El hipogonadismo masculino es un trastorno endocrino caracterizado por una secreción deficiente de testosterona por parte de los testículos, lo que conlleva a una alteración en el desarrollo o mantenimiento de las características sexuales masculinas, así como en diversas funciones metabólicas y reproductivas reguladas por esta hormona. La testosterona, una hormona androgénica esencial, es producida principalmente por las células de Leydig en los testículos bajo el estímulo de las gonadotropinas hipofisarias: la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante. Cuando este proceso se ve comprometido, puede desarrollarse hipogonadismo.
Existen tres mecanismos fisiopatológicos principales que explican esta condición. En primer lugar, el hipogonadismo hipogonadotrópico se produce cuando hay una secreción inadecuada de gonadotropinas por parte de la hipófisis, lo que impide la estimulación adecuada de los testículos y, en consecuencia, la producción de testosterona. Esta deficiencia puede originarse en disfunciones del hipotálamo o de la hipófisis, como ocurre en ciertas enfermedades congénitas, tumores o lesiones adquiridas.
En segundo lugar, el hipogonadismo hipergonadotrópico tiene su origen en una disfunción primaria de los testículos. En este caso, aunque la hipófisis libera niveles normales o incluso elevados de gonadotropinas como respuesta compensatoria, los testículos no responden adecuadamente, ya sea por daño estructural, genética (como en el síndrome de Klinefelter) o agresiones adquiridas como infecciones, traumatismos o exposición a tóxicos.
En tercer lugar, puede coexistir un componente combinado de ambas alteraciones, tanto a nivel central como testicular, lo cual complica aún más el diagnóstico y manejo clínico del trastorno.
Cabe señalar que el diagnóstico del hipogonadismo parcial en el varón adulto puede ser particularmente desafiante, ya que los niveles de testosterona en suero disminuyen de manera fisiológica con el envejecimiento. Además, factores como la obesidad, enfermedades crónicas o estados inflamatorios pueden contribuir a una reducción transitoria o sostenida de los niveles hormonales, mimetizando un hipogonadismo sin que exista necesariamente una patología primaria. Por ello, es fundamental considerar el contexto clínico completo, incluyendo síntomas, antecedentes médicos y estudios hormonales completos, para establecer un diagnóstico certero y guiar el tratamiento adecuado.
Etiología
Hipogonadismo hipogonadotrópico (testosterona baja con hormona luteinizante normal o baja)
El hipogonadismo hipogonadotrópico es una condición endocrina caracterizada por una secreción deficiente de testosterona debido a una estimulación inadecuada de los testículos por parte de las gonadotropinas —la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante—, secretadas por la hipófisis anterior. En este trastorno, los niveles séricos de testosterona están reducidos, pero a diferencia del hipogonadismo hipergonadotrópico, los niveles de gonadotropinas son bajos o normales, lo cual indica un defecto a nivel del eje hipotálamo-hipófisis.
La deficiencia de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante puede presentarse de forma aislada o como parte de un conjunto más amplio de alteraciones en la función de la hipófisis, como ocurre en el hipopituitarismo global. El hipogonadismo hipogonadotrópico puede clasificarse como primario o adquirido. Se considera primario cuando hay una falla para iniciar la pubertad en el varón a los 14 años de edad. Las causas de esta forma incluyen el hipopituitarismo congénito, el hipogonadismo hipogonadotrópico aislado, o un simple retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, el cual representa una variante fisiológica del desarrollo puberal.
En cuanto al hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido, existen múltiples causas, entre las cuales destacan las condiciones genéticas que afectan el desarrollo o la función del sistema hipotálamo-hipofisario. Estas incluyen el síndrome de Kallmann —caracterizado por anosmia y deficiencia de gonadotropinas debido a un fallo en la migración neuronal—, mutaciones en el gen PROKR2, hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X, deficiencia de la enzima 17-cetoesteroide reductasa, y el síndrome de Prader-Willi. Estas causas genéticas representan aproximadamente el 40% de los casos de hipogonadismo hipogonadotrópico aislado e idiopático con niveles de testosterona sérica inferiores a 150 nanogramos por decilitro (equivalente a 5.2 nanomoles por litro).
Por otra parte, se define el hipogonadismo hipogonadotrópico parcial cuando los niveles de testosterona sérica se encuentran en el rango de 150 a 300 nanogramos por decilitro (5.2 a 10.4 nanomoles por litro). Esta forma parcial es comúnmente adquirida y sus causas principales incluyen la obesidad, enfermedades crónicas o el envejecimiento fisiológico, condición que también se conoce como hipogonadismo relacionado con la edad. A pesar de que esta presentación suele ser menos severa, es fundamental descartar otras causas orgánicas potencialmente reversibles, como los tumores hipotalámicos o hipofisarios, antes de atribuir la alteración hormonal únicamente a factores relacionados con la edad o el estado general de salud.
A diferencia del hipogonadismo de origen testicular, en el hipogonadismo hipogonadotrópico —incluso en sus formas parciales— la espermatogénesis puede mantenerse funcional, dado que en muchos casos persiste una secreción basal de gonadotropinas suficiente para sostener, al menos parcialmente, la función seminífera del testículo. No obstante, la fertilidad puede estar comprometida dependiendo de la gravedad y duración del trastorno, lo que hace indispensable un abordaje diagnóstico y terapéutico individualizado.
Hipogonadismo hipergonadotrópico (fallo testicular con alta hormona luteinizante)
El hipogonadismo hipergonadotrópico es una condición endocrina en la que los testículos no logran producir una cantidad adecuada de testosterona, lo que desencadena una respuesta compensatoria por parte de la hipófisis, que aumenta la secreción de las gonadotropinas, particularmente la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Este tipo de hipogonadismo refleja un fallo testicular primario en la función de las células de Leydig, que son responsables de la síntesis de testosterona en los testículos. La elevación de las gonadotropinas, especialmente de LH, es característica de esta condición.
Las causas de hipogonadismo hipergonadotrópico en los hombres son diversas y suelen implicar disfunciones a nivel de los testículos. Una de las principales causas genéticas es la disgenesia gonadal XY, un trastorno que afecta el desarrollo normal de los testículos, debido a mutaciones en el gen SRY localizado en el cromosoma Y. Este gen es esencial para la iniciación del desarrollo sexual masculino, y su alteración provoca una falla en la diferenciación sexual, lo que da lugar a una fenotipia femenina a pesar de que el individuo tiene un cromosoma Y. Las personas afectadas presentan genitales externos femeninos, una bolsa vaginal ciega, la ausencia de útero y gónadas disgenéticas intra-abdominales. Aunque los afectados pueden parecer niñas normales al nacer, la falta de desarrollo puberal y la ausencia de menstruación conducen al diagnóstico. Las gónadas rudimentarias intra-abdominales tienen un alto riesgo de desarrollar malignidad, por lo que suelen ser extirpadas para prevenir el cáncer.
Otras condiciones genéticas que pueden causar hipogonadismo hipergonadotrópico incluyen la deficiencia parcial de 17-cetoesteroide reductasa y la deficiencia parcial congénita de la enzima esteroidogénica CYP17 (17-hidroxilasa). Estas deficiencias enzimáticas afectan las vías de biosíntesis de hormonas esteroides, incluyendo la testosterona, y pueden dar lugar a una producción insuficiente de esta hormona, lo que resulta en la elevación compensatoria de las gonadotropinas.
En hombres que han sufrido una orquiectomía unilateral debido a cáncer, es frecuente que el testículo restante falle con el tiempo, incluso en ausencia de tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Esto se debe a que el testículo contralateral puede no ser capaz de mantener una función adecuada a largo plazo después de la pérdida de su compañero.
El síndrome de Klinefelter (caracterizado por el cariotipo 47,XXY y sus variantes) es la anomalía cromosómica más común entre los varones, con una incidencia aproximada de 1 en 500 nacidos. Aunque la pubertad se presenta en el momento adecuado, el grado de virilización puede ser variable. Los hombres con síndrome de Klinefelter suelen tener niveles bajos de testosterona en suero y niveles elevados de gonadotropinas. Además, a menudo presentan características físicas típicas como una estatura elevada y proporciones corporales inusuales para hombres con hipogonadismo, como una altura que supera en más de 3 centímetros la envergadura de los brazos. Esta anomalía de proporciones puede ser un hallazgo clínico que, junto con otros síntomas, ayuda en el diagnóstico.
Insensibilidad a los andrógenos
La insensibilidad parcial a los andrógenos es un trastorno raro que afecta a los individuos genéticamente masculinos, es decir, aquellos con cromosomas sexuales XY, pero que presentan una resistencia parcial a los efectos de la testosterona. Esta condición resulta de mutaciones en los receptores de andrógenos, lo que impide que las células del cuerpo respondan adecuadamente a la testosterona, a pesar de que los niveles séricos de esta hormona se mantienen dentro de los valores normales.
El principal hallazgo clínico de la insensibilidad parcial a los andrógenos es que los individuos afectados tienen una fenotipia masculina incompleta. Dependiendo de la gravedad de la resistencia a la testosterona, estos individuos pueden presentar diversos grados de hipogonadismo aparente, es decir, una falta de las características sexuales secundarias masculinas típicas que normalmente se desarrollan durante la pubertad. Esta condición puede manifestarse de diversas maneras, incluyendo la presencia de hipospadias (un defecto en la uretra que provoca que la apertura uretral esté en una ubicación anómala), criptorquidia (la no descendencia de los testículos a la bolsa escrotal) y ginecomastia (el desarrollo anómalo de tejido mamario en los hombres).
A pesar de la apariencia de hipogonadismo y las anomalías físicas relacionadas, los niveles de testosterona en suero suelen ser normales. Esto se debe a que, aunque los testículos continúan produciendo testosterona, la deficiencia en la acción de esta hormona a nivel celular impide el desarrollo completo de las características sexuales masculinas. En lugar de manifestarse los efectos típicos de la testosterona, como el crecimiento del vello facial y corporal, la voz más grave, o el desarrollo muscular, los individuos afectados pueden presentar características físicas que se asemejan más a las de una mujer, como la ginecomastia y la falta de virilización completa.
El grado de insensibilidad a los andrógenos puede variar considerablemente entre los individuos. En los casos de insensibilidad parcial, algunos hombres pueden desarrollar una musculatura y una altura normales, pero con características sexuales secundarias menos desarrolladas o incompletas. Este trastorno se diagnostica generalmente durante la pubertad, cuando se observan los signos de desarrollo sexual atípico, y el diagnóstico se confirma mediante estudios hormonales y genéticos. Aunque el pronóstico de fertilidad es generalmente negativo debido a la falta de virilización y la presencia de criptorquidia, la identificación temprana de la condición permite manejar adecuadamente los aspectos clínicos y psicosexuales del trastorno.
Manifestaciones clínicas
El hipogonadismo, ya sea congénito o adquirido durante la infancia, se manifiesta como una pubertad retrasada debido a una deficiencia en la producción de hormonas sexuales, principalmente la testosterona, que es esencial para el desarrollo de características sexuales secundarias y la maduración física durante la adolescencia. En el caso del hipogonadismo congénito, la producción insuficiente de testosterona desde el nacimiento impide que los varones desarrollen las características físicas asociadas a la pubertad, como el crecimiento del vello corporal, el aumento del tamaño de los testículos, el ensanchamiento de la voz y el desarrollo muscular. Si la deficiencia hormonal se presenta durante la infancia, los cambios esperados de la pubertad se ven retrasados o incluso ausentes, lo que puede generar preocupaciones tanto físicas como psicológicas en los afectados.
Por otro lado, los hombres con hipogonadismo adquirido presentan una amplia gama de manifestaciones clínicas que se agrupan bajo el término «síndrome de deficiencia de testosterona». Esta condición se caracteriza principalmente por la disminución de la libido, un síntoma común que se experimenta como una pérdida del deseo sexual. Además, muchos hombres afectados informan dificultades con la disfunción eréctil, la cual puede ir acompañada de una menor calidad en las erecciones matutinas, que suelen ser un reflejo de niveles adecuados de testosterona en el cuerpo. Otro síntoma frecuente es la aparición de sudoraciones nocturnas, que pueden estar relacionadas con cambios hormonales desregulados.
El síndrome también incluye síntomas generales como fatiga y una marcada disminución en la capacidad para realizar actividad física vigorosa. La falta de energía y motivación es común en estos pacientes, quienes a menudo también presentan cuadros de depresión. Sin embargo, el hipogonadismo no solo afecta el estado de ánimo y la energía, sino que también puede tener implicaciones en la fertilidad, ya que muchos hombres afectados por esta condición experimentan problemas para concebir debido a la reducción en la producción de espermatozoides. En algunos casos, la ginecomastia, que es el agrandamiento de las mamas en los hombres, puede desarrollarse como consecuencia de un desequilibrio en los niveles hormonales.
Además, el hipogonadismo puede manifestarse a través de dolores de cabeza, fracturas óseas debido a una disminución en la densidad ósea, o incluso síntomas asociados con la causa subyacente del hipogonadismo, como infecciones o lesiones testiculares. En la historia clínica del paciente, la identificación de estos síntomas puede ayudar a los profesionales de la salud a determinar el origen del hipogonadismo, ya sea que se trate de una condición primaria como la disfunción testicular o secundaria, derivada de problemas en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada.
Los signos físicos asociados con el hipogonadismo son más notables cuando la deficiencia hormonal ha sido prolongada y grave. Entre estos, se incluye la pérdida de vello corporal en áreas típicas de los varones, como el vello axilar, de barba o púbico. Sin embargo, estos cambios no suelen ser evidentes hasta varios años de hipogonadismo severo. Además, los hombres con hipogonadismo experimentan una pérdida progresiva de masa muscular y un aumento en la acumulación de grasa subcutánea, lo que contribuye al aumento de peso y a una distribución corporal que puede parecer más femenina.
Durante el examen físico, se deben tomar varias mediciones para evaluar el impacto del hipogonadismo. La envergadura de los brazos y la altura del paciente pueden proporcionar información útil sobre el desarrollo físico, especialmente en casos de hipogonadismo congénito, donde puede observarse un crecimiento desproporcionado de los miembros. También es esencial la evaluación del tamaño testicular utilizando un orchidómetro, un dispositivo que permite medir el volumen testicular de manera precisa. En condiciones normales, el volumen testicular oscila entre los 10 y 25 mililitros, con una longitud de 3 a 5 centímetros. Los testículos en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico postpuberal suelen mantener un tamaño dentro de los rangos normales, aunque pueden disminuir en casos de lesiones testiculares, síndrome de Klinefelter u otras condiciones. Durante la palpación de los testículos, es fundamental examinar la presencia de masas, así como posibles signos de traumatismos, lesiones infiltrativas como linfoma, o infecciones como la lepra o la tuberculosis, que pueden ser causantes o complicaciones del hipogonadismo.
Exámenes diagnósticos
La testosterona en suero circula principalmente en dos formas: como una hormona “libre” y como una hormona unida a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés). La testosterona libre es aquella que no está unida a ninguna proteína, y por lo tanto está disponible para interactuar con los receptores de las células, ejerciendo sus efectos fisiológicos. En cambio, la testosterona unida a SHBG se encuentra en una forma que no es fácilmente accesible para la interacción con los receptores celulares. La testosterona total en suero es la suma de ambas formas, libre y unida a proteínas, mientras que la testosterona libre refleja la fracción activa de la hormona.
Los niveles de testosterona en suero alcanzan su punto máximo en los hombres durante los 20 a 30 años de edad. A partir de ese momento, los niveles de testosterona disminuyen de manera variable, con una disminución promedio de entre un 1% y un 2% anual. Esta disminución es más pronunciada en los niveles de testosterona libre debido a que la globulina fijadora de hormonas sexuales tiende a aumentar con la edad. El aumento de la SHBG reduce la cantidad de testosterona libre disponible en circulación, lo que puede contribuir a la disminución de la función hormonal con el envejecimiento.
Para evaluar el hipogonadismo en los hombres, es crucial considerar los valores de testosterona en suero en relación con los rangos de referencia ajustados por edad. Los rangos normales de testosterona en suero se derivan de muestras de sangre tomadas por la mañana, preferentemente en ayunas, ya que estos valores tienden a ser los más altos del día. El análisis para detectar hipogonadismo generalmente comienza con una extracción de sangre en la mañana (antes de las 10 am) para medir la testosterona total “ultrasensible” y la testosterona libre. Es importante resaltar que los niveles de testosterona total en suero pueden variar según el laboratorio y el método de ensayo utilizado. Se considera que los niveles de testosterona total en suero son bajos si son inferiores a 300 ng/dL (8.3 nmol/L), y se consideran en un rango de baja a normalidad si están entre 300 ng/dL y 350 ng/dL (12 nmol/L). Por otro lado, los niveles de testosterona libre en suero se consideran bajos si son menores a 35 pg/mL (120 pmol/L), y entre 35 pg/mL y 40 pg/mL (140 pmol/L) se consideran al límite de lo bajo.
Es fundamental confirmar cualquier hallazgo de testosterona baja con una nueva medición en la mañana, preferentemente con un análisis no en ayunas, y realizar pruebas adicionales para medir los niveles de la hormona luteinizante (LH) y la prolactina (PRL), ya que estos pueden proporcionar información adicional sobre la etiología del hipogonadismo. La LH juega un papel crucial en la regulación de la producción de testosterona en los testículos, y sus niveles pueden ser útiles para diferenciar entre hipogonadismo hipogonadotrópico e hipogonadismo hipergonadotrópico.
Existen varias comorbilidades que contribuyen a la disminución de los niveles de testosterona con el envejecimiento. Las condiciones más comunes incluyen la diabetes tipo 2, la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la insuficiencia renal, ciertos tipos de cáncer y el uso crónico de opioides. A medida que los hombres envejecen, especialmente después de los 70 años, los niveles de LH tienden a aumentar, lo que indica un posible origen gonadal primario en el descenso de la testosterona, lo que sugiere una falla en los testículos para producir testosterona de manera eficiente.
La medición de la testosterona libre es especialmente importante en los hombres mayores, quienes suelen tener niveles elevados de SHBG. Este aumento de SHBG en los hombres mayores puede disminuir la fracción de testosterona libre disponible para el organismo, lo que puede pasar desapercibido si solo se mide la testosterona total. Además, en los hombres con hipogonadismo relacionado con obesidad, a menudo se observan niveles elevados de estradiol en suero, lo que sugiere que el exceso de tejido adiposo puede alterar la conversión de testosterona en estrógenos, exacerbando aún más el déficit de testosterona.
La anemia leve es común en los hombres con hipogonadismo, ya que la testosterona juega un papel importante en la estimulación de la producción de glóbulos rojos. Por otro lado, en hombres con hipogonadismo severo y de larga duración, la osteoporosis es una complicación frecuente, dado que la testosterona es crucial para la salud ósea. Por lo tanto, la densitometría ósea se recomienda para evaluar la salud ósea en estos pacientes y prevenir fracturas.
Hipogonadismo hipogonadotrópico
El hipogonadismo hipogonadotrópico se caracteriza por una disminución en la producción de testosterona debido a una disfunción en el hipotálamo o la glándula pituitaria, que son los principales centros de regulación hormonal en el cuerpo. En este tipo de hipogonadismo, los niveles de testosterona en suero son bajos, pero los niveles de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículoestimulante (FSH) suelen ser también bajos o inapropiadamente normales, lo que refleja la falla en la estimulación gonadal desde el eje hipotálamo-hipófisis.
Cuando se presenta hipogonadismo hipogonadotrópico en un hombre sin una causa evidente, uno de los primeros pasos en la evaluación diagnóstica es la determinación de los niveles de prolactina (PRL) en suero. Esto se realiza para descartar la presencia de un prolactinoma, que es un tumor benigno de la glándula pituitaria que puede causar un aumento en los niveles de prolactina y, como consecuencia, inhibir la liberación de gonadotropinas, como LH y FSH, alterando la función testicular. Los prolactinomas son una causa relativamente común de hipogonadismo hipogonadotrópico y pueden ser diagnosticados mediante la medición de prolactina sérica, que se encuentra elevada en estos casos.
Si no se identifica una causa clara de hipogonadismo hipogonadotrópico, se debe proceder a la evaluación de la hemocromatosis, una condición genética que causa una sobrecarga de hierro en el cuerpo, que a su vez puede afectar el hipotálamo y la glándula pituitaria, alterando la función hormonal. La hemocromatosis es una de las causas menos comunes pero relevantes de hipogonadismo hipogonadotrópico y debe ser descartada en hombres con una falta de explicación para su hipogonadismo.
Además, si el hipogonadismo hipogonadotrópico es grave, o si el paciente presenta síntomas neurológicos o de masa, como dolores de cabeza o déficits en el campo visual, se recomienda realizar una resonancia magnética (RM) del hipotálamo y la glándula pituitaria para detectar posibles lesiones o tumores que puedan estar interfiriendo con la función de estas glándulas. En particular, se debe considerar una RM en casos de hipogonadismo severo (con testosterona total por debajo de 150 ng/mL o 5.2 nmol/L), niveles elevados de prolactina en suero, deficiencias en otras hormonas pituitarias o la presencia de síntomas neurológicos. La identificación de una lesión en estas áreas puede guiar el tratamiento, ya sea quirúrgico, médico o una combinación de ambos.
Hipogonadismo hipergonadotrópico
Por otro lado, el hipogonadismo hipergonadotrópico se caracteriza por una producción deficiente de testosterona, pero con una respuesta compensatoria por parte de la glándula pituitaria, que aumenta la producción de LH y FSH en un intento de estimular los testículos. En este caso, los niveles de testosterona en suero son bajos, mientras que los niveles de LH y FSH están elevados, lo que refleja una falla primaria en los testículos para producir testosterona.
Una de las causas más comunes de hipogonadismo hipergonadotrópico es el síndrome de Klinefelter, una condición genética caracterizada por la presencia de un cromosoma X adicional en los hombres (46,XXY). El diagnóstico de Klinefelter puede confirmarse mediante el análisis cromosómico (cariotipo), que permite identificar el patrón cromosómico anómalo. Además, en lugar del cariotipo, también se puede medir el XIST, un marcador genético asociado con la inactivación del cromosoma X en los hombres con Klinefelter. Esta evaluación permite confirmar el diagnóstico sin necesidad de realizar pruebas más invasivas.
En aquellos casos donde la causa del hipogonadismo primario no es clara, especialmente en hombres más jóvenes, se puede considerar una biopsia testicular. Esta prueba, sin embargo, se utiliza de manera limitada, ya que generalmente no es necesaria cuando la causa es evidente a partir de otras evaluaciones. La biopsia testicular puede ayudar a determinar si hay alteraciones en la estructura testicular, como atrofia de los túbulos seminíferos, que podrían explicar la disfunción gonadal.
Tratamiento
La terapia de reemplazo de testosterona es una opción razonable para los varones que no han iniciado la pubertad a los 14 años. En estos casos, la testosterona es esencial para la activación de los procesos fisiológicos que caracterizan la pubertad, como el desarrollo de las características sexuales secundarias (como el crecimiento del vello corporal, el aumento del tamaño testicular y el ensanchamiento de la voz), así como para la maduración de los órganos reproductivos. En ausencia de una intervención terapéutica, estos niños pueden experimentar un retraso en su desarrollo físico y psicológico, lo que podría afectar negativamente su bienestar general y su desarrollo emocional. La administración de testosterona en estos casos ayuda a inducir el inicio de la pubertad de manera controlada, asegurando que se sigan los patrones de desarrollo adecuados y evitando las complicaciones asociadas con la pubertad retrasada.
De manera similar, la terapia de reemplazo de testosterona o la estimulación gonadal es beneficiosa para los hombres con fallos testiculares primarios, también conocidos como hipogonadismo hipergonadotrópico. En estos casos, los testículos no producen testosterona de manera adecuada debido a una disfunción testicular, lo que resulta en niveles bajos de testosterona en suero y un aumento compensatorio de las hormonas luteinizante (LH) y folículoestimulante (FSH). Los hombres con este tipo de hipogonadismo experimentan una serie de síntomas relacionados con la deficiencia de testosterona, que incluyen disfunción sexual, pérdida de masa muscular, fatiga y disminución de la densidad ósea, entre otros. La administración de testosterona en estos casos ayuda a restaurar los niveles hormonales a un rango fisiológico, aliviando muchos de los síntomas y mejorando la calidad de vida del paciente.
Además, la terapia de reemplazo de testosterona o la estimulación gonadal también es apropiada para los hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico grave, independientemente de su etiología, especialmente cuando los niveles de testosterona en suero son inferiores a 150 ng/mL (5.2 nmol/L). El hipogonadismo hipogonadotrópico se produce cuando existe una disfunción en el hipotálamo o la glándula pituitaria, que son los centros reguladores de la producción de testosterona. Esto puede resultar de diversas causas, como tumores en la glándula pituitaria, enfermedades genéticas, o incluso factores relacionados con el envejecimiento. En estos casos, la testosterona debe ser administrada para mejorar la producción de esta hormona y para mitigar los efectos negativos de su deficiencia, como la disminución del deseo sexual, la depresión y la fatiga.
En hombres con niveles bajos o bajos-normales de testosterona en suero, pero con niveles elevados de LH, también se debe considerar la terapia de reemplazo de testosterona. Los niveles elevados de LH sugieren que los testículos están siendo estimulados de manera insuficiente para producir testosterona, lo que podría indicar un hipogonadismo primario. La terapia de testosterona en estos pacientes ayuda a normalizar los niveles hormonales y a aliviar los síntomas relacionados con la deficiencia de testosterona.
Por otro lado, para hombres que no presentan niveles elevados de LH y cuyos niveles de testosterona total en suero se encuentran por debajo de 275 ng/dL (9.5 nmol/L) en al menos dos mediciones matutinas, se puede considerar un ensayo de terapia de testosterona. Este grupo de pacientes se considera como aquellos con “hipogonadismo fisiológico”, que es una condición común en hombres mayores debido al envejecimiento y la disminución gradual de la producción de testosterona. En estos casos, la terapia de testosterona solo debe iniciarse si el paciente presenta al menos tres de los siguientes seis síntomas: disfunción eréctil, falta de erecciones matutinas, disminución del deseo sexual, depresión, fatiga e incapacidad para realizar actividades físicas vigorosas. La decisión de iniciar el tratamiento debe basarse en la mejora de los síntomas y en la evaluación de los beneficios clínicos del tratamiento, no solo en los niveles hormonales.
Una vez iniciada la terapia de testosterona, se debe continuar el tratamiento solo si el paciente experimenta una mejora clínica clara. La terapia puede ajustarse con el objetivo de mejorar los síntomas clínicos, manteniendo al mismo tiempo los niveles de testosterona o testosterona libre dentro de un rango normal. En hombres con niveles de testosterona en suero que se mantienen por encima de 325 ng/dL (11.3 nmol/L), es poco probable que la terapia de testosterona ofrezca beneficios adicionales, por lo que en estos casos no se recomienda continuar con el tratamiento.
Es importante tener en cuenta que la terapia de testosterona puede interactuar con otros medicamentos. En particular, debe administrarse con precaución en pacientes que estén recibiendo anticoagulantes como la warfarina (coumadin), ya que la combinación puede aumentar el índice internacional normalizado (INR) y el riesgo de sangrado. Además, la testosterona puede predisponer a la hipoglucemia en hombres con diabetes que estén recibiendo insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Por lo tanto, es recomendable realizar un monitoreo cercano de los niveles de glucosa en sangre durante la iniciación de la terapia de testosterona en estos pacientes.
Terapias para el hipogonadismo masculino
El tratamiento del hipogonadismo masculino tiene como objetivo restaurar los niveles fisiológicos de testosterona en suero, aliviar los síntomas clínicos asociados con su deficiencia, y mejorar la calidad de vida del paciente. Existen diversas formulaciones de testosterona disponibles, cada una con características específicas en cuanto a vía de administración, perfil farmacocinético, eficacia, tolerancia y riesgos potenciales. La elección del tipo de terapia debe individualizarse según las necesidades del paciente, su estilo de vida, comorbilidades y preferencias personales.
Geles tópicos de testosterona: Los geles tópicos de testosterona son una forma común de terapia de reemplazo hormonal debido a su facilidad de uso y capacidad para mantener niveles relativamente estables de testosterona. Su aplicación debe realizarse una vez al día, preferiblemente por la mañana después de la ducha, lo cual favorece una absorción más uniforme. El gel se aplica con uno o dos dedos sobre la piel limpia y seca, evitando las regiones genitales y mamarias, y se debe lavar bien las manos tras la aplicación para prevenir la contaminación inadvertida.
Una vez aplicado, es importante permitir que el gel se seque al aire durante aproximadamente 10 minutos antes de vestirse. Además, para evitar la transferencia transdérmica de testosterona a otras personas a través del contacto físico, se debe usar una camiseta o lavar con agua y jabón las áreas tratadas antes de cualquier contacto cercano. También se debe evitar nadar, ducharse o lavar la zona de aplicación durante al menos dos horas posteriores a la administración.
El monitoreo de la efectividad del tratamiento con gel de testosterona se realiza aproximadamente 14 días después de iniciada la terapia, mediante la medición del nivel de testosterona en suero. Si los niveles permanecen por debajo del rango normal o si no se observa mejoría clínica, se puede aumentar la dosis diaria hasta en 1.5 a 2 veces respecto de la dosis inicial. Cabe destacar que los niveles séricos de testosterona pueden fluctuar significativamente a lo largo del día tras la aplicación tópica, por lo que una única medición puede no reflejar con precisión el nivel medio de testosterona en ese individuo.
Parches transdérmicos de testosterona: Otra opción de tratamiento es el uso de sistemas transdérmicos de testosterona en forma de parches. Estos dispositivos están diseñados para ser aplicados sobre la piel no genital, proporcionando una liberación continua de la hormona. Un ejemplo es el parche Androderm, disponible en presentaciones de 2 o 4 miligramos por día, que se aplica generalmente por la noche en dosis de 4 a 8 miligramos.
Los parches ofrecen una alternativa conveniente, pero pueden generar irritación cutánea localizada debido al adhesivo o al medicamento en sí. A pesar de este efecto adverso potencial, los parches permiten un mantenimiento más uniforme de los niveles hormonales sin las variaciones marcadas que pueden observarse con otros métodos.
Testosterona parenteral: La administración parenteral de testosterona incluye varias formulaciones inyectables que se diferencian en duración de acción, perfil de absorción y logística del tratamiento. En general, la dosis y el intervalo de aplicación deben ajustarse en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles séricos de testosterona obtenidos justo antes de la siguiente inyección, buscando mantener un valor objetivo en torno a 500 ng/dL (17.3 nmol/L).
a. Testosterona cipionato:
Es una formulación intramuscular económica y ampliamente utilizada. Está disponible en soluciones que contienen 200 miligramos por mililitro. La dosis habitual es de 200 miligramos cada dos semanas o 300 miligramos cada tres semanas. Las inyecciones deben administrarse en el músculo glúteo medio, en el cuadrante superior lateral de la nalga, alternando los lados. Se deben seguir precauciones estériles rigurosas y realizar aspiración antes de la inyección para evitar una administración intravenosa accidental, la cual puede provocar embolismo pulmonar por aceite.
b. Implantes de testosterona (Testopel):
Los pellets de testosterona son formulaciones de depósito de larga duración. Cada implante contiene 75 miligramos de testosterona y se administra en la clínica mediante una técnica estéril. Se anestesia la piel de la región glútea superior externa con lidocaína y se introducen los pellets subcutáneamente con un trócar. Las dosis oscilan entre 150 y 450 miligramos, con una frecuencia de aplicación de cada 3 a 6 meses.
c. Testosterona undecanoato (Aveed):
Se trata de una formulación depot de acción prolongada, restringida a centros de salud autorizados debido a su potencial de reacciones adversas graves. Se administra por vía intramuscular en el glúteo medio, también alternando lados. Es necesario medir el nivel de testosterona en suero antes de la cuarta dosis para evaluar la eficacia del régimen. Si los niveles siguen siendo bajos, el intervalo de aplicación se acorta a cada 10 semanas. No obstante, este tratamiento conlleva riesgos significativos, como microembolismo pulmonar por aceite, que se puede manifestar con tos, disnea, opresión en la garganta, dolor torácico o síncope. También se han reportado casos de anafilaxia. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer en observación médica durante al menos 30 minutos después de la inyección para permitir la intervención inmediata en caso de una reacción adversa.
Testosterona bucal: La testosterona bucal, que se administraba mediante comprimidos adheribles (por ejemplo, Striant), representaba una alternativa no invasiva para mantener niveles estables de testosterona. Los comprimidos se colocaban entre el labio superior y la encía, permaneciendo allí durante 12 horas antes de ser reemplazados. Esta vía de administración permitía una absorción gradual de la testosterona a través de la mucosa oral, evitando el metabolismo hepático de primer paso. Sin embargo, no se debía masticar ni tragar el comprimido, ya que esto interferiría con su eficacia. Aunque esta formulación ya no está disponible en Estados Unidos, su diseño ofrecía una opción para quienes preferían evitar las aplicaciones tópicas o las inyecciones.
Gel nasal de testosterona: El gel intranasal de testosterona (Natesto) es una formulación moderna autoadministrada por medio de una bomba dosificadora. Cada dosis consiste en una aplicación (5.5 miligramos) en cada fosa nasal, tres veces al día. Antes de su primer uso, es necesario cebar la bomba invirtiéndola y presionándola diez veces para asegurar la dosificación precisa. Esta vía de administración permite una rápida absorción de la hormona a través de la mucosa nasal.
No obstante, la testosterona nasal no debe utilizarse junto con descongestionantes simpaticomiméticos intranasales, ya que estos pueden interferir con su absorción. Entre los efectos adversos más comunes se encuentran la nasofaringitis, sinusitis, bronquitis, epistaxis, malestar nasal y cefalea. Estas reacciones limitan su uso en pacientes con patologías respiratorias crónicas o sensibilidad nasal, aunque sigue siendo una opción viable para pacientes que requieren regímenes flexibles y prefieren evitar otras rutas de administración.
Testosterona undecanoato oral: La testosterona undecanoato oral representa una alternativa conveniente que evita la necesidad de inyecciones o aplicaciones tópicas. Se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del hipogonadismo primario y el hipogonadismo hipogonadotrópico, pero no está indicada para el llamado “hipogonadismo relacionado con la edad” en ausencia de una causa estructural o genética clara.
Existen tres formulaciones comerciales: Jatenzo (158, 198 y 237 miligramos), Kyzatrex (100, 150 y 200 miligramos) y Tlando (112.5 miligramos). Todas deben tomarse con alimentos, ya que la presencia de lípidos en el intestino favorece su absorción. Las dosis iniciales típicas son Jatenzo 237 miligramos dos veces al día, Kyzatrex 200 miligramos dos veces al día y Tlando 225 miligramos dos veces al día. La evaluación de la eficacia terapéutica se realiza a partir del séptimo día mediante medición de testosterona sérica, generalmente entre 3 y 9 horas después de la ingesta, dependiendo de la formulación.
Además de los efectos adversos comunes a otras formas de testosterona, las formulaciones orales pueden causar un aumento promedio de 4 mmHg en la presión arterial sistólica, lo que representa un riesgo cardiovascular adicional en pacientes predispuestos. También pueden inducir policitemia e intolerancia gastrointestinal, lo cual limita su uso en algunos pacientes con hipertensión, enfermedad cardiovascular o trastornos digestivos.
Citrato de clomifeno: El citrato de clomifeno es una opción terapéutica eficaz en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico funcional, es decir, aquellos cuya deficiencia hormonal es reversible y no está asociada con alteraciones estructurales del eje hipotálamo-hipófisis. Este fármaco actúa como modulador selectivo de los receptores de estrógeno, bloqueando el feedback negativo del estradiol sobre el hipotálamo, lo que provoca un aumento en la secreción de hormona luteinizante y folículoestimulante, estimulando así la producción endógena de testosterona y espermatogénesis.
El tratamiento se inicia con una dosis de 25 miligramos en días alternos, que puede incrementarse a 50 miligramos en días alternos, o incluso hasta un máximo de 50 miligramos diarios si es necesario. La mayoría de los pacientes logran una normalización de los niveles de testosterona sérica y una mejoría en la fertilidad, lo cual hace del clomifeno una opción atractiva, especialmente para hombres jóvenes que desean preservar o restaurar su capacidad reproductiva.
Gonadotropinas: En casos de hipogonadismo hipogonadotrópico con deseo de fertilidad, el tratamiento con gonadotropinas es indispensable. La terapia comienza con la administración subcutánea de gonadotropina coriónica humana (hCG), que actúa como análogo de la LH, estimulando las células de Leydig para producir testosterona endógena. La dosis habitual es de 2000 unidades, tres veces por semana durante un período de seis meses. Si el análisis de semen revela una concentración insuficiente de espermatozoides, se añade FSH (75 unidades subcutáneas tres veces por semana), lo que promueve la espermatogénesis al actuar sobre las células de Sertoli.
Muchos pacientes prefieren este tipo de tratamiento a largo plazo en lugar de la terapia con testosterona transdérmica, ya que la hCG mantiene los niveles de testosterona sérica en la mitad superior del rango de referencia, lo cual mejora la virilización, la fuerza muscular y la calidad del semen. Las dosis crónicas de hCG oscilan entre 1500 y 2000 unidades subcutáneas tres veces por semana, ajustadas según los niveles séricos de testosterona.
Pérdida de peso: En hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a obesidad mórbida, la pérdida de peso significativa tiene un efecto notable sobre los niveles de testosterona sérica. La acumulación excesiva de tejido adiposo, particularmente en la región visceral, contribuye a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis mediante un aumento en la conversión periférica de testosterona a estradiol, así como por la secreción de citoquinas inflamatorias y leptina, que inhiben la liberación de gonadotropinas.
La reducción de peso corporal, especialmente cuando se logra mediante cambios sostenibles en el estilo de vida y no solo por intervención farmacológica, se asocia con un aumento proporcional en la producción endógena de testosterona. Este mecanismo hace que la pérdida de peso sea una estrategia terapéutica fundamental en hombres con obesidad e hipogonadismo funcional, permitiendo en muchos casos evitar o reducir la necesidad de tratamiento hormonal exógeno.
Beneficios de la terapia de reemplazo o estimulación con testosterona
La terapia con testosterona, ya sea mediante reemplazo directo o estimulación de la producción endógena, ofrece beneficios sustanciales para los hombres que presentan niveles séricos bajos de testosterona acompañados de al menos tres manifestaciones clínicas típicas del hipogonadismo. Esta intervención está especialmente indicada cuando se identifican síntomas como disfunción eréctil, disminución del deseo sexual, fatiga, depresión, debilidad muscular, y reducción de la densidad ósea.
Entre los beneficios más documentados, se destaca una mejoría significativa del estado de ánimo general y del sentido subjetivo de bienestar. La restauración de los niveles fisiológicos de testosterona se asocia con un aumento en el deseo sexual y una mejor función eréctil, lo que puede mejorar notablemente la calidad de vida y las relaciones interpersonales. Además, esta terapia contribuye al tratamiento de la anemia hipogonadal, al estimular la eritropoyesis, y mejora la densidad mineral ósea, lo que disminuye el riesgo de fracturas por fragilidad.
En términos de capacidad física, se observa una mejora en la resistencia al ejercicio y en la habilidad para subir escaleras, lo cual refleja un incremento en la fuerza y en el rendimiento muscular. A largo plazo, el tratamiento con testosterona promueve cambios favorables en la composición corporal: después de dos años, se ha documentado un aumento promedio del 4.5 % en la masa muscular y una disminución del 9.1 % en la masa grasa. Estas modificaciones también se traducen en una reducción significativa del peso corporal y del perímetro de la cintura, lo cual tiene implicancias metabólicas y cardiovasculares positivas.
Adicionalmente, existe evidencia emergente que sugiere que una terapia de reemplazo de testosterona adecuadamente manejada podría asociarse con una mejora en la longevidad, posiblemente al revertir o mitigar las consecuencias sistémicas del hipogonadismo crónico, como la sarcopenia, la dislipidemia, y la inflamación crónica de bajo grado.
Riesgos de la terapia de reemplazo o estimulación con testosterona
A pesar de los beneficios clínicos demostrados, la terapia con testosterona no está exenta de riesgos, por lo que debe prescribirse con un criterio clínico riguroso y una supervisión médica continua. Contrario a temores históricos, la evidencia actual sugiere que el tratamiento con testosterona no aumenta el riesgo de cáncer de próstata ni de hiperplasia prostática benigna cuando los niveles séricos se mantienen dentro del rango fisiológico. Sin embargo, esta terapia está absolutamente contraindicada en presencia de cáncer de próstata activo.
En casos seleccionados de hombres hipogonadales que han sido sometidos a prostatectomía por cáncer de próstata de bajo grado y que han mantenido una remisión completa por varios años, puede considerarse una terapia con testosterona bajo estricta vigilancia, incluyendo el monitoreo periódico del antígeno prostático específico (PSA).
El estudio TRAVERSE, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en hombres hipogonadales con alto riesgo cardiovascular, no encontró un incremento en la mortalidad ni en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, hiperplasia prostática benigna o cáncer de próstata. No obstante, se observó un pequeño aumento en el riesgo de embolismo pulmonar (0.9 % frente a 0.5 %), fibrilación auricular (3.5 % frente a 2.4 %) y lesión renal (2.3 % frente a 1.5 %), lo que indica que, si bien el tratamiento es globalmente seguro, no está exento de efectos adversos infrecuentes pero clínicamente significativos.
Un efecto adverso común es la eritrocitosis, más frecuente con las formulaciones inyectables de testosterona enantato. Este aumento del hematocrito puede elevar el riesgo de eventos trombóticos y requiere un monitoreo regular del hemograma. Otro riesgo importante es la exacerbación de la apnea del sueño en hombres mayores, probablemente a través de mecanismos centrales. Por ello, se recomienda una evaluación formal en pacientes con factores de riesgo como ronquidos, obesidad, episodios apneicos reportados por la pareja, despertares nocturnos, sueño no reparador o hipertensión arterial.
También pueden aparecer efectos adversos dermatológicos, como acné, generalmente leve y manejable, o ginecomastia, que suele ser transitoria al inicio del tratamiento. En este último caso, el cambio de la formulación inyectable a gel transdérmico puede aliviar el problema. Otros efectos incluyen el aumento de la presión intraocular y, en menor medida, intolerancia al tratamiento.
Riesgos de los esteroides anabólicos utilizados con fines de mejora del rendimiento
El uso no terapéutico de andrógenos anabólicos con fines de mejora del rendimiento deportivo representa una práctica peligrosa y extendida, especialmente entre atletas jóvenes. Se estima que hasta un 2 % de los atletas jóvenes y entre un 20 % y 65 % de quienes practican deportes de fuerza recurren a estos agentes. Este consumo suele formar parte de una estrategia de “apilamiento” (stacking) en la que se combinan varios fármacos androgénicos, como nandrolona decanoato, dimetandrolona, testosterona propionato o testosterona enantato.
Estos compuestos, con frecuencia obtenidos de manera ilegal, pueden estar contaminados con sustancias tóxicas como el arsénico, lo que eleva considerablemente el riesgo de toxicidad hepática, daño multiorgánico e incluso muerte. Además, su uso crónico está vinculado a una serie de efectos adversos severos: hepatotoxicidad, dependencia psicológica, comportamiento agresivo, depresión, dislipidemia, ginecomastia, calvicie de patrón masculino, tromboembolismo y miocardiopatía. En conjunto, estos riesgos convierten al uso recreativo o no supervisado de esteroides anabólicos en una amenaza considerable para la salud pública.
Pronóstico
Cuando el hipogonadismo masculino se debe a una lesión hipofisaria, como puede ser un adenoma productor de prolactina, necrosis hipofisaria (síndrome de Sheehan o apoplejía hipofisaria), infiltración por enfermedades sistémicas (como sarcoidosis o histiocitosis), o compresión por tumores adyacentes, el pronóstico general está determinado fundamentalmente por la naturaleza, el tamaño, el comportamiento biológico y la respuesta terapéutica de la patología primaria. Es decir, la evolución clínica no depende exclusivamente del hipogonadismo como manifestación endocrina, sino del curso clínico del proceso central que afecta al eje hipotálamo-hipófisis-gónadas.
No obstante, en términos de restauración de la virilidad, la perspectiva es favorable cuando se administra terapia de reemplazo con testosterona de manera oportuna y adecuada. La administración exógena de testosterona permite revertir muchas de las consecuencias clínicas del déficit androgénico, como la disminución de la libido, la disfunción eréctil, la pérdida de masa muscular y ósea, la fatiga crónica y el deterioro del estado anímico. En hombres hipogonadales con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a lesiones hipofisarias, la terapia con testosterona compensa la falta de estímulo endógeno por gonadotropinas, restaurando así niveles hormonales suficientes para inducir y mantener características sexuales secundarias, vigor físico y bienestar psicológico.
Además, existe evidencia robusta que respalda los beneficios sistémicos de la terapia con testosterona cuando se administra bajo control médico y dentro de los rangos fisiológicos. Un estudio de gran escala demostró que en hombres hipogonadales mayores de 40 años, la terapia de reemplazo con testosterona que logró mantener concentraciones séricas dentro del rango normal de referencia se asoció con una reducción significativa del riesgo cardiovascular. Este hallazgo tiene gran relevancia clínica, dado que el hipogonadismo no solo afecta la esfera sexual y metabólica, sino que también se asocia con disfunción endotelial, aumento de la inflamación sistémica, dislipidemia y mayor incidencia de eventos cardiovasculares.
Por lo tanto, aunque la causa primaria del hipogonadismo de origen hipofisario puede condicionar el pronóstico global del paciente, el manejo adecuado con testosterona mejora considerablemente la calidad de vida y puede contribuir a la reducción del riesgo cardiovascular en este grupo de pacientes. Estos beneficios justifican una evaluación cuidadosa y un tratamiento individualizado en todo hombre con hipogonadismo central, incluso en contextos complejos como enfermedades neoplásicas o infiltrativas.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
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