Los patógenos infecciosos, incluidos los virus, las bacterias, los hongos y los parásitos, pueden producir lesiones celulares y tisulares porque interactúan con las estructuras de las células del hospedador, modifican sus funciones esenciales y desencadenan respuestas biológicas que, aunque inicialmente están destinadas a controlar la infección, también pueden dañar los tejidos propios. La intensidad y la naturaleza de estas lesiones dependen de factores como las características del microorganismo, su capacidad para invadir y multiplicarse, los mecanismos que utiliza para evadir las defensas del hospedador, el tejido afectado y la magnitud y duración de la respuesta inmunitaria. Por tanto, el daño asociado con una infección no se debe exclusivamente a la acción directa del patógeno: también puede ser consecuencia de la inflamación y de otros mecanismos de defensa que alteran la integridad celular y la organización de los tejidos.
Los virus producen lesiones celulares porque necesitan utilizar la maquinaria molecular de las células del hospedador para replicar su material genético y generar nuevos componentes virales. Durante este proceso, algunos virus alteran la síntesis normal de proteínas, modifican las membranas celulares, interfieren con el funcionamiento de las mitocondrias y provocan estrés del retículo endoplasmático. Estas alteraciones pueden reducir la producción de energía, dificultar el mantenimiento de la homeostasis celular y activar mecanismos de muerte celular programada o de destrucción celular. En determinadas infecciones, la replicación viral y la liberación de nuevas partículas comprometen directamente la integridad de la célula; en otras, la lesión depende en gran medida de la respuesta inmunitaria que reconoce y elimina las células infectadas. La apoptosis puede limitar la propagación viral al eliminar células que sirven de reservorio, pero, cuando afecta a un número considerable de células de un tejido esencial, también puede contribuir a la disfunción del órgano.
Las bacterias pueden causar lesión celular mediante la invasión de los tejidos, la producción de toxinas, la liberación de componentes de su envoltura y la inducción de respuestas inflamatorias. Algunas especies penetran en las células y alteran procesos como el transporte intracelular, la organización del citoesqueleto o la función de los orgánulos. Otras permanecen fuera de las células, pero liberan sustancias capaces de afectar a distancia las membranas, las proteínas o la síntesis de proteínas del hospedador. Las exotoxinas son proteínas producidas y secretadas por determinadas bacterias que pueden actuar sobre blancos celulares específicos. Según la toxina, sus efectos incluyen la inhibición de la síntesis proteica, la modificación de la señalización intracelular, la alteración del equilibrio iónico y la destrucción de membranas. Por su parte, los componentes de la envoltura bacteriana, como el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas, pueden activar receptores de la inmunidad innata y estimular la producción de mediadores inflamatorios. Cuando esta respuesta es excesiva o se distribuye de forma generalizada, puede contribuir a la lesión endotelial, a las alteraciones de la circulación y a la disfunción de múltiples órganos.
Los hongos también ocasionan daño celular, aunque sus mecanismos varían considerablemente entre las especies y según el estado inmunitario del hospedador. Algunos hongos crecen sobre las superficies epiteliales y alteran la función de las barreras protectoras; otros forman filamentos que penetran en los tejidos y pueden invadir los vasos sanguíneos. La invasión vascular es especialmente perjudicial porque puede obstruir la circulación local, favorecer la trombosis y reducir el aporte de oxígeno y nutrientes a las células. Además, los componentes de la pared fúngica, entre ellos los β-glucanos y las manoproteínas, son reconocidos por receptores de la inmunidad innata que activan células como los macrófagos y los neutrófilos. Estas células intentan eliminar el microorganismo mediante la fagocitosis, la liberación de enzimas y la producción de especies reactivas de oxígeno. Aunque estos mecanismos contribuyen a la defensa antifúngica, también pueden dañar las células vecinas cuando la respuesta inflamatoria es intensa o persistente. En determinadas micosis, la combinación de invasión directa, lesión vascular e inflamación explica una parte importante del deterioro tisular.
Los parásitos comprenden organismos muy diversos, desde protozoos microscópicos hasta helmintos multicelulares, por lo que sus efectos sobre las células dependen de su ciclo biológico, su localización y su relación con el hospedador. Algunos protozoos invaden células específicas, se multiplican en su interior y terminan alterando su funcionamiento o provocando su destrucción. Otros parasitan los eritrocitos, las células hepáticas o los tejidos intestinales, lo que puede ocasionar anemia, inflamación, pérdida de la integridad epitelial y alteraciones funcionales de los órganos afectados. Los helmintos, por su tamaño y persistencia, suelen producir lesiones mediante la migración por los tejidos, la alimentación, la compresión de estructuras y la inducción de respuestas inflamatorias prolongadas. En determinadas infecciones parasitarias, los huevos o las formas larvarias quedan retenidos en los tejidos y desencadenan granulomas y fibrosis, procesos que pueden modificar de manera persistente la arquitectura de los órganos. La respuesta inmunitaria de tipo 2, caracterizada por la participación de determinadas citocinas, eosinófilos y otros componentes inmunitarios, es importante frente a muchos helmintos; sin embargo, si la inflamación se mantiene, también puede contribuir a la lesión tisular.
Un mecanismo común a numerosas infecciones es la lesión causada por las toxinas y otras moléculas microbianas. Estas sustancias pueden alterar directamente las membranas celulares, bloquear enzimas, interferir con la síntesis de proteínas o modificar las vías de señalización que regulan el metabolismo y la supervivencia celular. Cuando se afecta la membrana plasmática, la célula pierde parte de su capacidad para mantener las diferencias de concentración de iones entre el interior y el exterior, controlar el contenido de agua y conservar su integridad estructural. Si se dañan las mitocondrias, puede disminuir la producción de adenosín trifosfato, aumentar la generación de especies reactivas de oxígeno y activarse vías de muerte celular. La gravedad del daño depende de la cantidad de sustancia tóxica, del tiempo de exposición, de la sensibilidad del tejido y de la capacidad de la célula para neutralizar o reparar las alteraciones. No todos los patógenos producen toxinas clásicas: algunos causan lesiones principalmente por invasión, consumo de recursos celulares, alteración metabólica o activación de la inmunidad del hospedador.
La respuesta inmunitaria constituye una segunda fuente fundamental de lesión. Al reconocer estructuras microbianas, las células de la inmunidad innata activan vías de señalización que inducen la liberación de citocinas, quimiocinas y otros mediadores inflamatorios. Estas señales reclutan leucocitos al lugar de la infección y favorecen la eliminación del microorganismo mediante fagocitosis, enzimas, especies reactivas de oxígeno y otras sustancias antimicrobianas. Sin embargo, los mecanismos que destruyen microorganismos también pueden afectar a las células del hospedador, especialmente cuando los mediadores se producen en exceso, los leucocitos permanecen activados durante demasiado tiempo o la infección se extiende a órganos vulnerables. Los neutrófilos, por ejemplo, liberan proteasas y sustancias oxidantes que contribuyen a eliminar agentes infecciosos, pero que también pueden degradar componentes de la matriz extracelular y lesionar el epitelio o el endotelio. De esta manera, una respuesta defensiva eficaz puede generar efectos secundarios perjudiciales si no se encuentra adecuadamente regulada.
La inmunidad adaptativa también puede contribuir a la lesión. Los linfocitos T citotóxicos destruyen células infectadas mediante mecanismos que incluyen la liberación de perforina y granzimas, mientras que los anticuerpos pueden favorecer la neutralización de los microorganismos y su eliminación por otras células inmunitarias. En ciertas circunstancias, los complejos formados por antígenos y anticuerpos se depositan en los tejidos o activan el sistema del complemento, lo que intensifica la inflamación y puede comprometer la integridad vascular. Asimismo, las respuestas inmunitarias persistentes pueden mantener la liberación de mediadores inflamatorios y favorecer la destrucción celular, la reparación anómala y la formación de tejido fibroso. El resultado depende de la localización de la infección, de la naturaleza del antígeno, de la duración de la respuesta y de la capacidad del tejido para regenerarse. Por ello, la inmunidad puede proteger al organismo y, al mismo tiempo, participar en la patología de la enfermedad infecciosa.
Cuando el daño supera la capacidad de adaptación y reparación celular, pueden aparecer lesión reversible, muerte celular y pérdida de la función tisular. En las fases iniciales, algunas células pueden recuperar su estructura y actividad si se elimina el agente causal y se restablecen las condiciones fisiológicas. Si la agresión persiste o resulta demasiado intensa, pueden producirse apoptosis, necrosis u otras formas reguladas de muerte celular, según el microorganismo, el tipo de célula y las vías moleculares activadas. La pérdida extensa de células funcionales, la alteración de los vasos sanguíneos y la inflamación sostenida pueden comprometer la función de órganos como el pulmón, el hígado, el riñón o el sistema nervioso. En determinadas infecciones, la reparación posterior implica proliferación celular y regeneración; en otras, el daño persistente conduce a fibrosis y pérdida parcial de la arquitectura normal del tejido.
Los virus, las bacterias, los hongos y los parásitos producen lesiones mediante combinaciones variables de daño directo, acción de toxinas, alteraciones metabólicas, invasión tisular y respuestas inmunitarias potencialmente lesivas. La distinción entre daño causado por el patógeno y daño causado por el hospedador es esencial para comprender la enfermedad infecciosa: ambos mecanismos pueden actuar simultáneamente y reforzarse entre sí. La lesión final no depende únicamente de la presencia del microorganismo, sino también de su virulencia, de la cantidad y duración de la exposición, de la localización anatómica y de la regulación de la respuesta inmunitaria.
Fuente y lecturas recomendadas:
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- Rouse, B. T., & Sehrawat, S. (2010). Immunity and immunopathology to viruses: What decides the outcome? Nature Reviews Immunology, 10(7), 514–526. https://doi.org/10.1038/nri2802
- Nathan, C. (2006). Neutrophils and immunity: Challenges and opportunities. Nature Reviews Immunology, 6, 173–182. https://doi.org/10.1038/nri1785
- Soares, M. P., Teixeira, L., & Moita, L. F. (2017). Disease tolerance and immunity in host protection against infection. Nature Reviews Immunology, 17(2), 83–96. https://doi.org/10.1038/nri.2016.136
- van der Poll, T., van de Veerdonk, F. L., Scicluna, B. P., & Netea, M. G. (2017). The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nature Reviews Immunology, 17, 407–420. https://doi.org/10.1038/nri.2017.36
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