Tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa
El tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa implica un enfoque integral y multidisciplinario que busca controlar la inflamación crónica del colon, aliviar los síntomas, inducir la remisión y prevenir las recaídas a largo plazo. Esta forma de la enfermedad, más grave que las presentaciones leves o moderadas, puede comprometer significativamente la calidad de vida de los pacientes, debido a los síntomas como diarrea sanguinolenta, dolor abdominal, pérdida de peso y fiebre. Además, la colitis ulcerosa moderada a severa conlleva un mayor riesgo de complicaciones, como la perforación del colon, megacolon tóxico, y la necesidad de intervenciones quirúrgicas, lo que hace necesario un tratamiento más agresivo y coordinado.
Corticosteroides
Los corticosteroides orales, como la prednisona o la metilprednisolona, son comúnmente prescritos como agentes de primera línea para pacientes no hospitalizados con colitis ulcerosa de moderada a severa, debido a su potente acción antiinflamatoria. Estos medicamentos tienen la capacidad de reducir rápidamente la inflamación en la mucosa intestinal, lo que los convierte en una opción efectiva para el tratamiento de los brotes agudos de la enfermedad. En la colitis ulcerosa moderada a severa, la prednisona es generalmente utilizada para inducir una remisión rápida de los síntomas, que incluyen dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, y pérdida de peso.
El tratamiento con prednisona generalmente comienza con una dosis inicial de 40 mg diarios, que es eficaz para inducir una mejoría clínica significativa en la mayoría de los pacientes dentro de las dos primeras semanas. Este rápido alivio de los síntomas se debe a la capacidad de los corticosteroides para suprimir la respuesta inflamatoria mediante la inhibición de la producción de mediadores inflamatorios como las citoquinas y prostaglandinas, además de disminuir la infiltración de células inflamatorias en el sitio de la lesión. La rápida mejoría observada es uno de los principales motivos por los cuales los corticosteroides son el tratamiento de elección en este contexto.
Tras la mejora inicial, es esencial comenzar con un proceso gradual de disminución de la dosis para evitar los efectos adversos relacionados con el uso prolongado de corticosteroides. La reducción de la dosis de prednisona debe hacerse de manera controlada, generalmente reduciendo la dosis en incrementos de 5 mg por semana hasta llegar a una dosis de 20 mg diarios. Posteriormente, si es necesario, la reducción debe ser más lenta, a razón de 2.5 mg por semana, para minimizar el riesgo de recaídas. En la mayoría de los pacientes, es posible completar la disminución de la dosis sin que se produzcan brotes de la enfermedad, lo que lleva a la interrupción total de los corticosteroides.
Aunque los corticosteroides son muy efectivos para controlar los brotes agudos de la colitis ulcerosa, su uso a largo plazo está asociado con una serie de efectos secundarios graves, que incluyen osteoporosis, hipertensión, aumento de peso, diabetes, cataratas, y mayor susceptibilidad a infecciones. Debido a estos riesgos, no se recomienda su uso prolongado para controlar los síntomas de la colitis ulcerosa, y su empleo debe limitarse a la inducción de remisión en el contexto de un brote agudo. Por lo tanto, una vez alcanzada la remisión, el tratamiento debe cambiar a agentes más seguros para el mantenimiento a largo plazo.
Una vez que se logra la remisión clínica con corticosteroides, el tratamiento de mantenimiento se orienta hacia el uso de medicamentos que no conlleven los mismos riesgos de efectos secundarios graves. En este contexto, la mesalazina oral (2–4 gramos diarios) se utiliza como tratamiento de mantenimiento para mantener la remisión y prevenir los brotes de la enfermedad. La mesalazina es un antiinflamatorio que actúa localmente en la mucosa intestinal y es bien tolerado a largo plazo, con un perfil de efectos secundarios mucho más favorable en comparación con los corticosteroides.
No obstante, hasta un 30% de los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa no responden a la prednisona o presentan brotes sintomáticos durante la fase de reducción de la dosis, lo que impide una interrupción completa del corticosteroide. En estos casos, se puede considerar la adición de un medicamento inmunosupresor para mejorar la respuesta clínica y permitir la retirada completa de los corticosteroides. Los tiopurinas, como la azatioprina o la mercaptopurina, son opciones que se emplean para lograr una retirada completa de los corticosteroides y ayudar a mantener la remisión a largo plazo. Estos fármacos actúan inhibiendo la síntesis de ADN en las células del sistema inmunológico, lo que reduce la inflamación intestinal y previene los brotes.
Para aquellos pacientes en los que los corticosteroides no pueden retirarse completamente o que requieren más de un ciclo de corticosteroides al año debido a recaídas frecuentes, los agentes biológicos o las pequeñas moléculas se consideran opciones terapéuticas adicionales. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral, como el infliximab o el adalimumab, y los inhibidores de la interleucina 12/23, como el ustekinumab, son tratamientos eficaces que se utilizan en estos casos. Estos agentes biológicos actúan sobre los mecanismos inmunológicos que perpetúan la inflamación intestinal y han demostrado ser efectivos en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa que no responden a otros tratamientos.
Agentes biológicos y pequeñas moléculas
Los agentes biológicos y las pequeñas moléculas han emergido como terapias fundamentales para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa, especialmente en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a los tratamientos convencionales, como los corticosteroides o los agentes inmunosupresores. Estos tratamientos han revolucionado el manejo de la enfermedad al dirigirse de manera más precisa y efectiva a los mecanismos subyacentes de la inflamación intestinal, controlando la actividad inmunológica aberrante que caracteriza a la enfermedad. A continuación, se describen los diferentes tipos de agentes biológicos y pequeñas moléculas disponibles, su mecanismo de acción, y los factores que guían la elección del tratamiento en pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa.
Agentes Biológicos
Los agentes biológicos son medicamentos altamente especializados que intervienen en las vías inmunológicas específicas involucradas en la inflamación intestinal. Estos medicamentos, generalmente proteínas de gran tamaño, se dirigen a moléculas o células clave en el proceso inflamatorio.
- Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral (TNF): Los anticuerpos anti-TNF, como el infliximab, adalimumab y golimumab, son los agentes biológicos más establecidos para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa. El TNF es una citoquina proinflamatoria central en el proceso de la colitis ulcerosa. Los anticuerpos anti-TNF se unen a esta citoquina y la neutralizan, lo que disminuye la activación de la respuesta inflamatoria. Estos fármacos han mostrado ser muy efectivos en inducir y mantener la remisión, especialmente en pacientes con formas graves de la enfermedad.
- Vedolizumab: El vedolizumab es un anticuerpo dirigido contra las integrinas α4β7, que son proteínas involucradas en la migración de leucocitos hacia el intestino. Al bloquear esta interacción, el vedolizumab impide que las células inmunológicas inflamatorias lleguen al sitio de la lesión en la mucosa intestinal, reduciendo así la inflamación. Este agente es particularmente útil en pacientes con colitis ulcerosa que no han respondido a los inhibidores del TNF o en quienes estos agentes han causado efectos adversos.
- Ustekinumab: El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe las interleucinas 12 y 23, dos citoquinas claves en la activación de células T y la respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa. Su uso está indicado en pacientes con enfermedad moderada a severa que no responden a otros tratamientos, incluido el anti-TNF. Su eficacia y seguridad han sido bien documentadas, y este fármaco ha demostrado ser eficaz tanto para inducir remisión como para mantenerla.
- Mirikizumab: Este es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina 23, una citoquina que juega un papel central en la activación de la respuesta inmune en la colitis ulcerosa. Mirikizumab ha mostrado resultados prometedores en estudios clínicos, particularmente en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales o a los inhibidores del TNF.
Pequeñas Moléculas
Las pequeñas moléculas son compuestos sintéticos que, a diferencia de los anticuerpos, tienen una estructura química más simple y pueden administrarse por vía oral. Estas moléculas ofrecen la ventaja de ser menos invasivas y pueden ser más cómodas para los pacientes en comparación con los tratamientos intravenosos o subcutáneos. En la colitis ulcerosa, las pequeñas moléculas más relevantes son los inhibidores de las quinasas y los moduladores de las esfingosinas.
- Tofacitinib: Este es un inhibidor de las quinasas Janus (JAK), que afecta varias vías de señalización celular involucradas en la inflamación. El tofacitinib inhibe las JAK1, JAK2 y JAK3, lo que reduce la activación de células inmunológicas que contribuyen a la inflamación intestinal. El tofacitinib ha demostrado eficacia tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa.
- Upadacitinib: Al igual que el tofacitinib, el upadacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1, lo que lo hace más específico en su acción y con un perfil de efectos secundarios diferente. Este medicamento se utiliza en pacientes con colitis ulcerosa que no responden a los tratamientos convencionales y tiene la ventaja de ser administrado por vía oral, lo que mejora la adherencia al tratamiento.
- Etrasimod y Ozanimod: Ambos son moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), que tienen un efecto sobre la migración de células inmunológicas hacia el sitio de inflamación. Estos medicamentos actúan en el sistema inmunológico inhibiendo la activación de ciertas células T, lo que ayuda a reducir la inflamación intestinal. El etrasimod y el ozanimod se han mostrado prometedores en el tratamiento de la colitis ulcerosa, con la ventaja adicional de que ambos se administran por vía oral.
La elección del agente biológico o de pequeña molécula más adecuado depende de varios factores clave. Uno de los factores más importantes es la historia previa del paciente con agentes biológicos. Los pacientes que ya han recibido un tratamiento biológico, como un inhibidor del TNF, y no han respondido adecuadamente, pueden beneficiarse de terapias dirigidas a otras vías inmunológicas, como los inhibidores de la interleucina 12/23 o los moduladores de S1P. Además, la gravedad de la enfermedad juega un papel crucial en la elección del tratamiento, ya que las formas más graves de la colitis ulcerosa generalmente requieren terapias más potentes, como los agentes biológicos, que puedan ofrecer una respuesta más rápida y eficaz.
Las comorbilidades del paciente también deben ser consideradas. Por ejemplo, los pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con un mayor riesgo de cáncer pueden ser más susceptibles a los efectos adversos de ciertos agentes biológicos, lo que podría influir en la selección de la terapia. Otro factor importante es la preferencia del paciente en cuanto a la vía de administración, ya que algunos pacientes prefieren tratamientos subcutáneos o intravenosos, mientras que otros optan por las pequeñas moléculas orales debido a la comodidad que estas ofrecen.
Finalmente, la disponibilidad y el costo del tratamiento también son consideraciones clave, ya que los tratamientos biológicos y las pequeñas moléculas suelen ser costosos y están sujetos a políticas de cobertura de seguros y farmacias.
Si bien existen pocos ensayos clínicos directos que comparen estos tratamientos entre sí, los análisis de redes meta-análisis se han utilizado para evaluar la eficacia relativa de estos agentes. Estos estudios proporcionan una visión integral de la efectividad de los tratamientos disponibles, permitiendo a los clínicos tomar decisiones informadas sobre qué opción terapéutica es la más adecuada para cada paciente.
Tratamiento de pacientes que no han recibido tratamiento biológico previo
Las guías de la American Gastroenterological Association de 2020 recomiendan tanto el infliximab como el vedolizumab como terapias de primera línea para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa, basándose en sus perfiles de eficacia y seguridad. Estos dos agentes han obtenido las mejores clasificaciones entre todos los tratamientos biológicos para la inducción de la remisión clínica en un meta-análisis de redes entre pacientes que no han recibido previamente otros tratamientos biológicos. El infliximab puede ser el agente más eficaz, especialmente en pacientes con enfermedad grave o manifestaciones extraintestinales.
El esquema de inducción con infliximab (administrado por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6) resulta en una respuesta clínica en el 65% de los pacientes. Cuando se inicia la terapia de inducción con agentes anti-TNF, muchos clínicos añaden un inmunomodulador (como azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) durante el primer año para aumentar la probabilidad de remisión de la enfermedad y reducir el desarrollo de anticuerpos que puedan generar una pérdida secundaria de respuesta a las terapias anti-TNF. Si se prefiere la monoterapia con anti-TNF, se recomienda un monitoreo proactivo de los niveles séricos de fármaco y de los títulos de anticuerpos contra el fármaco durante la inducción y el tratamiento de mantenimiento con el fin de optimizar la dosificación del medicamento.
Durante el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con infliximab, aproximadamente el 50% de los pacientes logran una mejora clínica o remisión. Los meta-análisis de redes sugieren la superioridad del infliximab (infusión intravenosa basada en el peso corporal) sobre otros agentes anti-TNF, como el adalimumab y el golimumab (inyección subcutánea a dosis fijas). Sin embargo, el tratamiento con adalimumab o golimumab podría ser seleccionado en pacientes con enfermedad moderada (no grave) que prefieren la comodidad de la inyección subcutánea autoadministrada.
En 2023, las formulaciones subcutáneas de vedolizumab e infliximab se hicieron disponibles para el tratamiento de mantenimiento, pero no están aprobadas para la terapia de inducción. La terapia de inducción intravenosa con vedolizumab resultó en una mejora clínica en el 47% de los pacientes, en comparación con el 25% de los pacientes que recibieron un placebo. Entre los pacientes que mostraron una mejora clínica inicial, el 42% de aquellos tratados con vedolizumab a largo plazo estuvieron en remisión clínica al año, frente al 16% de los pacientes que recibieron placebo. Debido a su eficacia y su perfil de seguridad superior, el vedolizumab (por su selectividad hacia el intestino) puede ser el agente biológico de primera línea preferido para pacientes mayores o aquellos con mayores riesgos asociados a la inmunosupresión sistémica.
En uno de los pocos ensayos clínicos comparativos directos entre terapias biológicas, el vedolizumab intravenoso resultó ser superior al adalimumab tanto para la inducción como para el tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa moderada a severa. Este hallazgo refuerza la efectividad de vedolizumab en este contexto, especialmente en comparación con otras opciones de tratamiento biológico.
Tratamiento de segunda línea para pacientes que no han respondido a agentes anti-TNF o vedolizumab
En pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa que no han respondido adecuadamente al tratamiento biológico de primera línea o que han perdido la respuesta a este, es crucial buscar alternativas terapéuticas para mejorar el control de la enfermedad. En este contexto, se favorece el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra interleucinas, como mirikizumab y ustekinumab, así como con pequeñas moléculas orales, como los inhibidores de Janus quinasa (JAK) y los moduladores de los receptores S1P, los cuales constituyen opciones de segunda o tercera línea en función de la gravedad del caso y la respuesta al tratamiento previo.
Los anticuerpos contra interleucinas, como mirikizumab y ustekinumab, han demostrado ser terapias efectivas para el tratamiento de la colitis ulcerosa, especialmente en pacientes que no han logrado una remisión adecuada con tratamientos convencionales. Estos agentes biológicos actúan bloqueando de manera específica las interleucinas involucradas en la inflamación intestinal, tales como la interleucina-12 (IL-12) e interleucina-23 (IL-23), lo que interrumpe el proceso inflamatorio que caracteriza a esta enfermedad. Aunque los anticuerpos monoclonales generalmente requieren administración por vía subcutánea o intravenosa, lo que puede ser menos conveniente para algunos pacientes, su perfil de seguridad es favorable, especialmente en individuos mayores o aquellos con comorbilidades cardiovasculares o trombóticas, ya que no se ha asociado con un riesgo elevado de eventos cardiovasculares, trombosis o malignidad.
Por otro lado, los inhibidores de JAK, como upadacitinib y tofacitinib, son terapias orales que ofrecen la ventaja de una administración más práctica y la posibilidad de lograr una rápida mejora de los síntomas, generalmente en un plazo de tres días. Estos fármacos actúan inhibiendo las proteínas JAK, cruciales para la transducción de señales de diversas citoquinas inflamatorias, lo que reduce la inflamación intestinal. Los estudios han mostrado que estos inhibidores son altamente efectivos para inducir la remisión en pacientes que han fracasado con los tratamientos biológicos de primera línea, según los resultados de meta-análisis y estudios de red. No obstante, su uso está asociado con ciertos riesgos que deben ser cuidadosamente monitoreados. La advertencia principal recae sobre el aumento potencial del riesgo de trombosis, eventos cardiovasculares, malignidad e infecciones graves, lo cual ha generado restricciones en su prescripción, especialmente en pacientes con antecedentes de problemas cardiovasculares o condiciones predisponentes a eventos trombóticos. Esta preocupación resalta la importancia de una evaluación exhaustiva de los factores de riesgo de cada paciente antes de considerar estos tratamientos.
Por otra parte, los moduladores de los receptores S1P, como ozanimod y etrasimod, son pequeños fármacos orales que se administran una vez al día y también se consideran opciones terapéuticas valiosas en pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. Estos fármacos actúan modulando la acción de las células T, impidiendo su migración hacia los sitios de inflamación en el tracto gastrointestinal, lo que contribuye a la reducción de la actividad inflamatoria. El tratamiento con ozanimod se inicia con una dosificación escalonada durante la primera semana (0,23 mg/día durante los primeros 4 días, 0,46 mg/día durante los siguientes 3 días, y 0,92 mg/día a partir del día 8). Esta dosificación gradual se debe a que el fármaco puede provocar efectos secundarios cardiovasculares, como bradicardia y bloqueo cardíaco, especialmente durante las primeras dosis. Por esta razón, es necesario un monitoreo riguroso durante el inicio del tratamiento. Etrasimod, por su parte, se inicia con una dosis fija de 2 mg diarios, sin necesidad de escalonamiento, lo que puede hacer que su manejo sea más sencillo en comparación con ozanimod.
Es importante destacar que, a pesar de la comodidad de los tratamientos orales y la rapidez en la mejora de los síntomas que proporcionan tanto los inhibidores de JAK como los moduladores de los receptores S1P, se debe tener precaución al prescribir estos fármacos en pacientes con comorbilidades cardíacas o cerebrovasculares debido a los posibles riesgos asociados. La bradicardia y el bloqueo cardíaco, aunque poco frecuentes, son efectos secundarios significativos que requieren vigilancia especial durante las primeras etapas del tratamiento con ozanimod. Por lo tanto, aunque estos agentes son efectivos y convenientes, su uso debe ser evaluado cuidadosamente en función del perfil de cada paciente, especialmente en aquellos con antecedentes de enfermedades cardíacas o con factores predisponentes a complicaciones cardiovasculares o trombóticas.
Fuente y lecturas recomendadas:
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