinal, respiratoria o deglutoria cuando el tumor se encuentra próximo a las estructuras correspondientes.
La importancia de estos signos radica en que el crecimiento de un neurofibroma plexiforme puede ser variable durante su evolución natural, mientras que una aceleración marcada del crecimiento o la aparición de un nódulo duro dentro de una lesión previamente blanda puede representar un cambio biológico cualitativamente diferente. Por ello, no debe utilizarse únicamente el tamaño absoluto como criterio para sospechar malignidad; el cambio respecto al comportamiento previo del tumor tiene una importancia considerable.
Evaluación mediante resonancia magnética
La resonancia magnética constituye una herramienta fundamental para establecer la distribución anatómica, extensión, volumen y relación del neurofibroma plexiforme con los nervios, músculos, vasos sanguíneos, órganos y estructuras óseas. La resonancia magnética permite además realizar mediciones volumétricas seriadas, algo particularmente importante porque estas lesiones pueden tener formas irregulares y extensiones longitudinales que no se representan adecuadamente mediante una única dimensión.
Sin embargo, una limitación fundamental es que las características convencionales de resonancia magnética no siempre permiten distinguir con seguridad un neurofibroma plexiforme benigno de una transformación maligna. Una lesión puede presentar cambios de tamaño o características internas que generen sospecha, pero la imagen anatómica por sí sola no siempre establece la naturaleza histológica. Cuando existen signos clínicos de alarma, la resonancia magnética regional debe formar parte de una evaluación más amplia que incluya técnicas metabólicas y, cuando sea necesario, obtención de tejido.
La resonancia magnética de cuerpo entero tiene una función diferente. Su utilidad principal consiste en determinar la carga tumoral interna y detectar neurofibromas plexiformes que no son palpables ni visibles externamente. Las recomendaciones actuales consideran razonable realizar al menos una evaluación mediante resonancia magnética de cuerpo entero durante la transición de la adolescencia hacia la edad adulta para valorar la carga tumoral interna y ayudar a establecer el nivel de riesgo. La repetición posterior debe individualizarse de acuerdo con los hallazgos y los factores de riesgo, en lugar de realizarse necesariamente con una periodicidad uniforme en todos los pacientes.
Tomografía por emisión de positrones con ¹⁸F-FDG
La tomografía por emisión de positrones utilizando ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa aporta información metabólica complementaria a la información anatómica de la resonancia magnética. Las células malignas suelen presentar un metabolismo glucídico aumentado y, por ello, pueden mostrar una captación mayor de ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa que los tejidos tumorales benignos. Esta característica puede ayudar a identificar regiones particularmente sospechosas dentro de un neurofibroma plexiforme heterogéneo.
La combinación de resonancia magnética regional con tomografía por emisión de positrones y ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa es especialmente útil cuando existe sospecha clínica de transformación maligna. Las recomendaciones internacionales actuales prefieren la modalidad híbrida de tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética cuando está disponible; la combinación de tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada constituye una alternativa cuando aquella no se encuentra disponible.
La tomografía por emisión de positrones tampoco debe considerarse una prueba histológica. La captación aumentada puede observarse en lesiones benignas y existe superposición metabólica entre lesiones benignas y malignas. Por ello, sus resultados deben interpretarse conjuntamente con la evolución clínica y la resonancia magnética. Cuando persiste una sospecha significativa, la lesión debe ser valorada por un equipo multidisciplinario especializado y puede requerir biopsia dirigida por imagen o resección cuando esta sea técnicamente segura.
La necesidad de dirigir adecuadamente la biopsia es especialmente importante porque los neurofibromas plexiformes pueden ser heterogéneos. Una muestra obtenida de una región benigna puede no representar un área atípica o maligna situada en otra parte de la misma lesión. Por ello, cuando existe sospecha de neoplasia neurofibromatosa atípica o tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, la biopsia debe planificarse mediante correlación entre las características clínicas, anatómicas y metabólicas.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía continúa siendo el único tratamiento con potencial curativo para un neurofibroma plexiforme cuando es posible eliminar completamente la lesión sin producir una morbilidad inaceptable. Está especialmente indicada cuando existe dolor significativo, deterioro funcional, deformidad importante o compromiso de una estructura crítica, siempre que la relación entre los beneficios y los riesgos quirúrgicos sea favorable. Las decisiones deben individualizarse porque dos tumores de igual volumen pueden tener resecabilidades completamente diferentes debido a su anatomía.
La resección completa, sin embargo, con frecuencia no es posible. El crecimiento a lo largo de múltiples fascículos nerviosos y alrededor de estructuras vasculares puede impedir la separación segura entre tejido tumoral y tejido funcional. La resección agresiva de una lesión infiltrativa puede eliminar una mayor cantidad de tumor, pero simultáneamente aumentar el riesgo de déficit neurológico, hemorragia, daño vascular y pérdida funcional. Por ello, la cirugía debe equilibrar el objetivo de reducir la carga tumoral con la preservación de la función.
El riesgo de recrecimiento después de la cirugía es considerable, particularmente en pacientes jóvenes y cuando la resección es incompleta. Una revisión sistemática de la enfermedad pediátrica encontró tasas de recurrencia de aproximadamente 18% a 68%, dependiendo de la extensión de la resección, mientras que estudios quirúrgicos han documentado recrecimiento después de resecciones tanto parciales como aparentemente completas. La elevada frecuencia de recurrencia se explica en parte por la dificultad para identificar y eliminar todos los componentes microscópicos y fasciculares de un tumor infiltrativo.
El procedimiento de reducción tumoral parcial, denominado debulking, tiene por objetivo disminuir la masa tumoral sin pretender necesariamente eliminarla por completo. Puede ser apropiado cuando la prioridad es aliviar compresión de la vía respiratoria, médula espinal u otra estructura crítica, o cuando se pretende reducir una deformidad que produce una repercusión funcional o psicosocial considerable. Debido a que deja tejido tumoral residual, no debe confundirse con una resección curativa.
Tratamiento farmacológico con inhibidores de MEK
El desarrollo de los inhibidores de MEK modificó de manera sustancial el tratamiento de los neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables. La importancia de esta estrategia deriva de la activación anómala de la vía RAS-MAPK asociada con la pérdida de función de la neurofibromina. La inhibición farmacológica de MEK puede reducir la señalización proliferativa y producir disminución del volumen tumoral.
Selumetinib fue el primer inhibidor de MEK que demostró de manera convincente una reducción volumétrica clínicamente relevante en niños con neurofibromas plexiformes relacionados con neurofibromatosis tipo 1. En el ensayo clínico pivotal de fase II participaron 50 niños con tumores inoperables y sintomáticos; una respuesta parcial confirmada, definida como una reducción de al menos 20% del volumen tumoral, se observó en aproximadamente 70% de los participantes. La disminución tumoral se acompañó de mejoría del dolor, la función y la calidad de vida relacionada con la enfermedad.
El estudio inicial de fase I había mostrado resultados similares: 17 de 24 niños, equivalentes a 71%, alcanzaron una reducción tumoral confirmada de al menos 20%, con una reducción mediana del volumen de 31%. Es importante señalar que no se observaron respuestas completas. Por ello, el objetivo del tratamiento no es habitualmente eliminar completamente el tumor, sino disminuir su volumen, frenar su progresión y reducir la morbilidad asociada.
La indicación regulatoria de selumetinib ha evolucionado desde su aprobación inicial. En Estados Unidos, actualmente está aprobado para pacientes pediátricos de 1 año de edad o mayores con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables, y desde noviembre de 2025 también cuenta con aprobación para adultos con la misma condición. Por tanto, la referencia histórica a una indicación exclusivamente pediátrica desde los 2 años ya no refleja el estado regulatorio actual.
El tratamiento con selumetinib requiere vigilancia médica porque la inhibición de MEK puede producir efectos adversos. Entre los problemas reconocidos se encuentran alteraciones cutáneas, gastrointestinales, elevación de creatina fosfoquinasa, toxicidad ocular y cardiomiopatía. El seguimiento debe adaptarse al perfil de riesgo del paciente y al tratamiento administrado.
Otros tratamientos farmacológicos
Antes de la introducción de los inhibidores de MEK, diversos tratamientos dirigidos a otras vías moleculares fueron evaluados con resultados considerablemente más modestos. Imatinib, un inhibidor de tirosina cinasa con actividad sobre receptores como KIT y PDGFR, produjo una reducción volumétrica de al menos 20% en 6 de 36 pacientes, equivalente a 17%, en el análisis por intención de tratar. Entre los pacientes que recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 6 de 23 alcanzaron dicha reducción. Estos resultados demostraron actividad antitumoral en una proporción de pacientes, pero fueron claramente inferiores a los resultados obtenidos posteriormente con selumetinib.
El interferón alfa pegilado también fue estudiado en neurofibromas plexiformes inoperables. En un ensayo de fase II, solamente 4 de 82 pacientes evaluables, equivalentes a 5%, presentaron una respuesta radiográfica de al menos 20%. No obstante, en pacientes con enfermedad progresiva se observó una prolongación del tiempo hasta la progresión, lo que indica que su posible efecto fue más compatible con desaceleración del crecimiento que con reducción volumétrica sustancial.
Los inhibidores de la vía mTOR han mostrado actividad en determinados tumores relacionados con neurofibromatosis, pero la evidencia específica para neurofibromas plexiformes es mucho menos sólida que la disponible para los inhibidores de MEK. Por ello, los tratamientos dirigidos a mTOR y otros agentes estudiados históricamente no ocupan actualmente una posición equivalente a la de los inhibidores de MEK para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables.
El panorama terapéutico también ha continuado evolucionando. Mirdametinib, otro inhibidor de MEK, fue aprobado por la Food and Drug Administration en 2025 para adultos y pacientes pediátricos de 2 años o mayores con neurofibromas plexiformes sintomáticos asociados con neurofibromatosis tipo 1 que no pueden ser completamente resecados. En el ensayo ReNeu, se observó una respuesta objetiva confirmada en 41% de los adultos y 52% de los niños, acompañada de reducciones importantes del volumen tumoral y mejoría clínicamente significativa del dolor y de la calidad de vida.
Vigilancia de las lesiones asintomáticas
La vigilancia constituye la estrategia más apropiada para una proporción considerable de los neurofibromas plexiformes. La ausencia de síntomas no significa que la lesión deba tratarse preventivamente mediante cirugía o farmacoterapia. Cuando una lesión es estable, asintomática y no amenaza estructuras críticas, los riesgos de una intervención pueden superar sus beneficios. Por ello, la observación clínica constituye un componente central del manejo.
La vigilancia debe incluir valoración clínica periódica del tamaño, consistencia, dolor, función neurológica y cambios en la anatomía. También debe prestarse atención a alteraciones respiratorias, deglutorias, vesicales o intestinales cuando la localización del tumor pueda afectar estos sistemas. La aparición de cualquiera de estos cambios debe modificar el nivel de vigilancia y puede justificar estudios regionales mediante resonancia magnética y, cuando exista sospecha de transformación maligna, evaluación metabólica con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa.
En la transición de la adolescencia hacia la edad adulta, la resonancia magnética de cuerpo entero puede ser útil para determinar la carga tumoral interna. Si no se identifican neurofibromas plexiformes internos, las recomendaciones internacionales no consideran necesario repetir rutinariamente la resonancia magnética de cuerpo entero en todos los pacientes, mientras que una elevada carga tumoral interna puede justificar una vigilancia más estrecha e individualizada.
Principios para la toma de decisiones
El tratamiento de los neurofibromas plexiformes no debe basarse exclusivamente en la presencia de un tumor ni en su tamaño. El objetivo terapéutico fundamental es prevenir o reducir la morbilidad. Por ello, deben integrarse el dolor, la velocidad de crecimiento, la localización, el grado de deformidad, el compromiso funcional, la proximidad a estructuras vitales, la posibilidad de resección completa, el riesgo quirúrgico y la sospecha de transformación maligna.
En términos prácticos, una lesión asintomática y estable suele manejarse mediante vigilancia. Una lesión sintomática y completamente resecable puede beneficiarse de cirugía. Una lesión sintomática cuya resección completa implicaría una morbilidad importante puede considerarse para tratamiento con un inhibidor de MEK. Una lesión que presenta signos de transformación maligna requiere una evaluación diagnóstica urgente y especializada, con resonancia magnética regional, valoración metabólica y obtención de tejido cuando esté indicada.
La complejidad anatómica y biológica justifica que estos pacientes sean atendidos por equipos multidisciplinarios con experiencia específica en neurofibromatosis tipo 1. La participación coordinada de neurología, oncología, cirugía, radiología, genética, rehabilitación, oftalmología, especialistas en dolor y otras disciplinas permite valorar simultáneamente el riesgo tumoral, la función neurológica, la posibilidad quirúrgica y la repercusión sobre la calidad de vida.
Los neurofibromas plexiformes representan una de las manifestaciones tumorales de mayor relevancia clínica de la neurofibromatosis tipo 1 debido a su crecimiento difuso, su capacidad para infiltrar múltiples fascículos nerviosos y tejidos vecinos, su potencial para producir deformidad y discapacidad y su asociación con el desarrollo de tumores malignos de la vaina nerviosa periférica. Aunque histológicamente son benignos, su comportamiento anatómico puede ser localmente agresivo y su presencia, particularmente cuando existe una elevada carga tumoral interna, identifica a pacientes que requieren vigilancia cuidadosa.
La aparición de dolor nuevo o progresivo, crecimiento acelerado, endurecimiento de una lesión previamente blanda o déficit neurológico debe considerarse una señal de alarma que requiere evaluación especializada. La resonancia magnética define la anatomía y permite cuantificar el volumen, mientras que la tomografía por emisión de positrones con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa aporta información metabólica útil cuando existe sospecha de transformación maligna. Ninguna modalidad sustituye por sí sola la valoración clínica y, cuando está indicada, la confirmación histológica.
El tratamiento ha experimentado una transformación importante con la introducción de los inhibidores de MEK. La cirugía continúa siendo la única estrategia potencialmente curativa cuando la resección completa es segura, pero su aplicación está limitada por la naturaleza infiltrativa de estos tumores y por sus tasas de recrecimiento. Para los tumores sintomáticos e inoperables, selumetinib y, actualmente, otros inhibidores de MEK como mirdametinib han proporcionado una alternativa sistémica capaz de reducir el volumen tumoral y mejorar el dolor y la función.
En consecuencia, el manejo moderno de los neurofibromas plexiformes debe entenderse como un proceso dinámico de vigilancia, estratificación del riesgo e intervención individualizada. El propósito no consiste simplemente en hacer desaparecer una masa, sino en preservar la función neurológica, evitar complicaciones potencialmente irreversibles, detectar tempranamente la transformación maligna y mejorar de manera sostenida la calidad de vida.
Fuente y lecturas recomendadas:
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