Hemocromatosis

La hemocromatosis es una enfermedad genética autosómica recesiva que se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en los tejidos del cuerpo, lo cual tiene consecuencias patológicas en varios órganos. Esta condición se debe principalmente a una variante patogénica en el gen HFE, ubicado en el cromosoma 6. Este gen codifica para una proteína, también llamada HFE, que juega un papel esencial en la regulación de la homeostasis del hierro en el organismo. En condiciones normales, la proteína HFE facilita la comunicación entre las células del intestino delgado, particularmente las células de las criptas duodenales, y el sistema de regulación del hierro en el cuerpo. Su función principal es permitir que las células intestinales detecten los niveles de hierro presentes en el organismo y ajusten la absorción intestinal de este mineral en consecuencia.
La variante patogénica del gen HFE, que se observa en la mayoría de los casos de hemocromatosis, conduce a una alteración en esta regulación. Como resultado, se produce una absorción excesiva de hierro desde el tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno, que es el principal sitio de absorción de hierro en el intestino. Esta sobrecarga de hierro no se regula adecuadamente y, con el tiempo, el exceso de hierro se acumula en los órganos que tienen una mayor capacidad para almacenarlo, como el hígado, el páncreas, el corazón, las glándulas suprarrenales, los testículos, la hipófisis y los riñones.
Un aspecto central de la patogénesis de la hemocromatosis está relacionado con una alteración en la síntesis o expresión de la hepcidina, una hormona peptídica producida principalmente en el hígado que juega un papel crucial en la regulación de los niveles de hierro en el cuerpo. La hepcidina controla la absorción de hierro a nivel intestinal y la liberación de hierro almacenado en los macrófagos. En condiciones normales, niveles elevados de hierro en el cuerpo aumentan la producción de hepcidina, lo que disminuye la absorción de hierro y promueve su almacenamiento en los tejidos. Sin embargo, en la hemocromatosis, la deficiencia o alteración en la expresión de hepcidina contribuye a la persistente absorción de hierro, incluso cuando los niveles del mineral en el cuerpo son elevados, lo que exacerba la acumulación de hierro y la toxicidad en los tejidos.
La sobrecarga de hierro resulta en una serie de manifestaciones clínicas debido al depósito de hierro en diversos órganos, lo que puede generar daño celular y fibrosis. El hígado es uno de los órganos más afectados, y el depósito de hierro en el tejido hepático puede conducir a la formación de hemosiderina, un complejo que almacena el exceso de hierro. Con el tiempo, este depósito excesivo de hierro puede causar inflamación crónica, fibrosis y eventualmente cirrosis hepática, una complicación grave de la hemocromatosis. La cirrosis es más frecuente en individuos que consumen alcohol en exceso o que presentan enfermedades hepáticas concomitantes, como la esteatosis hepática no alcohólica relacionada con la obesidad (MASLD, por sus siglas en inglés). El consumo de alcohol en combinación con la sobrecarga de hierro actúa de manera sinérgica, exacerbando el daño hepático y aumentando la probabilidad de que se desarrolle cirrosis.
Además del hígado, otros órganos también se ven comprometidos por la acumulación de hierro. El páncreas, por ejemplo, puede sufrir daño a nivel de las células beta, lo que puede dar lugar a una disminución en la producción de insulina y, como consecuencia, a la aparición de diabetes mellitus, una de las complicaciones comunes de la hemocromatosis. En el corazón, el depósito de hierro puede inducir cardiomiopatía, lo que conduce a insuficiencia cardíaca congestiva. De igual manera, el depósito de hierro en las glándulas suprarrenales, los testículos y la hipófisis puede dar lugar a insuficiencia adrenal, hipogonadismo (diminución de la función sexual), y disfunción hormonal. Los riñones también pueden verse afectados por la sobrecarga de hierro, lo que puede llevar a insuficiencia renal en etapas avanzadas de la enfermedad.
Variantes
La variante C282Y del gen HFE es la causa más común de hemocromatosis en poblaciones de ascendencia europea, especialmente en aquellos de Europa del Norte y América del Norte. Aproximadamente el 95% de los individuos con hemocromatosis bien establecida son homocigotos para esta variante, lo que significa que han heredado dos copias de la mutación, una de cada progenitor. La frecuencia de esta variante en las poblaciones blancas de Europa del Norte y América del Norte es de aproximadamente 1 de cada 7 personas, lo que implica que un número significativo de individuos son portadores de una copia de la mutación. De estos portadores, aproximadamente el 0.5% serán homocigotos para la variante C282Y.
De los homocigotos para la variante C282Y, no todos desarrollan síntomas clínicos evidentes de la enfermedad. Se estima que entre el 38% y el 50% de las personas homocigotas para esta variante presentan evidencia bioquímica de sobrecarga de hierro, es decir, niveles elevados de ferritina sérica y saturación de transferrina, aunque solo una fracción de estos individuos desarrollará síntomas clínicos. En términos de manifestaciones clínicas, aproximadamente el 28% de los hombres y el 1% de las mujeres homocigotas para C282Y desarrollan síntomas clínicos de hemocromatosis, como cirrosis hepática, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca y hipogonadismo. Esta diferencia de prevalencia en hombres y mujeres se debe probablemente a los efectos protectores de los estrógenos en las mujeres premenopáusicas, quienes tienen una menor tendencia a desarrollar la enfermedad hasta que ocurren cambios hormonales postmenopáusicos.
Por otro lado, la hemocromatosis tipo 1a asociada a la variante C282Y es muy rara en poblaciones fuera de las de ascendencia europea. En particular, las poblaciones afroamericanas y asiáticoamericanas tienen una prevalencia mucho menor de esta mutación, y la hemocromatosis es menos común en estos grupos.
Además de la variante C282Y, existen otras mutaciones genéticas que pueden contribuir al desarrollo de hemocromatosis. Una de ellas es la variante H63D en el gen HFE, que también está asociada con el trastorno. La hemocromatosis tipo 1b, que resulta de la combinación de una copia de la variante C282Y y una copia de la variante H63D (heterocigotos compuestos), es menos frecuente que la hemocromatosis tipo 1a, y se observa en aproximadamente el 1.5% de las personas. En este contexto, la sobrecarga de hierro puede desarrollarse, pero solo en un pequeño porcentaje de los pacientes, particularmente en aquellos que presentan comorbilidades como diabetes mellitus, esteatosis hepática no alcohólica o hígado graso, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar daño hepático y otras complicaciones.
Otra variante genética relevante es la S65C, también asociada con hemocromatosis tipo 1c. Esta mutación se caracteriza por un aumento modesto de los niveles séricos de hierro y ferritina, pero generalmente no presenta una relevancia clínica significativa, es decir, no conduce a una sobrecarga de hierro severa o a manifestaciones clínicas de hemocromatosis. Este tipo de hemocromatosis es, por lo tanto, más sutil y no suele requerir tratamiento agresivo.
En el contexto de las sobrecargas de hierro relacionadas con mutaciones en genes distintos al HFE, uno de los síndromes más conocidos es el síndrome de cataratas por hiperferritinemia. Este trastorno está asociado con variantes patogénicas en el gen FTL, que codifica la cadena ligera de ferritina, lo que da lugar a una acumulación anómala de ferritina en los tejidos, principalmente en los ojos, lo que puede llevar a la formación de cataratas. A pesar de la presencia de niveles elevados de ferritina, este síndrome no suele estar asociado con la sobrecarga de hierro generalizada en otros órganos.
Por otro lado, existen formas raras de hemocromatosis que se deben a mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en el transporte del hierro a nivel celular. Un ejemplo es la hemocromatosis tipo 2a, que está vinculada a variantes en el gen HJV (Hemojuvelina) ubicado en el cromosoma 1q. La hemojuvelina juega un papel importante en la regulación de la hepcidina, la principal hormona reguladora del hierro. La mutación de este gen puede resultar en una sobrecarga de hierro severa, que se presenta típicamente en la infancia o en la adolescencia, con manifestaciones clínicas graves como disfunción cardíaca, hipogonadismo hipogonadotrópico y una alta tasa de mortalidad. De manera similar, una variante del gen HAMP, que codifica la hepcidina, puede causar hemocromatosis tipo 2b, también caracterizada por una sobrecarga de hierro precoz y complicaciones sistémicas.
Existen formas aún más raras de hemocromatosis que se deben a mutaciones en los genes que codifican proteínas involucradas en el transporte del hierro en la membrana celular, como el receptor 2 de transferrina (TFR2) y la ferroportina (SLC40A1). La hemocromatosis tipo 3 está asociada con mutaciones en el gen TFR2, mientras que la hemocromatosis tipo 4a se debe a mutaciones en el gen que codifica para la ferroportina. En la hemocromatosis tipo 4b, también relacionada con mutaciones en la ferroportina, se presenta una resistencia de la ferroportina a la acción reguladora de la hepcidina, lo que genera una absorción excesiva de hierro a pesar de niveles elevados de la hormona.
Manifestaciones clínicas
El inicio de la enfermedad clínica típicamente ocurre después de los 50 años, siendo más temprano en los hombres que en las mujeres. Esta diferencia en el inicio de la enfermedad está asociada con los efectos protectores de los estrógenos en las mujeres premenopáusicas, que inhiben parcialmente la acumulación de hierro, lo que retrasa la aparición de los síntomas. En cambio, los hombres, que no cuentan con este efecto protector, presentan una mayor propensión a desarrollar la enfermedad a edades más tempranas. Sin embargo, gracias a los avances en la medicina diagnóstica, el diagnóstico de la hemocromatosis generalmente se realiza mucho antes de que se manifiesten los síntomas clínicos graves, debido a la práctica extendida de realizar pruebas bioquímicas hepáticas y la medición de los niveles de hierro en sangre.
En la fase inicial de la enfermedad, los síntomas son inespecíficos y suelen incluir fatiga generalizada, debilidad, y dolor articular (artralgia). Estos síntomas pueden ser fácilmente atribuibles a otras condiciones menos graves, lo que dificulta su identificación precoz como parte de un trastorno de sobrecarga de hierro. Con el tiempo, a medida que la acumulación de hierro afecta a los órganos y tejidos, las manifestaciones clínicas se vuelven más evidentes. Una de las primeras manifestaciones es la artropatía simétrica, que se asemeja a la osteoartritis y la enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio. La afectación articular en la hemocromatosis es especialmente relevante porque puede ser debilitante, y en casos graves, algunos pacientes pueden necesitar cirugía de reemplazo articular debido al daño irreversible en las articulaciones.
La hepatomegalia, o agrandamiento del hígado, es otra manifestación común de la hemocromatosis. En los estadios más avanzados de la enfermedad, la disfunción hepática puede progresar hacia la cirrosis, una condición en la que el tejido hepático sano es reemplazado por tejido cicatricial, afectando gravemente la función del hígado. La acumulación de hierro en el hígado da lugar a un depósito de hemosiderina, lo que contribuye al agrandamiento del órgano y a la disfunción hepática asociada.
Otro signo clínico frecuente es la pigmentación de la piel, que se presenta como una combinación de tonos grises y marrones. Esta pigmentación es resultado de la deposición de hierro en la dermis, que genera un color gris pizarra, combinado con la melanina, que puede dar lugar a un tono marrón. En algunos casos, esta pigmentación puede adoptar un aspecto bronceado, lo que es característico de la enfermedad, aunque no es exclusivo de ella.
En los pacientes con hemocromatosis, también se puede observar un agrandamiento del corazón, que puede manifestarse como insuficiencia cardíaca o, en algunos casos, como defectos en la conducción cardíaca. La insuficiencia cardíaca ocurre debido a la acumulación de hierro en el músculo cardíaco, lo que afecta su capacidad para contraerse y bombear sangre de manera eficiente. Esto puede llevar a la aparición de síntomas como dificultad para respirar, fatiga y edema (retención de líquidos).
La diabetes mellitus es otra complicación frecuente, especialmente en aquellos pacientes que desarrollan cirrosis hepática. En estos individuos, la sobrecarga de hierro en el páncreas puede dañar las células beta encargadas de producir insulina, lo que puede dar lugar a un cuadro de diabetes mellitus tipo 2. La disfunción eréctil también es común, especialmente en los hombres, debido a la afectación hormonal y el daño en los tejidos corporales relacionados con el exceso de hierro.
La osteoporosis es otra manifestación de la hemocromatosis, particularmente en hombres, debido a la alteración en el metabolismo óseo asociado con la sobrecarga de hierro. Esto puede resultar en una mayor fragilidad ósea y un aumento en el riesgo de fracturas.
A medida que la enfermedad progresa y la sobrecarga de hierro daña el hígado, pueden desarrollarse complicaciones más graves. Los pacientes con cirrosis hepática, por ejemplo, tienen un mayor riesgo de sufrir sangrados por varices esofágicas. Estas varices son venas dilatadas que se forman en el esófago debido a la obstrucción del flujo sanguíneo en el hígado. En los casos de hemocromatosis avanzada, las varices pueden romperse, causando hemorragias significativas. Además, los pacientes con cirrosis tienen un riesgo elevado de desarrollar carcinoma hepatocelular, que es el tipo más común de cáncer de hígado. Se estima que entre el 15% y el 20% de los pacientes con cirrosis debido a hemocromatosis desarrollarán este tipo de cáncer. También se ha observado un mayor riesgo de colangiocarcinoma intrahepático, un cáncer de las vías biliares del hígado.
Además de estas complicaciones, los pacientes con hemocromatosis tienen un mayor riesgo de infecciones graves, especialmente por bacterias siderofílicas, como Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes y Yersinia enterocolitica. Estas bacterias se favorecen en un ambiente con niveles elevados de hierro, lo que puede aumentar la susceptibilidad a infecciones en individuos con hemocromatosis, especialmente aquellos que no han sido tratados adecuadamente para reducir la sobrecarga de hierro.
Existen también asociaciones entre la hemocromatosis y otras condiciones, como la porfiria cutánea tarda, una enfermedad en la que se acumulan porfirinas en la piel, lo que lleva a la aparición de lesiones cutáneas dolorosas y fotosensibilidad. Las personas con las variantes genéticas C282Y o H63D tienen un mayor riesgo de desarrollar esta condición. Además, los homocigotos para la variante C282Y presentan un riesgo significativamente mayor de cáncer colorrectal y de mama, siendo este riesgo dos veces mayor que en la población general no portadora de la mutación.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de esta enfermedad requiere una combinación de análisis clínicos, estudios de laboratorio y, en algunos casos, pruebas genéticas y técnicas de imagen, para evaluar tanto la sobrecarga de hierro como las posibles complicaciones derivadas de la misma.
Uno de los primeros hallazgos en los estudios de laboratorio de pacientes con hemocromatosis es la presencia de alteraciones en las pruebas hepáticas. Aunque estas alteraciones son generalmente leves, se observan típicamente valores elevados de aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina. Estos parámetros reflejan un leve daño hepático o una disfunción del hígado, aunque no siempre son indicativos de cirrosis o de una enfermedad hepática más grave. La elevación de estas enzimas es común en los primeros estadios de la hemocromatosis debido a la sobrecarga de hierro, pero no debe confundirse con un marcador específico de cirrosis o de inflamación hepática avanzada.
Un hallazgo más específico de la hemocromatosis es el aumento de los niveles de hierro plasmático y una saturación de transferrina superior al 45%. La transferrina es una proteína encargada de transportar hierro en el plasma sanguíneo, y su saturación elevada indica una sobrecarga de hierro. En la hemocromatosis, este aumento en la saturación de transferrina refleja la acumulación excesiva de hierro en los tejidos, principalmente en el hígado. Además, los pacientes con hemocromatosis presentan una capacidad de unión al hierro no saturado reducida, lo que significa que la transferrina se encuentra saturada en su mayor parte por el hierro, dejando poca capacidad para unirse al hierro no transportado.
Otro hallazgo fundamental en los estudios de laboratorio es la elevación de los niveles de ferritina sérica, que es el principal marcador de las reservas de hierro en el cuerpo. En mujeres premenopáusicas, los niveles de ferritina sérica superiores a 200 microgramos por litro, y en hombres o mujeres posmenopáusicas, superiores a 300 microgramos por litro, son indicativos de sobrecarga de hierro. Sin embargo, es importante señalar que la ferritina sérica puede estar elevada en condiciones diferentes a la hemocromatosis, como en enfermedades inflamatorias o hepáticas, por lo que un nivel elevado de ferritina no siempre implica un diagnóstico definitivo de hemocromatosis. Además, una ferritina sérica normal o una saturación de hierro dentro del rango normal no descartan la posibilidad de la enfermedad, especialmente en las etapas iniciales, donde la acumulación de hierro puede ser insuficiente para alterar de manera significativa estos parámetros.
El riesgo de desarrollar hemocromatosis es mayor en los hombres, quienes presentan una mayor probabilidad de tener niveles elevados de ferritina debido a la falta del efecto protector que los estrógenos ejercen en las mujeres premenopáusicas. La prueba genética para detectar variantes del gen HFE, particularmente la variante C282Y, es esencial en aquellos pacientes que muestran evidencia de sobrecarga de hierro. Esta prueba es crucial, ya que la variante C282Y es responsable de la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria. El diagnóstico molecular de la hemocromatosis, mediante la identificación de las mutaciones en el gen HFE, confirma la causa subyacente de la sobrecarga de hierro y permite guiar el tratamiento.
Una cuestión importante que puede complicar la interpretación de los resultados de laboratorio es la presencia de sobrecarga secundaria de hierro, es decir, la acumulación de hierro debido a otras causas, como enfermedades hepáticas crónicas o hemólisis. En personas con ferritina sérica elevada, la probabilidad de detectar homocigosidad para la variante C282Y disminuye a medida que aumentan los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y AST. Estos aumentos de ALT y AST reflejan inflamación hepática, la cual puede ser secundaria a enfermedades hepáticas asociadas con sobrecarga de hierro no relacionada con la hemocromatosis primaria. En contraste, en la hemocromatosis primaria, los niveles de ALT generalmente permanecen normales, lo que ayuda a diferenciarla de otras causas de sobrecarga de hierro.
En cuanto a las pruebas de imagen, las técnicas como la resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada (TC) son útiles para detectar cambios en el hígado consistentes con la sobrecarga de hierro. Las técnicas avanzadas de RM, como el eco de espín T2 y el eco de gradiente T2*, permiten cuantificar de manera precisa las reservas de hierro en el hígado, lo que resulta útil tanto para confirmar el diagnóstico como para evaluar la gravedad de la sobrecarga. Estas técnicas también permiten distinguir entre la sobrecarga primaria de hierro (como la hemocromatosis hereditaria) y la secundaria (como la sobrecarga de hierro debida a transfusiones frecuentes), además de poder evaluar el grado de fibrosis hepática, un signo temprano de daño hepático crónico.
La biopsia hepática, que en el pasado se utilizaba para confirmar la presencia de cirrosis en pacientes con hemocromatosis, ha sido reemplazada en gran medida por biomarcadores séricos de fibrosis y elastografía por resonancia magnética. Estas técnicas no invasivas ofrecen una alternativa a la biopsia, permitiendo una evaluación precisa de la fibrosis hepática sin necesidad de un procedimiento invasivo. La biopsia sigue siendo útil en algunos casos en los que hay dudas sobre la presencia de cirrosis o cuando el paciente tiene un nivel elevado de ferritina sérica (por encima de 1000 microgramos por litro), un nivel elevado de AST o ALT, o evidencia clínica de hepatomegalia. En pacientes con niveles más bajos de ferritina y sin alteraciones importantes en las pruebas hepáticas, la probabilidad de cirrosis es baja, lo que justifica la posibilidad de diferir la biopsia hepática.
La biopsia hepática en pacientes con hemocromatosis revela típicamente una extensa acumulación de hierro en los hepatocitos y en los conductos biliares. La medición del índice de hierro hepático, que evalúa el contenido de hierro por gramo de hígado en relación con la edad del paciente, también se utilizaba en el pasado como un criterio diagnóstico, aunque hoy en día esta medida ha perdido relevancia clínica.
Cribado
Dado que esta es una enfermedad hereditaria, las estrategias de cribado y diagnóstico de hemocromatosis deben estar orientadas a identificar a las personas en riesgo y, en particular, a aquellos familiares cercanos de los pacientes ya diagnosticados, ya que la enfermedad tiene un componente genético claramente definido. A continuación se expone de manera detallada por qué se recomienda realizar estudios de hierro y pruebas genéticas a los familiares de primer grado de un paciente con hemocromatosis, y las consideraciones sobre el cribado en diferentes grupos de población.
Cribado de los familiares de primer grado
La recomendación de realizar estudios de hierro y pruebas genéticas a los familiares de primer grado de un paciente índice se basa en el alto riesgo que tienen estos familiares de heredar la mutación genética responsable de la hemocromatosis. La forma más común de hemocromatosis hereditaria es la causada por la mutación homocigota C282Y en el gen HFE, ubicado en el cromosoma 6. Esta mutación aumenta la absorción de hierro en el intestino, lo que con el tiempo lleva a una acumulación excesiva de hierro en varios órganos, principalmente en el hígado, el corazón, el páncreas y las articulaciones. Los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) de una persona afectada por hemocromatosis tienen una mayor probabilidad de portar una o dos copias de la mutación C282Y, lo que los coloca en riesgo de desarrollar la enfermedad, aunque no todos los portadores de la mutación desarrollarán síntomas clínicos de sobrecarga de hierro debido a factores como la penetrancia genética incompleta y los factores ambientales.
Específicamente, cuando se realiza el diagnóstico en un paciente afectado por hemocromatosis debido a la mutación homocigota C282Y, se recomienda que los familiares de primer grado se sometan a estudios de hierro, que incluyen la medición de la saturación de transferrina y los niveles de ferritina sérica, ya que estos son los principales biomarcadores utilizados para evaluar la sobrecarga de hierro en el organismo. En caso de que los resultados sugieran una posible sobrecarga de hierro, se deben realizar pruebas genéticas para detectar la presencia de la mutación C282Y o H63D en los familiares. Estas pruebas permitirán identificar a los portadores de la mutación y aquellos en riesgo de desarrollar la enfermedad.
Cribado de los hijos de una persona afectada
Los hijos de un paciente afectado por hemocromatosis (es decir, un homocigoto C282Y) deben ser evaluados de manera diferente. Dado que la hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva, para que un hijo desarrolle la enfermedad, ambos padres deben portar al menos una copia de la mutación. Por lo tanto, los hijos de una persona afectada por la hemocromatosis solo deberían ser sometidos al cribado si el cónyuge del paciente también es portador de una mutación en el gen HFE, ya sea C282Y o H63D. En caso de que ambos padres sean portadores, los hijos tienen un 25% de probabilidad de heredar dos copias de la mutación y desarrollar la enfermedad, un 50% de probabilidad de ser portadores heterocigotos, y un 25% de probabilidad de no heredar ninguna copia de la mutación.
Si el cónyuge del paciente no es portador de ninguna mutación en el gen HFE, los hijos no están en riesgo de desarrollar hemocromatosis, aunque pueden ser portadores asintomáticos de la mutación. En estos casos, no se recomienda el cribado genético para la hemocromatosis en los hijos, ya que el riesgo de enfermedad es bajo.
Cribado en la población general
En cuanto al cribado de la hemocromatosis en la población general, la recomendación es no realizarlo de manera universal. La razón de esta recomendación es que, aunque la hemocromatosis es relativamente común en algunas poblaciones, como las de ascendencia europea del norte, la penetrancia clínica de la mutación homocigota C282Y es baja. Es decir, no todos los individuos con la mutación desarrollan síntomas clínicos de sobrecarga de hierro, y muchos permanecen asintomáticos a lo largo de su vida. Además, la morbilidad y mortalidad asociadas a la hemocromatosis son relativamente bajas si la enfermedad se detecta en etapas tempranas y se inicia un tratamiento adecuado, como la flebotomía (extracción periódica de sangre) para reducir los niveles de hierro en el organismo.
Por otro lado, el cribado universal implicaría realizar pruebas a toda la población, lo que resultaría en una carga económica considerable y en un alto número de diagnósticos de pacientes sin síntomas, lo que podría generar ansiedad y llevar a tratamientos innecesarios en individuos que no desarrollarían complicaciones graves. En consecuencia, las guías clínicas no recomiendan el cribado en la población general, sino que se enfocan en aquellos individuos con mayor riesgo, como los familiares de primer grado de personas diagnosticadas y aquellos con condiciones clínicas que sugieren una posible sobrecarga de hierro.
Cribado en pacientes con enfermedades asociadas
Existen ciertos grupos de pacientes que tienen un riesgo elevado de sobrecarga de hierro y, por lo tanto, deben ser sometidos a un cribado para detectar la hemocromatosis. Estos incluyen a personas con enfermedades hepáticas crónicas de causa no explicada, condrocalcinosis (una condición caracterizada por la deposición de cristales de pirofosfato de calcio en las articulaciones, que puede ser confundida con artritis), disfunción eréctil y diabetes mellitus tipo 1, especialmente si esta se presenta a una edad tardía. En estos casos, la sobrecarga de hierro puede ser una causa subyacente que contribuye a la patología, y realizar un cribado puede ayudar a identificar a aquellos individuos que se beneficiarían de un diagnóstico temprano y tratamiento para evitar daños orgánicos irreversibles.
Tratamiento
La principal estrategia terapéutica para controlar la sobrecarga de hierro en estos pacientes es la flebotomía, un procedimiento en el que se extrae sangre de manera controlada para reducir los niveles de hierro. Sin embargo, además del tratamiento con flebotomías, las modificaciones en la dieta y el estilo de vida también juegan un papel importante en el manejo de la enfermedad, con el objetivo de evitar una mayor acumulación de hierro o de favorecer su eliminación.
Restricciones dietéticas recomendadas
A las personas afectadas por hemocromatosis se les recomienda evitar ciertos alimentos y suplementos que puedan contribuir al aumento de los niveles de hierro en el organismo. Entre estos se incluyen alimentos ricos en hierro, como la carne roja, la cual es una fuente significativa de hierro hemo, el tipo de hierro más fácilmente absorbido por el intestino. Dado que la hemocromatosis implica una absorción excesiva de hierro, consumir alimentos ricos en hierro podría agravar la acumulación de este mineral en los órganos, aumentando el riesgo de daño tisular y de complicaciones relacionadas con la enfermedad.
Asimismo, se recomienda limitar el consumo de alcohol, ya que el alcohol tiene efectos hepatotóxicos y puede potenciar los daños en el hígado, un órgano que ya está en riesgo debido a la sobrecarga de hierro. Además, el alcohol puede influir negativamente en la regulación del metabolismo del hierro, al aumentar la absorción intestinal de hierro y fomentar la deposición de este en el hígado. El consumo excesivo de alcohol en personas con hemocromatosis puede acelerar la progresión de la cirrosis hepática y otros problemas hepáticos relacionados.
La vitamina C también debe ser evitada en exceso, ya que es conocida por aumentar la absorción intestinal de hierro. En individuos sanos, la vitamina C puede ser beneficiosa al mejorar la biodisponibilidad del hierro no hemo presente en alimentos de origen vegetal; sin embargo, en personas con hemocromatosis, este efecto puede ser contraproducente, ya que favorece la absorción del hierro desde el tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. Por lo tanto, es prudente evitar grandes dosis de vitamina C, especialmente a través de suplementos o alimentos ricos en esta vitamina cuando se consumen junto con fuentes de hierro.
Los mariscos crudos también deben ser evitados, ya que son una fuente potencial de infecciones bacterianas, especialmente por Vibrio vulnificus y Yersinia enterocolitica, organismos que tienen afinidad por el hierro y que pueden causar infecciones graves en personas con hemocromatosis. La sobrecarga de hierro aumenta la disponibilidad de hierro libre en el organismo, lo que favorece la proliferación de estos patógenos, incrementando el riesgo de infecciones bacterianas sistémicas.
Finalmente, los suplementos de hierro deben ser evitados de manera estricta, ya que pueden contribuir a un exceso de hierro en el cuerpo, empeorando la sobrecarga y provocando un mayor daño a los órganos. Las personas con hemocromatosis no deben tomar suplementos de hierro, a menos que exista una deficiencia comprobada de hierro, lo que es relativamente raro en este tipo de pacientes, dado que la principal preocupación es el exceso de este mineral.
Flebotomías como tratamiento principal
El tratamiento más efectivo para la hemocromatosis es la flebotomía, que consiste en extraer sangre de manera periódica para reducir los niveles de hierro en el cuerpo. Esta intervención tiene como objetivo disminuir las reservas de hierro en los órganos afectados y prevenir o mitigar las complicaciones asociadas con la sobrecarga de hierro, como la cirrosis, la insuficiencia hepática, la diabetes mellitus, la cardiopatía y la artritis.
Se recomienda realizar flebotomías semanales de 1 o 2 unidades de sangre (aproximadamente 250-500 mililitros por sesión). Cada unidad de sangre contiene alrededor de 250 miligramos de hierro, lo que permite reducir significativamente los niveles de hierro en el cuerpo. Las flebotomías deben realizarse durante un período de 2 a 3 años hasta que se logre un agotamiento suficiente de las reservas de hierro. Durante este tiempo, los pacientes son monitoreados mediante análisis regulares de los valores de ferritina sérica y saturación de transferrina, que sirven como indicadores del exceso de hierro en el organismo. Los valores objetivos de ferritina sérica para los pacientes con hemocromatosis suelen ser de entre 50 y 100 microgramos por litro, ya que estos niveles se consideran seguros y efectivos para evitar la sobrecarga.
En pacientes con niveles de ferritina sérica elevados (mayores de 300 microgramos por litro en hombres y de 200 microgramos por litro en mujeres) y una saturación de transferrina superior al 45%, las flebotomías se convierten en un tratamiento de primera línea. Sin embargo, una vez que los niveles de hierro se estabilizan y las reservas de hierro se han agotado, las flebotomías deben continuar, pero con menor frecuencia, generalmente cada 3 o 4 meses. El objetivo en este punto es mantener los niveles de ferritina dentro del rango de 50-100 microgramos por litro, lo que se considera un nivel adecuado para evitar los daños orgánicos sin inducir deficiencias de hierro.
Existen algunos factores que pueden influir en la cantidad de flebotomías necesarias para mantener los niveles de hierro en un rango seguro. En mujeres homocigotas para la mutación C282Y, por ejemplo, el índice de masa corporal (IMC) desempeña un papel importante en la cantidad de flebotomías requeridas. Se ha observado que las mujeres con un IMC superior a 28, lo que indica sobrepeso u obesidad, suelen tener una menor necesidad de flebotomías, posiblemente debido a un aumento en los niveles de hepcidina, la hormona reguladora del hierro. La hepcidina actúa como un regulador negativo de la absorción intestinal de hierro y de su liberación desde los macrófagos, por lo que niveles elevados de esta hormona pueden reducir la absorción de hierro, disminuyendo la cantidad necesaria de flebotomías.
Además, el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP), que se emplean para tratar enfermedades gástricas como el reflujo gastroesofágico, también puede disminuir la cantidad de flebotomías necesarias. Los IBP reducen la acidez gástrica, lo que a su vez disminuye la absorción intestinal de hierro, lo que puede ser beneficioso en la gestión de la sobrecarga de hierro, ya que los pacientes requerirán una menor cantidad de flebotomías para mantener sus niveles de hierro en un rango adecuado.
Complicaciones
La hemocromatosis puede desencadenar una serie de complicaciones graves. Estas complicaciones incluyen artropatía, diabetes mellitus, enfermedades cardíacas, hipertensión portal e hipopituitarismo, entre otras. El tratamiento de la hemocromatosis no solo debe enfocarse en reducir la sobrecarga de hierro mediante flebotomías, sino que también requiere un enfoque integral para abordar las complicaciones asociadas. Además, en ciertos casos, cuando las flebotomías no son adecuadas o bien toleradas, se recurren a otros tratamientos, como los agentes quelantes de hierro, para manejar la sobrecarga de hierro.
Complicaciones asociadas con la hemocromatosis
- Artropatía: La acumulación de hierro en las articulaciones puede llevar a un daño articular, lo que se conoce como artropatía por sobrecarga de hierro. Esta condición se caracteriza por una inflamación crónica y dolorosa, que puede afectar especialmente las articulaciones de las manos, las rodillas y las caderas, imitando los síntomas de una osteoartritis. En casos graves, la artropatía puede requerir tratamientos quirúrgicos, como el reemplazo articular.
- Diabetes mellitus: La sobrecarga de hierro también puede afectar al páncreas, específicamente a las células beta, que son las encargadas de producir insulina. El daño progresivo al páncreas puede llevar a una insuficiencia en la producción de insulina, lo que da lugar a la diabetes mellitus. Esta forma de diabetes se desarrolla particularmente en individuos con cirrosis hepática, ya que el daño hepático facilita la acumulación de hierro en el páncreas. El tratamiento de la diabetes en estos pacientes incluye el manejo adecuado de la glucosa, que puede requerir la administración de insulina u otros medicamentos.
- Enfermedades cardíacas: El hierro también se acumula en el corazón, lo que puede provocar miocardiopatía, insuficiencia cardíaca y arritmias. La miocardiopatía por sobrecarga de hierro se debe al depósito de hierro en las células musculares del corazón, lo que afecta la función cardíaca y puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva. Además, el exceso de hierro en el corazón puede inducir a arritmias, que son trastornos del ritmo cardíaco que pueden poner en riesgo la vida del paciente. El manejo de estas complicaciones puede incluir el uso de medicamentos para mejorar la función cardíaca y la prevención de arritmias, además de un control cuidadoso de los niveles de hierro.
- Hipertensión portal: La acumulación de hierro en el hígado puede llevar al desarrollo de cirrosis, lo que provoca hipertensión portal, una condición en la que la presión en la vena porta (que transporta sangre desde el sistema digestivo al hígado) se eleva de forma patológica. Esto puede causar complicaciones adicionales como la formación de varices esofágicas, que son vasos sanguíneos dilatados en el esófago propensos a sangrar, lo cual puede ser potencialmente mortal. El tratamiento de la hipertensión portal implica el control de la cirrosis hepática, la prevención de sangrados esofágicos y, en algunos casos, intervenciones quirúrgicas.
- Hipopituitarismo: La hipopituitarismo, o insuficiencia de la glándula pituitaria, puede ser otra complicación derivada de la hemocromatosis. La sobrecarga de hierro puede dañar la pituitaria, lo que afecta la producción de hormonas esenciales como las que regulan la función tiroidea, la función gonadal y las glándulas suprarrenales. El tratamiento para la hipopituitarismo incluye la administración de hormonas que puedan estar deficiencia, como la hormona tiroidea, las hormonas sexuales o los corticosteroides.
Tratamiento con agentes quelantes de hierro
En casos donde las flebotomías no son adecuadas o tolerables, o cuando existen contraindicaciones para su uso, como la anemia asociada a hemocromatosis, los agentes quelantes de hierro representan una opción terapéutica importante para reducir los niveles de hierro en el organismo. Los quelantes de hierro son sustancias que se unen al hierro en el cuerpo y lo eliminan, principalmente a través de la orina o las heces.
Deferoxamina
La deferoxamina es un agente quelante de hierro utilizado para el tratamiento de la sobrecarga de hierro, particularmente en pacientes con hemocromatosis que no pueden someterse a flebotomías debido a la presencia de anemia. La deferoxamina se administra por vía intravenosa o subcutánea en dosis de 20 a 40 miligramos por kilogramo de peso corporal por día, administrada durante 24 horas en infusión continua. Este medicamento puede movilizar hasta 30 miligramos de hierro por día. Aunque la deferoxamina es eficaz para reducir la carga de hierro, su uso tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el tratamiento es doloroso debido a las inyecciones subcutáneas o las infusiones intravenosas, lo que puede hacer que la adherencia al tratamiento sea difícil para los pacientes. Además, el tiempo necesario para administrar la deferoxamina es largo, lo que requiere que los pacientes se sometan a tratamientos prolongados y, en algunos casos, hospitalarios.
Deferasirox
El deferasirox es otro agente quelante de hierro, pero a diferencia de la deferoxamina, es un medicamento oral. Se administra una vez al día en dosis de 20 miligramos por kilogramo de peso corporal. Este medicamento ha sido aprobado para tratar la sobrecarga de hierro en pacientes que requieren transfusiones sanguíneas repetidas, pero también puede ser utilizado en pacientes con hemocromatosis que no pueden tolerar flebotomías. Aunque es más conveniente que la deferoxamina debido a su administración oral, el deferasirox presenta una serie de efectos secundarios, que incluyen toxicidad renal y hepática, y puede interactuar con otros medicamentos, lo que limita su uso en algunos pacientes.
Deferiprona
La deferiprona es otro agente quelante de hierro aprobado para la sobrecarga de hierro asociada a transfusiones, y también se utiliza en pacientes con hemocromatosis que no pueden tolerar flebotomías. Se administra tres veces al día en una dosis de 25 miligramos por kilogramo de peso corporal. Al igual que el deferasirox, la deferiprona tiene algunos efectos secundarios importantes, que incluyen neutropenia (disminución de los glóbulos blancos), lo que requiere un monitoreo frecuente de los recuentos sanguíneos. Además, también tiene interacciones con otros medicamentos, lo que puede dificultar su uso en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento para otras condiciones.
Pronóstico
Una de las observaciones más significativas en los pacientes tratados con flebotomías es la potencial reversibilidad de la fibrosis hepática. Los estudios han demostrado que, en muchos casos, el tratamiento con flebotomías puede frenar o incluso revertir la progresión de la fibrosis en pacientes con hemocromatosis precirótica. Este beneficio se debe principalmente a la reducción de la carga de hierro en el hígado, lo que disminuye la inflamación hepática crónica y previene la acumulación adicional de tejido cicatricial en el hígado. En pacientes que aún no han desarrollado cirrosis, las flebotomías también parecen prevenir la progresión hacia esta complicación grave, lo que subraya la importancia de la detección temprana y el tratamiento adecuado.
Sin embargo, cuando la cirrosis ya se ha establecido, la reversibilidad del daño hepático es limitada. Aunque la flebotomía puede ayudar a reducir los niveles de hierro en el hígado, la cicatrización irreversible del tejido hepático asociado a la cirrosis no puede revertirse completamente. A pesar de esto, el tratamiento con flebotomías sigue siendo valioso en la mejora de la función hepática, ya que puede prevenir la aparición de complicaciones adicionales de la cirrosis, como la hipertensión portal o el carcinoma hepatocelular.
La sobrecarga de hierro en el corazón es una de las complicaciones más serias de la hemocromatosis, ya que puede dar lugar a miocardiopatía y arritmias cardíacas. La terapia con flebotomías puede resultar beneficiosa en la corrección de estos defectos de conducción cardíaca, en especial en aquellos casos en los que la sobrecarga de hierro es la causa subyacente. La eliminación progresiva de hierro del organismo ayuda a mejorar la función del miocardio y a reducir la disfunción cardíaca asociada con la enfermedad. Sin embargo, los beneficios de las flebotomías en los defectos de conducción cardíaca son más evidentes cuando la intervención se realiza en fases tempranas de la enfermedad, antes de que los daños sean irreversibles.
Las manifestaciones articulares son una de las complicaciones más comunes de la hemocromatosis, con un patrón característico de artropatía simétrica, similar a la osteoartritis. A pesar de que la terapia con flebotomías puede reducir los niveles de hierro y aliviar algunos de los síntomas articulares, los beneficios en la reversibilidad de la enfermedad articular son limitados. En particular, los síntomas articulares más graves tienden a persistir en aquellos pacientes en los que la saturación de transferrina sigue siendo elevada, incluso cuando los niveles de ferritina sérica se mantienen dentro de los rangos normales. Esto sugiere que la acumulación crónica de hierro en las articulaciones puede tener efectos irreversibles, lo que limita la capacidad de las flebotomías para mejorar completamente la artropatía.
En cuanto a la diabetes mellitus, los pacientes con hemocromatosis desarrollan una forma de diabetes relacionada con el daño al páncreas debido a la acumulación de hierro. Aunque la reducción de la sobrecarga de hierro puede mejorar algunos aspectos de la función pancreática, la diabetes en estos pacientes rara vez se revierte por completo. El tratamiento de la diabetes se centra más en el control de los niveles de glucosa y en el manejo de las complicaciones asociadas, que en una reversión total de la enfermedad.
El hipogonadismo, particularmente el hipogonadismo hipogonadotrópico, es otra complicación común de la hemocromatosis, y aunque la terapia de flebotomías puede mejorar parcialmente la función hormonal en algunos pacientes, los efectos sobre la fertilidad o la función sexual no suelen ser completamente reversibles. En algunos casos, los pacientes pueden requerir tratamiento adicional con hormonas sexuales para abordar los efectos del hipogonadismo.
Uno de los efectos más importantes de la flebotomía en pacientes con hemocromatosis y cirrosis es la mejora en la hipertensión portal y la reducción del riesgo de sangrado de varices esofágicas. Al reducirse la sobrecarga de hierro en el hígado, se disminuye la inflamación hepática y se mejora la función hepática, lo que contribuye a la normalización de la presión portal y a la reducción del riesgo de sangrado de varices. Además, el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular, que es elevado en pacientes con cirrosis, también parece reducirse significativamente con el tratamiento de flebotomías, aunque no se elimina por completo.
En cuanto a la mortalidad, varios estudios han demostrado que los pacientes con niveles elevados de ferritina sérica presentan un riesgo significativamente mayor de muerte prematura. En particular, los pacientes cuyo nivel de ferritina sérica supera los 1000 microgramos por litro (2247 picomoles por litro) tienen un riesgo de muerte cinco veces mayor en comparación con aquellos cuyo nivel de ferritina es inferior a 1000 microgramos por litro. Este riesgo es aún mayor en pacientes con ferritina superior a 2000 microgramos por litro (4494 picomoles por litro), quienes tienen una mayor probabilidad de morir a causa de enfermedades hepáticas, principalmente relacionadas con la cirrosis y sus complicaciones. La terapia de flebotomías es fundamental para reducir este riesgo, ya que ayuda a disminuir los niveles de ferritina y a prevenir las complicaciones asociadas con la sobrecarga de hierro.
En casos avanzados de hemocromatosis, cuando la función hepática ya está gravemente comprometida, el trasplante de hígado puede ser necesario. Tras este procedimiento, los niveles de hierro sérico y los niveles de hepcidina, que regulan la absorción de hierro en el cuerpo, tienden a normalizarse. Esto implica que, después del trasplante, las flebotomías ya no son necesarias, ya que el nuevo hígado no presenta los depósitos de hierro que caracterizan a la hemocromatosis, y la absorción intestinal de hierro se normaliza.
Fuente y lecturas recomendadas:
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- Kowdley KV et al. Application of the latest advances in evidencebased medicine in primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol. 2023;118:232. [PMID: 36729104]
- Trivella J et al. Primary biliary cholangitis: epidemiology, prognosis, and treatment. Hepatol Commun. 2023;7:e0179. [PMID: 37267215]
