Terapia biológica para la enfermedad de Crohn
La terapia de inducción con agentes biológicos está indicada para casi todos los pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave debido a la capacidad de estos tratamientos para inducir una remisión clínica significativa y mejorar los resultados a largo plazo. La enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio crónico del tracto gastrointestinal, se caracteriza por la inflamación discontinua que puede afectar cualquier parte del intestino, y sus manifestaciones clínicas incluyen dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso y fatiga. En su forma moderada a grave, la enfermedad puede ser incapacitante y conlleva un riesgo considerable de complicaciones a largo plazo, como la estenosis, la fístula y la necesidad de intervenciones quirúrgicas. En este contexto, la inducción de remisión clínica y endoscópica es crucial para prevenir la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente.
La terapia con agentes biológicos tiene como objetivo atacar específicamente los mecanismos patogénicos subyacentes en la enfermedad de Crohn, que involucran la disfunción del sistema inmunológico, especialmente la producción excesiva de citoquinas proinflamatorias. Los agentes biológicos más utilizados incluyen anticuerpos monoclonales dirigidos contra diferentes dianas inmunológicas. Los anticuerpos monoclonales anti-TNF, como el infliximab, adalimumab y certolizumab, son los más establecidos y ampliamente utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina clave en la inflamación intestinal y su inhibición puede reducir significativamente la inflamación y mejorar los síntomas clínicos. Además, los anticuerpos monoclonales anti-integrinas, como el vedolizumab, actúan bloqueando las integrinas que permiten la infiltración de leucocitos en el intestino inflamado, mientras que los anticuerpos anti-IL (interleucina), como el ustekinumab y risankizumab, inhiben las vías de señalización de las citoquinas que juegan un papel crítico en la respuesta inflamatoria.
El tratamiento de inducción con estos agentes se recomienda para pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que no responden adecuadamente a las terapias convencionales, como los corticosteroides y los inmunosupresores, o que tienen complicaciones graves. Los pacientes que responden favorablemente a la terapia de inducción deben continuar con un tratamiento de mantenimiento a largo plazo, con el objetivo de lograr y mantener la remisión clínica y endoscópica. La remisión endoscópica, que implica la resolución de los signos de inflamación en las imágenes del tracto gastrointestinal, está estrechamente asociada con la mejora de los resultados a largo plazo, incluida la reducción del riesgo de complicaciones, la necesidad de cirugía y la progresión de la enfermedad.
Las opciones terapéuticas actuales incluyen agentes anti-TNF, anti-integrina y anti-IL, entre otros. Aunque no existen ensayos clínicos directos que comparen estos agentes de manera exhaustiva, los análisis de redes meta-analíticos han sugerido que los agentes anti-TNF pueden ser más efectivos para la inducción de la remisión en comparación con otras clases de agentes biológicos. Estos análisis sugieren que, si bien todos los agentes biológicos tienen un perfil de seguridad favorable, los agentes anti-TNF tienen un mayor nivel de evidencia en cuanto a su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
La elección del agente biológico más adecuado depende de varios factores, como la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, las comorbilidades, las preferencias del paciente y el costo del tratamiento. En términos de costo, los agentes anti-TNF suelen ser más accesibles en comparación con algunos de los agentes más nuevos, como los anticuerpos monoclonales anti-integrina y anti-IL, lo que puede influir en la decisión terapéutica. Los agentes anti-TNF, como el infliximab, han sido considerados como la terapia de primera línea preferida en la mayoría de los pacientes debido a su eficacia comprobada, el perfil de seguridad conocido, la amplia experiencia clínica y, en muchos casos, los costos relativamente más bajos.
Sin embargo, con la aparición de nuevos agentes biológicos, como el vedolizumab (anti-integrina) y el ustekinumab (anti-IL), que ofrecen excelentes perfiles de seguridad, una buena eficacia y un menor riesgo de inmunogenicidad (reacciones adversas debido a la producción de anticuerpos contra el fármaco), las decisiones de tratamiento están cambiando. Estos agentes más nuevos no requieren la administración concomitante de inmunomoduladores, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios asociados con la terapia inmunosupresora adicional. Además, tienen un riesgo menor de desarrollar anticuerpos anti-fármaco, lo que mejora su efectividad a largo plazo.
El cambio en la toma de decisiones clínicas está siendo impulsado tanto por la mejora de los perfiles de seguridad y eficacia de estos tratamientos más nuevos como por una mayor comprensión de las necesidades individuales de los pacientes. En este contexto, los médicos y pacientes están considerando factores como la preferencia personal, la calidad de vida, las posibles interacciones con otras condiciones médicas y el costo de los tratamientos al elegir el agente biológico más adecuado.
Terapias anti-TNF
Los dos agentes biológicos de primera línea preferidos para inducir remisión son los anticuerpos monoclonales anti-factor de necrosis tumoral, específicamente el infliximab y el adalimumab. Ambos pueden administrarse como monoterapia o en combinación con agentes inmunomoduladores, como la azatioprina, la mercaptopurina o el metotrexato. Estas opciones terapéuticas se eligen basándose en su capacidad para reducir la inflamación intestinal y mejorar los síntomas, lo cual es esencial para prevenir la progresión de la enfermedad y minimizar las complicaciones a largo plazo.
En aproximadamente dos tercios de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, se observa una mejora clínica significativa durante la fase de inducción con estos agentes. Este tipo de respuesta positiva es fundamental, dado que la enfermedad de Crohn, en su forma moderada a grave, puede causar complicaciones serias, como estenosis, fístulas y la necesidad de intervenciones quirúrgicas. La terapia de inducción, por lo tanto, se considera un componente esencial del tratamiento inicial, dirigido a controlar rápidamente la inflamación activa. A pesar de la eficacia comprobada de ambos tratamientos, aún no existen ensayos clínicos directos que comparen el infliximab con el adalimumab. Sin embargo, las evidencias indirectas sugieren que, en pacientes con enfermedad más grave, manifestaciones extraintestinales, enfermedad perianal o obesidad, la infusión intravenosa de infliximab, basada en el peso corporal, puede ser preferible sobre la administración subcutánea de adalimumab, que se administra en dosis fijas. Esta diferencia podría estar relacionada con la mayor capacidad del infliximab para alcanzar niveles terapéuticos más elevados en suero, lo cual es esencial para controlar la inflamación en estos casos complejos. En cuanto al certolizumab, los estudios sugieren que es inferior a los otros anticuerpos anti-TNF en términos de eficacia clínica.
Además de la monoterapia con anti-TNF, la combinación de estos agentes con inmunomoduladores también ha mostrado beneficios significativos en los ensayos clínicos. La combinación con fármacos como la azatioprina, la mercaptopurina o el metotrexato aumenta las tasas de curación clínica y mucosal en comparación con la monoterapia. Este beneficio se atribuye a varios mecanismos: la combinación con inmunomoduladores aumenta los niveles séricos del agente anti-TNF, reduce la formación de anticuerpos neutralizantes contra el medicamento y potencia los efectos antiinflamatorios mediante un efecto sinérgico. No obstante, el uso de terapia combinada está asociado con un mayor riesgo de eventos adversos, incluidos la mielosupresión, infecciones y ciertos tipos de cáncer, como el linfoma y el cáncer de piel. Estos riesgos incrementados generan controversia sobre el uso de la combinación frente a la monoterapia.
Debido a la complejidad y los mayores riesgos asociados con la terapia combinada, muchos clínicos prefieren iniciar el tratamiento con monoterapia, monitorizando los niveles séricos del fármaco para optimizar los niveles de los anticuerpos anti-TNF y minimizar el riesgo de desarrollo de anticuerpos contra el fármaco. Datos retrospectivos de ensayos clínicos han demostrado que las tasas de remisión son similares entre la monoterapia con anti-TNF y la terapia combinada cuando se ajustan según los niveles séricos del fármaco. Sin embargo, la terapia combinada se favorece en pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad o aquellos que han desarrollado previamente anticuerpos contra un agente biológico.
Una vez que los pacientes responden clínicamente al tratamiento, es fundamental la continuación de la terapia de mantenimiento para evitar recaídas. Se ha observado que, en ausencia de un tratamiento de mantenimiento adecuado, más del 80% de los pacientes experimentan recaídas dentro del primer año. Por tanto, se recomienda encarecidamente un tratamiento programado de mantenimiento, que puede incluir infusiones regulares de infliximab (5 miligramos por kilogramo de peso corporal cada 8 semanas) o inyecciones subcutáneas de adalimumab (40 miligramos cada 1–2 semanas). Con un tratamiento de mantenimiento adecuado a largo plazo, aproximadamente dos tercios de los pacientes mantienen una respuesta clínica continua, y hasta la mitad logran una remisión completa de los síntomas.
El monitoreo terapéutico de fármacos es una herramienta útil para guiar el tratamiento en pacientes que han perdido la respuesta. La medición de los niveles séricos de anticuerpos anti-TNF y los niveles de anticuerpos contra el fármaco pueden ayudar a ajustar la dosis de manera precisa. En pacientes con niveles bajos de anticuerpos anti-TNF y ausencia de anticuerpos contra el fármaco, se recomienda aumentar la dosis del agente anti-TNF (por ejemplo, infliximab a 10 miligramos por kilogramo o adalimumab a 80 miligramos) o reducir los intervalos de dosis (por ejemplo, infusión de infliximab cada 6 semanas o inyección de adalimumab semanal). En aquellos con altos niveles de anticuerpos contra el anti-TNF y niveles bajos de anticuerpos anti-TNF, se recomienda cambiar a otro agente, ya sea otro anti-TNF o un agente biológico alternativo. Para los pacientes que no responden adecuadamente a pesar de niveles suficientes de anti-TNF, se debe considerar el cambio a un agente biológico alternativo, como el vedolizumab, el ustekinumab o el risankizumab.
En los pacientes tratados con terapia combinada, es prudente considerar la reducción o la interrupción del inmunomodulador después de 6–12 meses en aquellos pacientes que se encuentren en remisión, particularmente en hombres jóvenes menores de 30 años, quienes tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T, así como en adultos mayores de 50–60 años, que tienen un mayor riesgo de linfoma y complicaciones infecciosas. Estos enfoques se adoptan con el objetivo de reducir los riesgos asociados con los inmunomoduladores y optimizar la seguridad a largo plazo del tratamiento.
Anticuerpos anti-IL
Tanto el ustekinumab como el risankizumab representan opciones terapéuticas de primera línea eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave, especialmente en aquellos pacientes que presentan un mayor riesgo de sufrir complicaciones debido al uso de agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF). Estos medicamentos son inhibidores de interleucinas específicas, lo que les permite modificar la respuesta inmunitaria subyacente en la enfermedad de Crohn. La relevancia de estos tratamientos radica en su capacidad para actuar sobre mecanismos inflamatorios clave que caracterizan la patogenia de esta enfermedad. En pacientes con un riesgo elevado de efectos adversos graves, como infecciones, malignidades o reacciones autoinmunes, asociados al tratamiento con anti-TNF, el uso de ustekinumab o risankizumab ofrece una alternativa con un perfil de seguridad potencialmente más favorable.
Ambos fármacos están indicados también para aquellos pacientes que no han respondido o han perdido respuesta al tratamiento previo con anti-TNF, lo que subraya su importancia en el manejo de la enfermedad de Crohn resistente a terapias previas. En estos casos, la aparición de anticuerpos contra el tratamiento anterior o la pérdida de eficacia con el tiempo son factores que contribuyen a la necesidad de explorar nuevas opciones terapéuticas. Tanto el ustekinumab como el risankizumab tienen la ventaja de ser terapias biológicas que no requieren la administración conjunta de inmunomoduladores, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios adicionales, como la supresión de la médula ósea o la aparición de cánceres asociados al tratamiento.
En cuanto al risankizumab, los ensayos clínicos de fase 3 han mostrado una notable eficacia en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. En dos ensayos clínicos de inducción de 12 semanas de duración, que incluyeron una amplia proporción de pacientes que no habían respondido a terapias biológicas previas, el 60% de los pacientes tratados con risankizumab experimentaron una mejora clínica significativa, en comparación con el 30-37% de los pacientes que recibieron placebo. Este dato resalta la capacidad del risankizumab para inducir una mejora en un grupo de pacientes difíciles de tratar, aquellos con enfermedad refractaria a otros tratamientos biológicos.
Los beneficios de la terapia de mantenimiento con risankizumab son igualmente destacados. Entre los pacientes que demostraron mejoría clínica con la inducción, entre el 57% y el 61% de aquellos tratados con risankizumab en mantenimiento (una inyección subcutánea de 180 o 360 mg cada 8 semanas) lograron remisión clínica a lo largo de un año, en comparación con el 46% de los pacientes que recibieron placebo. Este hallazgo subraya no solo la eficacia de risankizumab en la inducción de remisión, sino también su capacidad para mantenerla durante un período prolongado, lo que es fundamental para el manejo crónico de la enfermedad de Crohn.
Un ensayo clínico controlado en 2023, que comparó directamente el risankizumab con el ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn que no habían respondido a tratamientos previos con anti-TNF, proporcionó evidencia adicional sobre las diferencias en la eficacia de ambos fármacos. En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de inducción y mantenimiento con risankizumab (360 mg subcutáneo cada 8 semanas) o ustekinumab (90 mg subcutáneo cada 8 semanas). Tras 48 semanas, los resultados mostraron que las tasas de remisión clínica fueron significativamente más altas en el grupo tratado con risankizumab (61% frente a 40% con ustekinumab), y las tasas de remisión endoscópica también fueron superiores (32% frente a 16%). Estos resultados sugieren que el risankizumab podría ser considerado como el agente anti-interleucina preferido para pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a terapias previas con anti-TNF, dada su mayor eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica y endoscópica.
Anti-integrinas
El vedolizumab es un agente biológico que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, y su elección como terapia de inducción de primera línea puede ser particularmente relevante en ciertos contextos clínicos, sobre todo en pacientes con enfermedad de Crohn moderada que tienen un mayor riesgo de complicaciones debido al uso de agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) u otros biológicos. Esta elección se basa principalmente en el perfil de seguridad de vedolizumab, ya que presenta una menor supresión inmunológica sistémica en comparación con otros tratamientos biológicos, como los anti-TNF. Por lo tanto, puede ser una opción terapéutica preferida en pacientes que son considerados en riesgo elevado de sufrir efectos adversos graves derivados de tratamientos biológicos, tales como infecciones, malignidades o reacciones autoinmunes. Este grupo de pacientes suele incluir a personas de edad avanzada, con múltiples comorbilidades o antecedentes de malignidad.
En este sentido, vedolizumab actúa específicamente sobre el sistema inmunológico en el tracto gastrointestinal al bloquear la integrina α4β7, impidiendo la migración de los linfocitos T hacia el intestino. Esto permite controlar la inflamación intestinal de manera más localizada y con un impacto menos generalizado sobre el sistema inmunológico en su conjunto. Debido a esta acción más dirigida y localizada, vedolizumab tiene un perfil de seguridad relativamente favorable, lo que lo hace adecuado para aquellos pacientes que pueden tener una respuesta más sensible a la supresión inmunológica sistémica de otros tratamientos biológicos.
Sin embargo, en pacientes que no han respondido o que han perdido respuesta a los agentes anti-TNF, vedolizumab muestra una eficacia inferior en comparación con otros agentes biológicos, como los inhibidores de interleucinas, tales como risankizumab o ustekinumab. Esto se debe a que vedolizumab, aunque efectivo para inducir la remisión clínica en muchos pacientes, no logra los mismos niveles de éxito en términos de curación de las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad o de las fístulas, que son más frecuentes en pacientes con enfermedad de Crohn más grave o complicada. Los agentes inhibidores de interleucinas tienen mecanismos de acción diferentes, que pueden ser más efectivos en estos contextos clínicos.
En un ensayo clínico de fase 3, se evaluó la eficacia de vedolizumab en pacientes con enfermedad de Crohn moderada, y los resultados indicaron que el 39% de los pacientes tratados con vedolizumab a largo plazo (300 mg intravenosos cada 8 semanas) alcanzaron remisión clínica al cabo de un año, en comparación con solo el 21,6% de los pacientes que recibieron placebo. Si bien estos resultados muestran una mejoría significativa con respecto al placebo, el nivel de eficacia observado es inferior al de otros tratamientos biológicos, como los anti-TNF o los inhibidores de interleucinas, que han demostrado mayores tasas de remisión clínica y endoscópica, especialmente en pacientes con formas más graves de la enfermedad.
Es importante señalar que el vedolizumab puede ser menos efectivo en el tratamiento de las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn, como la artritis periférica, la espondilitis anquilosante o la afectación cutánea, y también en la enfermedad fistulosa, donde los tratamientos anti-TNF o los inhibidores de interleucinas tienen una mayor eficacia. Las manifestaciones extraintestinales y las fístulas son características complejas y graves de la enfermedad de Crohn que requieren un control más agresivo de la inflamación sistémica, lo que hace que otros tratamientos biológicos sean más indicados en estos casos.
Moléculas pequeñas orales
En 2023, el inhibidor oral de Janus quinasa (JAK) upadacitinib recibió la aprobación para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la enfermedad de Crohn. Este medicamento, que actúa bloqueando la actividad de las quinasa JAK, una vía crítica en la señalización de diversas citoquinas proinflamatorias, ha mostrado resultados prometedores en los ensayos clínicos. Su mecanismo de acción se dirige a la inhibición de señales intracelulares involucradas en la inflamación intestinal, lo que lo convierte en una opción terapéutica novedosa en el manejo de esta enfermedad autoinmune crónica.
En dos ensayos clínicos de fase 3, los pacientes que recibieron tratamiento con upadacitinib oral a dosis de 45 mg una vez al día mostraron tasas de remisión clínica del 39% al 50% a las 12 semanas, en comparación con el 21% al 29% en el grupo placebo. Este hallazgo indica que upadacitinib es eficaz en inducir una mejora clínica sustancial en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. Además, en un análisis a largo plazo, se observó que las tasas de remisión a las 52 semanas eran significativamente más altas con las dosis de 15 mg al día (37%) y 30 mg al día (48%) en comparación con el placebo (15%). Este dato resalta no solo la efectividad del medicamento, sino también la posibilidad de personalizar la dosis para maximizar los beneficios terapéuticos a lo largo del tiempo.
Un aspecto destacado de upadacitinib es su administración oral, lo que proporciona una opción de tratamiento conveniente para los pacientes, en contraste con otros tratamientos biológicos que requieren administración intravenosa o subcutánea. Esta facilidad de uso puede mejorar la adherencia al tratamiento y, por ende, contribuir a un mejor control de la enfermedad, especialmente en aquellos pacientes que prefieren evitar las inyecciones o las infusiones.
Sin embargo, a pesar de estas ventajas, el uso de upadacitinib debe considerarse con cautela debido a los riesgos asociados con los inhibidores de JAK en general. Estos medicamentos están relacionados con una serie de complicaciones graves potenciales, que incluyen trombosis, eventos cardiovasculares y malignidades. Los mecanismos de acción de los inhibidores de JAK afectan varias vías de señalización que son fundamentales no solo en la respuesta inflamatoria, sino también en la regulación del sistema inmunológico, lo que puede predisponer a los pacientes a un mayor riesgo de efectos adversos sistémicos. Por esta razón, upadacitinib debería reservarse para pacientes que no han respondido a terapias biológicas previas, es decir, aquellos que han experimentado fallos terapéuticos con otros tratamientos biológicos más convencionales, como los agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) o los inhibidores de interleucinas.
La decisión de emplear upadacitinib debe basarse en una evaluación exhaustiva del riesgo-beneficio, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad de Crohn, las comorbilidades del paciente y su historial terapéutico. Dado que los inhibidores de JAK son relativamente nuevos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, es fundamental que los médicos monitoreen de cerca a los pacientes en tratamiento, realizando evaluaciones periódicas para detectar posibles efectos secundarios graves.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Barberio B et al. Efficacy of biological therapies and small molecules in induction and maintenance of remission in luminal Crohn’s disease: systematic review and network meta-analysis. Gut. 2023;72:264. [PMID: 35907636]
- D’Haens G et al. Risankizumab as induction therapy for Crohn’s disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials. Lancet. 2022;399:2015. [PMID: 35644154]
- Ferrante M et al. Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn’s disease: results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase 3 FORTIFY maintenance trial. Lancet. 2022;399:2031. [PMID: 35644155]
- Loftus EV et al. Upadacitinib induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2023;388:1966. [PMID: 37224198]
- Parian A et al. Management of perianal Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2023;118:1323. [PMID: 37207318]
