¿Qué son los Inhibidores de la señalización?
Una estrategia terapeútica se centra en bloquear las vías de señalización intracelulares activadas por la unión de las citocinas a sus receptores específicos dentro de las células. Cuando una citocina se une a su receptor en la superficie celular, desencadena una serie de señales intracelulares que finalmente llevan a diversas respuestas biológicas, como la producción de más citocinas, la activación de células inmunológicas, etc.
Las citocinas son proteínas que actúan como mensajeros del sistema inmunológico. Estas moléculas se liberan en respuesta a la presencia de patógenos, lesiones o procesos inflamatorios, y juegan un papel crucial en la regulación de la respuesta inmunológica y la comunicación entre células del sistema inmune. Sin embargo, en algunas condiciones, la sobreproducción o la respuesta exagerada de citocinas puede contribuir a enfermedades inflamatorias crónicas.
El abordaje propuesto consiste en utilizar pequeñas moléculas que actúan dentro de la célula para bloquear estas vías de señalización intracelular. Al interferir con estas vías, se puede modular la respuesta inflamatoria y controlar la acción de las citocinas de manera más específica. Además, se destaca una ventaja significativa de esta estrategia, que es la administración oral de los fármacos.
La administración oral de medicamentos es preferida en muchos casos debido a su comodidad y mayor aceptación por parte de los pacientes. En comparación con otros métodos de administración, como la inyección intravenosa, la vía oral permite una administración más sencilla y menos invasiva.
Debido a los objetivos finalmente similares de las citocinas situadas corriente abajo, se establece un principio básico de seguridad que desaconseja generalmente el uso combinado de agentes biológicos e inhibidores de la señalización. Las citocinas, al estar situadas corriente abajo (es decir, más adelante en la cascada de señalización celular), comparten vías y mediadores comunes. Si se utilizan agentes biológicos (como anticuerpos monoclonales dirigidos contra citocinas específicas) en combinación con inhibidores de la señalización intracelular, existe el riesgo de afectar negativamente la regulación fina del sistema inmunológico. Esto podría llevar a respuestas inesperadas o efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, se aboga por la precaución al considerar la combinación de estas terapias.
Las cinasas Janus (JAK) son enzimas clave en la señalización de una amplia familia de citocinas. Estas citocinas desempeñan un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico y la respuesta inflamatoria. Al inhibir las cinasas JAK, se bloquea la señalización intracelular de estas citocinas, lo que puede ser beneficioso en condiciones donde una respuesta inmunológica exagerada o desregulada contribuye a enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Dado que varias citocinas comparten la vía de señalización mediada por JAK, la inhibición de estas cinasas puede tener un impacto más amplio y abordar múltiples objetivos terapéuticos de manera simultánea.
JAK3, una de las cinasas Janus, juega un papel crucial en las células del sistema inmunológico. La asociación entre mutaciones de JAK3 e inmunodeficiencia primaria resalta su importancia en el desarrollo y la función adecuada del sistema inmunológico. Las mutaciones en JAK3 pueden llevar a disfunciones inmunológicas que comprometen la capacidad del cuerpo para defenderse contra infecciones y otras amenazas. Esta conexión evidencia la relevancia terapéutica de JAK3, ya que la modulación específica de esta quinasa podría ser beneficiosa para tratar trastornos inmunológicos específicos, especialmente aquellos relacionados con deficiencias inmunológicas primarias.
Los inhibidores de las JAK de primera generación, o jakinibs, inhiben múltiples JAK y, por tanto, a un gran número de citocinas.
¿Qué son los Inhibidores de la señalización?
Tofacitinib, el primer jakinib aprobado para la artritis reumatoide, al ser un inhibidor selectivo de las cinasas Janus (JAK). Este compuesto, al modular la actividad de estas enzimas, aborda la señalización de citocinas inflamatorias, posicionándose como una herramienta terapéutica específica para controlar la progresión y la inflamación asociadas con la artritis reumatoide.
El tofacitinib ha sido objeto de exhaustivos estudios en diversas enfermedades y condiciones, entre ellas la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la psoriasis, la colitis ulcerosa y diversas afecciones dermatológicas. Estos estudios abarcan una variedad de contextos patológicos, ofreciendo una visión integral de la versatilidad terapéutica del tofacitinib y su potencial aplicación en un espectro más amplio de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
En el ámbito de las neoplasias mieloproliferativas, se revela un entendimiento crucial de la policitemia vera y afecciones afines, originadas por mutaciones de JAK2 con ganancia de función. Estas mutaciones provocan una activación inapropiada de JAK2, desencadenando un crecimiento celular descontrolado y fundamentando la base genética de estas condiciones hematológicas.
El ruxolitinib emerge como un fármaco que inhibe tanto JAK1 como JAK2. Su aprobación para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas subraya la relevancia terapéutica de la inhibición selectiva de las cinasas Janus en condiciones hematológicas malignas. Este enfoque terapéutico específico, respaldado por una comprensión detallada de la cascada de señalización mediada por JAK, representa un avance significativo en la búsqueda de tratamientos más efectivos y dirigidos en el ámbito clínico.
Los jakinibs de primera generación constituyen una categoría de agentes farmacológicos que, al inhibir la cinasa Janus (JAK), focalizan su acción en particular en la JAK2. Esta enzima desempeña un papel esencial en la transducción de señales mediadas por diversas citocinas, como la hormona de crecimiento, la eritropoyetina, la trombopoyetina, la IL-11, el G-CSF y el GM-CSF. La consecuencia directa de esta inhibición es la alteración en la regulación de la hematopoyesis, llevando a los pacientes tratados a experimentar citopenias, entre las que se incluye la anemia. Aunque estos efectos adversos generalmente no alcanzan una gravedad que conduzca a la interrupción del tratamiento, se está orientando la investigación hacia el desarrollo de jakinibs selectivos de nueva generación que no impacten negativamente en la JAK2.
La evolución de estos nuevos jakinibs se centra en la concepción de compuestos más selectivos que conserven la eficacia terapéutica, minimizando simultáneamente los efectos indeseados en la hematopoyesis. Este enfoque refleja la búsqueda constante de mejorar la seguridad y tolerabilidad de estos agentes en el tratamiento de diversas condiciones médicas.
En cuanto a la tirosina cinasa de Bruton (Btk), las mutaciones en esta enzima desempeñan un papel fundamental en la función de las células B del sistema inmunológico. Un ejemplo destacado en esta línea es el inhibidor de Btk, ibrutinib, que ha obtenido la aprobación de la FDA para el tratamiento de condiciones hematológicas como la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström y el linfoma. La acción de ibrutinib se traduce en la interferencia con la cascada de señalización de Btk, constituyendo un avance significativo en el manejo terapéutico de estos trastornos.
En el ámbito más amplio de la terapéutica, se destaca la aprobación de más de 35 inhibidores de cinasas, abarcando diversas indicaciones, entre ellas múltiples tipos de cáncer. Estos agentes farmacológicos han transformado la práctica clínica al dirigirse selectivamente a las cinasas implicadas en las vías de señalización desreguladas en diversas patologías.
Anatomía del hígado
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