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La obesidad es un estado caracterizado por un exceso de tejido adiposo, y dos de sus rasgos más frecuentes son la hiperleptinemia y la resistencia a la reducción de la masa corporal. La hiperleptinemia se refiere a niveles elevados de leptina en la sangre, una hormona producida principalmente por los adipocitos, o células grasas. Existe una relación directa entre la cantidad de grasa corporal y los niveles séricos de leptina, de manera que a mayor porcentaje de tejido adiposo, mayores son los niveles de esta hormona. Esto sugiere que la leptina actúa como un marcador del estado energético del organismo.
La leptina fue identificada como el producto del gen denominado obeso, conocido como gen ob, y su nombre proviene del término griego leptos, que significa delgado, reflejando su papel en la regulación de la masa corporal. Esta hormona tiene funciones fundamentales: regula la ingesta de alimentos y el gasto energético, modula la función reproductiva y contribuye al crecimiento fetal, a las respuestas inmunitarias proinflamatorias, a la angiogénesis y a la lipólisis, es decir, a la degradación de las grasas.
Los niveles de leptina en la circulación son sensibles a los cambios en el estado nutricional. Durante el ayuno o la restricción calórica, la concentración de leptina disminuye, lo que señala al cerebro la necesidad de conservar energía y aumentar la ingesta de alimentos. Por el contrario, la realimentación, la sobrealimentación o situaciones de estrés fisiológico, como el estrés quirúrgico, elevan los niveles de leptina, promoviendo mecanismos que tienden a reducir la ingesta calórica y favorecer el gasto energético.
La señalización de la leptina es compleja y está finamente regulada. Cuando el tejido adiposo aumenta, se eleva la producción de leptina, que se une a sus receptores en el cerebro, conocidos como receptores de leptina o LEP-R. Esta unión genera señales que normalmente inhiben la ingesta de alimentos y aumentan el gasto de energía, contribuyendo a la estabilización del peso corporal. Sin embargo, en condiciones de balance energético positivo sostenido, donde la ingesta calórica supera al gasto energético, se produce un aumento de peso progresivo. En muchas personas con obesidad, a pesar de la presencia de niveles elevados de leptina, el cerebro no responde adecuadamente a estas señales, fenómeno denominado resistencia a la leptina. Esta resistencia contribuye a la dificultad para reducir la masa corporal, explicando por qué la obesidad es una condición persistente y de difícil reversión.
La molécula de leptina tiene un tamaño de 16 kDa y está compuesta por 167 aminoácidos (incluida una secuencia señal secretoria de 21 aminoácidos), y presenta la estructura terciaria típica de una proteína globular.
La leptina actúa a través de sus receptores transmembrana, los LEP-R, que presentan similitud estructural con la familia I de receptores de citoquinas, la cual incluye receptores para interleucinas (IL), el factor inhibidor de leucemia (LIF), el factor estimulante de colonias 3 (CSF-3), la hormona de crecimiento (GH), la prolactina y la eritropoyetina.
- Los miembros de esta familia tienen motivos extracelulares característicos, incluidos cuatro residuos de cisteína, un motivo Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser y dominios de fibronectina tipo III (FN III).
- El LEP-R existe en varias variantes generadas por splicing alternativo, denominadas LEP-Ra, LEP-Rb, LEP-Rc, LEP-Rd, LEP-Re y LEP-Rf.
- Los dominios extracelular y transmembrana comprenden más de 800 y 34 aminoácidos, respectivamente, mientras que cada isoforma de LEP-R presenta un dominio intracelular variable característico. Las isoformas se clasifican en tres clases: corta, larga y secretora.
El papel de la leptina en la regulación del balance energético
El balance energético del organismo, es decir, el equilibrio entre la energía que se ingiere a través de los alimentos y la energía que se gasta, está estrechamente regulado por la leptina. En el cerebro, existen regiones clave que controlan la alimentación: el “centro de saciedad” se localiza en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH), mientras que el “centro del hambre” se encuentra en los núcleos hipotalámicos laterales (LH). Este esquema, conocido como el modelo de doble centro, propone que la ingesta de energía se ajusta para mantener un balance energético estable, de manera que la energía consumida se iguala con el gasto energético del cuerpo.
La leptina regula tanto el apetito como el metabolismo mediante su acción sobre neuronas específicas. Una de sus principales funciones es inhibir la síntesis y liberación del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado (ARC), una vía clave para la estimulación del hambre. La isoforma b del receptor de leptina (LEP-Rb) se encuentra en el VMH, ARC, LH y en el núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH), desempeñando un papel central en la regulación del balance energético y de la masa corporal.
La leptina ejerce su efecto modulando la actividad de vías neuronales opuestas: por un lado, inhibe las rutas activadas por señales orexigénicas, que promueven el apetito, y por otro, estimula las vías anorexigénicas, que suprimen la ingesta energética. Entre los neuropéptidos orexigénicos más conocidos se encuentran NPY y la proteína relacionada con agouti (AgRP), mientras que la hormona α-melanocitoestimulante (α-MSH), derivada de la proopiomelanocortina (POMC), actúa como anorexigénico. Las neuronas que expresan AgRP, POMC y melanocortina forman parte del sistema central de melanocortinas, que regula de manera integral el balance energético.
La señalización de la leptina puede entenderse mediante un modelo relativamente sencillo: la leptina aumenta la transcripción de POMC, cuyo producto α-MSH se libera en las sinapsis para activar neuronas mediante la unión a los receptores de melanocortina (MCR), generando supresión del apetito. Simultáneamente, la leptina inhibe la síntesis de NPY y AgRP, reduciendo el efecto antagonista de AgRP sobre los MCR y contribuyendo así a la disminución de la ingesta calórica.
El sistema de melanocortinas es especialmente relevante no solo por la acción directa de la leptina sobre el hipotálamo, sino también porque alteraciones en este sistema pueden causar obesidad. Por ejemplo, la pérdida de función del receptor de melanocortina 4 (MC4R), un MCR fundamental en el hipotálamo, constituye la causa genética más frecuente de obesidad en humanos, presente en aproximadamente un 3-5 % de individuos con obesidad extrema. Además, la leptina regula la plasticidad neuronal en el hipotálamo, ajustando la fuerza y la conectividad de las sinapsis para responder a cambios en la disponibilidad de energía y mantener la homeostasis energética.
Regulación de la secreción de leptina
La leptina es una hormona fundamental en la regulación del balance energético, y su producción ocurre principalmente en el tejido adiposo blanco, que funciona como un sensor del estado energético del organismo. Sin embargo, también se ha detectado en cantidades menores en otros tejidos, como el tejido adiposo marrón, la placenta, el tejido fetal, el estómago, los músculos, la médula ósea, los dientes y el cerebro, lo que sugiere que la leptina puede tener funciones locales además de sistémicas. En la circulación sanguínea, la leptina se encuentra en dos formas: libre y unida a proteínas. La forma libre es la biológicamente activa, capaz de interactuar con los receptores en el cerebro y otros órganos, mientras que la forma unida regula su biodisponibilidad, actuando como una especie de reserva que modula la cantidad de leptina disponible para ejercer su acción.
Para ejercer sus efectos en el sistema nervioso central (SNC), la leptina debe atravesar la barrera hematoencefálica. Este transporte ocurre, en parte, en el área del plexo coroideo mediante un mecanismo mediado por receptores, en el que la isoforma LEP-R desempeña un papel esencial, facilitando el ingreso de la leptina desde la circulación hacia el cerebro. Una red compleja de señales endocrinas, neuroendocrinas y paracrinas regula tanto la síntesis como la secreción de leptina, asegurando que la cantidad liberada corresponda a las necesidades energéticas del organismo.
La secreción de leptina guarda una relación directa con la masa corporal y el estado nutricional. Durante el ayuno, los niveles séricos de leptina disminuyen, reflejando una adaptación fisiológica que indica al cerebro la necesidad de conservar energía y aumentar la ingesta de alimentos. Por el contrario, la alimentación y un mayor porcentaje de grasa corporal incrementan la producción de leptina. Curiosamente, la secreción de leptina es más pronunciada en el tejido adiposo subcutáneo que en el visceral, lo que sugiere que diferentes depósitos de grasa contribuyen de manera desigual a la señalización de energía. Además, hormonas como la insulina, los glucocorticoides y otras señales metabólicas influyen sobre la producción de leptina, integrando la información sobre el estado energético del organismo para mantener la homeostasis.
La regulación de la leptina no depende únicamente de la masa adiposa o del estado nutricional, sino que está estrechamente modulada por varias hormonas, siendo la insulina el regulador principal de su producción. La insulina, junto con otras hormonas pancreáticas como la amilina, el glucagón y los polipéptidos pancreáticos, reduce la ingesta de alimentos y modula la secreción de leptina. En particular, la insulina estimula la síntesis y liberación de leptina a través del metabolismo de la glucosa en los adipocitos. Se ha observado que la hiperinsulinemia prolongada provoca un aumento sostenido de la concentración plasmática de leptina, mientras que la hiperinsulinemia de corta duración no produce un cambio significativo. Además, la infusión de insulina en sujetos experimentales eleva los niveles de leptina en la circulación, lo que confirma su papel central en la regulación de esta hormona.
El mecanismo por el cual la insulina estimula la producción de leptina está íntimamente ligado al metabolismo de la glucosa. Si se bloquea el transporte de glucosa hacia los adipocitos o se inhibe la glucólisis en presencia de insulina elevada, la expresión y secreción de leptina disminuye significativamente. Esto explica, en parte, por qué una dieta alta en grasas durante un período corto puede reducir los niveles de leptina circulante: los cambios en el metabolismo de la glucosa inducidos por la dieta disminuyen la producción de leptina, favoreciendo el aumento del apetito y, con el tiempo, contribuyendo al incremento de peso y a la obesidad. Así, el hambre observada durante un consumo energético elevado puede estar asociada con una reducción relativa de leptina, lo que refleja un desajuste entre la energía disponible y la señal hormonal que regula el apetito.
Una vez sintetizada, la leptina fluye desde el adipocito hacia la circulación sanguínea y atraviesa la barrera hematoencefálica para alcanzar áreas del cerebro implicadas en la regulación del balance energético, especialmente el hipotálamo. A diferencia de la insulina, ciertas hormonas y neurotransmisores del sistema simpático, como las catecolaminas, se unen a receptores adrenérgicos β2 y β3 en el tejido adiposo para inhibir la síntesis de leptina. Este mecanismo refleja un vínculo estrecho entre el control neuroendocrino y simpático de la función endocrina del tejido adiposo, constituyendo una retroalimentación negativa entre el cerebro y el tejido adiposo.
Otros moduladores endocrinos también influyen en la producción de leptina. Los corticosteroides y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) estimulan su síntesis, mientras que las hormonas tiroideas probablemente la disminuyen. De esta manera, la leptina se encuentra en el centro de una red compleja de señales hormonales y neuronales que integran la información sobre el estado energético del organismo, coordinando la ingesta de alimentos, el gasto energético y la función del tejido adiposo para mantener la homeostasis energética.
Mecanismos moleculares de la acción de la leptina
Los mecanismos moleculares de la acción de la leptina se basan en la interacción de esta hormona con su receptor específico, el receptor de leptina (LEP-R), cuya distribución en distintos tejidos explica los efectos pleiotrópicos de la leptina, es decir, su capacidad para regular múltiples funciones celulares en el organismo. El LEP-R pertenece a la familia de receptores de citocinas de tipo I, que transmiten señales intracelulares a través de proteínas quinasa específicas denominadas quinasas Janus (JAK), concretamente JAK2, que son quinasas de tirosina encargadas de iniciar cascadas de señalización intracelular.
Cuando la leptina se une a su receptor, se produce un cambio conformacional en el LEP-R, un paso crítico para que la señalización se active. El LEP-R, al igual que otros receptores de citocinas, no tiene actividad quinasa propia, por lo que depende de JAK2 acopladas a secuencias proximales a la membrana en el dominio intracelular del receptor. Una vez que se une la leptina, JAK2 se autofosforila y, simultáneamente, fosforila residuos de tirosina en el dominio intracelular del LEP-R, creando sitios de unión para proteínas señalizadoras, principalmente miembros de la familia de transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT).
Las proteínas STAT se acoplan a los residuos de tirosina fosforilados, se activan y luego se trasladan al núcleo celular, donde actúan como factores de transcripción para regular genes específicos que modulan funciones metabólicas, endocrinas e inmunológicas. Entre estos genes se encuentran SOCS3 y c-fos, que participan en la retroalimentación de la señalización de la leptina.
La actividad de esta vía no está exenta de regulación negativa. Proteínas como el supresor de la señalización de citocinas 3 (SOCS3) y la fosfatasa tirosina proteica 1B (PTP1B) actúan como frenos de la señalización de leptina. En particular, PTP1B desfosforila a JAK2, inhibiendo su actividad y, por ende, la fosforilación de STAT y la transcripción de genes inducidos por la leptina. La sobreexpresión de PTP1B reduce la capacidad del LEP-R para transmitir señales, limitando la acción de la leptina sobre la regulación del apetito, el gasto energético y otros procesos fisiológicos.
La leptina ejerce sus efectos a través de diversas isoformas del receptor de leptina (LEP-R), y aquellas con un dominio intracelular largo pueden activar múltiples vías de señalización más allá de JAK2/STAT3. Entre estas vías se incluyen la fosfoinositol-3 quinasa (PI3K) y la cascada de quinasas activadas por mitógenos/quinasa regulada por señales extracelulares (MAPK/ERK). La activación de cada una de estas rutas contribuye a los efectos anorexigénicos de la leptina, que incluyen la supresión del apetito, la estimulación de la pérdida de peso y el incremento de la termogénesis.
Es importante destacar que distintas vías de transducción median los efectos metabólicos de la leptina de manera diferente a sus efectos cardiovasculares.
- La vía JAK2/STAT3 es la principal responsable de la regulación de la expresión génica, mientras que la vía PI3K actúa de forma más rápida mediante la fosforilación de proteínas citoplasmáticas.
- La vía PI3K juega un papel esencial en los efectos agudos de la leptina, como la regulación inmediata de la ingesta de alimentos y la modulación de la presión arterial.
- El equilibrio energético global parece depender de la acción conjunta de las vías JAK2/STAT3, MAPK y PI3K.
Además de sus funciones metabólicas, la leptina tiene efectos proinflamatorios similares a los de los reactantes de fase aguda. Incrementa la secreción de citocinas inflamatorias, como interleucina 6 (IL-6), interleucina 12 (IL-12) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). A su vez, la exposición a estímulos inflamatorios como TNF-α e interleucina 1 (IL-1) aumenta la expresión de leptina en el tejido adiposo y en la circulación, creando un bucle de retroalimentación que perpetúa la inflamación de bajo grado. Este fenómeno explica por qué la obesidad se asocia con una activación crónica de vías proinflamatorias.
La leptina también estimula la expresión de moléculas inmunológicas como IL-1Ra y de diversos marcadores de diferenciación celular (CD25, CD39, CD69 y CD71), y aumenta la producción de TNF-α e IL-6 en los macrófagos. En individuos obesos, el número de macrófagos en el tejido adiposo blanco se incrementa, en parte debido a la producción por los adipocitos de ligandos de quimiocinas como CC2 (CCL2), que reclutan estas células inmunitarias. Tanto los macrófagos como los adipocitos se convierten en fuentes importantes de TNF-α e IL-6, contribuyendo a un bucle de retroalimentación que refuerza la infiltración de macrófagos y la producción de citocinas proinflamatorias.
Estos bucles de retroalimentación explican la asociación entre obesidad, inflamación crónica de bajo grado y disfunción metabólica, así como el aumento del riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias y trastornos inmunomediados. En este contexto, la leptina actúa como un mediador clave que conecta el exceso de tejido adiposo con la activación del sistema inmunitario y la inflamación sostenida.
Expresión de leptina en la obesidad
La obesidad severa y de aparición temprana puede surgir como consecuencia de mutaciones genéticas raras que afectan la señalización de la leptina. Estas mutaciones provocan, en muchos casos, deficiencia congénita de leptina o niveles elevados de la hormona que resultan ineficaces, conduciendo a una resistencia a la leptina. En la obesidad típica, dos características destacadas son la hiperleptinemia y la dificultad para reducir la masa corporal. Esto se debe, en parte, a que la leptina está sobreexpresada a nivel génico en el tejido adiposo de individuos obesos, y existe una fuerte asociación positiva entre los niveles plasmáticos de leptina y el porcentaje de grasa corporal, lo que indica que la cantidad de grasa total modula la concentración de esta hormona.
La resistencia a la leptina se manifiesta de varias maneras. Por ejemplo, durante el inicio de la pérdida de peso en individuos con obesidad, los niveles plasmáticos de leptina y el contenido de ARNm de ob disminuyen, pero a medida que se continúa con la pérdida de peso, estos niveles tienden a aumentar. Curiosamente, la interrupción de la terapia con leptina no produce un incremento de peso ni hiperleptinemia, lo que sugiere que la simple presencia de la hormona no garantiza su efectividad cuando existe resistencia. Además, la desregulación de la señalización de leptina no ocurre de manera uniforme en el cerebro; distintas áreas pueden estar implicadas en esta disfunción temporal y espacial bajo condiciones de exceso nutricional.
Los efectos anorexigénicos de la leptina, es decir, su capacidad para suprimir el apetito y promover la pérdida de peso, no se limitan a una región cerebral específica. Las principales áreas responsables de la respuesta a la leptina son el núcleo arqueado (ARC) y el área tegmental ventral (VTA). Cuando la respuesta a la leptina disminuye en una de estas regiones, otra área puede compensarla, lo que evidencia un funcionamiento coordinado y redundante del cerebro para mantener el equilibrio energético.
Por otra parte, la regulación de la expresión de leptina está modulada por factores genéticos y epigenéticos. Los ARN no codificantes participan en este proceso, y su desregulación se ha asociado con la obesidad y con la aparición de insensibilidad hipotalámica a la leptina. Asimismo, la leptina puede influir sobre la expresión de microARNs que se dirigen al ARNm de POMC, integrando señales que modulan la regulación del apetito y del gasto energético.
Los mecanismos epigenéticos vinculados con la obesidad afectan tanto la expresión de leptina como la de su receptor LEP-R, modulando la respuesta del organismo a la hormona. Estos mecanismos incluyen modificaciones del ADN y de la cromatina que pueden alterar la transcripción génica, contribuyendo a la resistencia a la leptina y a la perpetuación del exceso de peso.
Resistencia a la leptina en la obesidad
El concepto de resistencia a la leptina se refiere a la situación en la que los procesos fisiológicos asociados con la obesidad alteran la capacidad de la leptina para ejercer sus efectos normales, lo que contribuye al mantenimiento o progresión de la obesidad y limita la efectividad de posibles terapias basadas en leptina exógena. En condiciones normales, la leptina es secretada por los adipocitos y viaja a través del torrente sanguíneo hasta el cerebro, donde se une a sus receptores específicos (LEP-R) para regular el apetito, el gasto energético y la masa corporal. Sin embargo, en la resistencia a la leptina, esta señalización se ve comprometida, lo que puede ocurrir por tres mecanismos principales: la incapacidad de la leptina para alcanzar las células objetivo, la reducción en la expresión de LEP-R o la alteración de la señalización intracelular mediada por estos receptores.
Se ha identificado que mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican la leptina o sus receptores generan casos raros de resistencia severa, aunque los mecanismos más frecuentes se relacionan con defectos en las vías que regulan la síntesis y secreción de leptina. La cantidad de leptina circulante depende directamente de la transcripción del gen Ob, y esta correlaciona con el tamaño de los adipocitos y su contenido de lípidos. Además, factores externos como los hábitos alimentarios, los patrones de ingesta y el ritmo circadiano influyen sobre la expresión de leptina y pueden contribuir a su regulación o desregulación en estados de obesidad.
Otro factor clave en la resistencia a la leptina es la disminución de su transporte a través de la barrera hematoencefálica, una estructura que regula el paso de moléculas desde la sangre al sistema nervioso central. Los microcapilares de la BBB expresan formas cortas y truncadas de LEP-R que se encargan de transportar la leptina hacia el cerebro. Sin embargo, este transporte tiene un límite: incluso cuando los niveles plasmáticos de leptina exceden los 25–30 ng/mL, la concentración en el líquido cefalorraquídeo no aumenta más allá de cierto punto. Además, niveles plasmáticos excesivos de leptina pueden disminuir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, dificultando aún más la llegada de la hormona a sus sitios de acción. Esto explica por qué, a pesar de tener concentraciones elevadas de leptina en sangre, muchos individuos con obesidad presentan un efecto reducido de la hormona sobre la regulación del apetito y el gasto energético.
Una forma más matizada o selectiva de resistencia a la leptina se caracteriza por la ausencia de los efectos de la hormona sobre el apetito y la masa corporal, mientras que sus acciones sobre el sistema nervioso simpático se mantienen. Esto significa que, aunque las respuestas de la leptina para reducir la ingesta de alimentos o estimular la pérdida de masa corporal estén alteradas en individuos con obesidad, la actividad simpática en órganos como el riñón y las respuestas de presión arterialse conservan. Este fenómeno refleja la existencia de defectos en vías moleculares diferenciales de señalización de la leptina, que median una acción selectiva frente a la acción universal, así como alteraciones en los procesos que regulan la acción de la leptina en regiones específicas del cerebro.
El RAS cerebral desempeña un papel central en esta regulación selectiva. Este sistema media los efectos de la leptina sobre la SNA renal y la termogénesis en el BAT, sin afectar la ingesta de alimentos. Por lo tanto, cambios en la actividad del RAS cerebral pueden modular los efectos de la leptina sobre la PA y el gasto energético sin alterar la reducción de la ingesta inducida por leptina.
La termogénesis en el BAT es estimulada por la leptina a través de LEP-R central, actuando principalmente mediante el SNS. Varias regiones hipotalámicas participan en este proceso, incluyendo el DMH, el POA, el PVN, el VMH y el ARC. Además, algunas áreas extra-hipotalámicas, como el NTS, también participan en la termogénesis inducida por leptina. La regulación simpática del BAT depende de que las neuronas del NTS reciban información vagal y proyecten hacia regiones cercanas del hipotálamo y del tronco encefálico. Dado que estas neuronas expresan LEP-R, la administración específica de leptina en el NTS puede inducir disminución de la masa corporal acompañada de reducción de la ingesta de alimentos.
Esta resistencia selectiva a la leptina no se limita al hipotálamo, sino que también puede extenderse a ciertas áreas cerebrales extra-hipotalámicas. A diferencia de la insulina, que mejora la SNA actuando principalmente en el ARC, la leptina actúa en varias regiones hipotalámicas que parecen interactuar en el PVN, demostrando un mecanismo integrado y distribuido.
Tanto la leptina como la insulina presentan efectos dimórficos sexuales en la obesidad, lo que significa que la respuesta a estas hormonas varía entre hombres y mujeres, afectando de manera diferencial la regulación del SNS, la PA y el gasto energético. Esto evidencia la complejidad de la señalización central de la leptina y la importancia de considerar las diferencias sexuales en el estudio y tratamiento de la obesidad.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Obradovic, M., Sudar-Milovanovic, E., Soskic, S., Essack, M., Arya, S., Stewart, A. J., Gojobori, T., & Isenovic, E. R. (2021). Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication. Frontiers in endocrinology, 12, 585887. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.585887
