Linfomas no Hodgkin

linfoma no Hodgkin
linfoma no Hodgkin

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas originadas en los linfocitos, un tipo de célula del sistema inmunitario. Estas patologías se caracterizan principalmente por la presencia de ganglios linfáticos agrandados, aunque pueden involucrar otros órganos. Los linfomas no Hodgkin varían considerablemente en cuanto a su presentación clínica y el curso de la enfermedad, que puede ser desde indolente, con una progresión lenta, hasta muy agresiva, con una evolución rápida y muchas veces letal.

La biología molecular ha sido crucial para entender los mecanismos subyacentes en la patogénesis de estos linfomas. En muchos casos, la base molecular se encuentra en alteraciones genéticas que involucran translocaciones cromosómicas balanceadas. Estas translocaciones son eventos en los que un oncogen se transloca a una nueva localización cromosómica, generalmente cerca de un gen que regula la producción de inmunoglobulinas o el receptor de células T. La translocación de un oncogen hacia estas regiones provoca su sobreexpresión, lo cual puede resultar en la proliferación descontrolada de los linfocitos, y, como consecuencia, en el desarrollo de un linfoma.

Un ejemplo particularmente bien estudiado es el linfoma de Burkitt, en el que se identifica una translocación característica entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14. Esta translocación lleva a la reubicación del protooncogén c-myc, que normalmente se encuentra en el cromosoma 8, hacia el locus de la cadena pesada de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14. Como resultado, c-myc se sobreexpresa de manera anómala. La sobreexpresión de este oncogén está directamente relacionada con la transformación maligna, ya que impulsa una proliferación excesiva de las células B, que son un tipo de linfocito involucrado en la respuesta inmunitaria humoral. La proliferación descontrolada de estas células B contribuye al desarrollo del linfoma de Burkitt.

Otro ejemplo relevante es el linfoma folicular, que se asocia con una translocación específica entre los cromosomas 14 y 18, conocida como t(14;18). Esta translocación provoca la sobreexpresión del gen bcl-2, un gen antiapoptótico que inhibe la muerte celular programada (apoptosis). En condiciones normales, la apoptosis actúa como un mecanismo de control, eliminando las células B que están dañadas o son innecesarias. Sin embargo, en el linfoma folicular, la sobreexpresión de bcl-2 protege a las células B de este proceso de muerte celular, lo que permite que estas células se acumulen de forma anómala y se conviertan en células malignas. De esta manera, las translocaciones cromosómicas no solo alteran la regulación de la proliferación celular, sino que también inhiben la eliminación de células defectuosas, favoreciendo la evolución de la enfermedad.

 

Clasificación

La clasificación de los linfomas es un campo dinámico que continúa evolucionando, y en gran parte debido a los avances en la comprensión molecular, genética y biológica de estos tumores. La clasificación de los linfomas ha sido objeto de constante revisión, con el fin de integrar nuevas evidencias que mejoren su capacidad para describir de manera precisa las características clínicas, patológicas y moleculares de estos trastornos. La versión más reciente de esta clasificación, la de 2022, organiza los linfomas en función tanto de las características clínicas como patológicas, proporcionando un marco de referencia más detallado y actualizado para su diagnóstico y tratamiento.

La clasificación de los linfomas no Hodgkin se basa principalmente en la distinción entre aquellos que tienen un origen en células B y aquellos que se originan en células T o células NK (células asesinas naturales). Aproximadamente el 85% de los linfomas no Hodgkin son de origen en células B, mientras que el 15% restante proviene de células T o células NK. Esta distribución refleja la prevalencia de los linfocitos B en el sistema inmunológico, dado que las células B son responsables de la producción de anticuerpos y desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria humoral. Las células T, por otro lado, son cruciales en la regulación de la respuesta inmunitaria y en la eliminación de células infectadas o malignas.

A pesar de la diversidad de los linfomas no Hodgkin, históricamente se ha recurrido a una clasificación simplificada que divide a los linfomas en dos categorías principales: los linfomas indolentes (de bajo grado) y los linfomas agresivos (de grado intermedio o alto). Esta división tiene una base clínica y patológica, ya que los linfomas indolentes suelen tener una evolución lenta y a menudo se caracterizan por un curso crónico, mientras que los linfomas agresivos presentan una progresión rápida y requieren un tratamiento más intensivo debido a su mayor potencial de diseminación.

Los linfomas indolentes suelen ser de bajo grado, lo que implica que las células malignas tienen una apariencia más cercana a las células normales y, por lo tanto, tienen una tasa de proliferación más baja. Estos linfomas pueden ser asintomáticos durante largos periodos de tiempo, lo que dificulta su diagnóstico temprano. Sin embargo, a pesar de su comportamiento relativamente lento, los linfomas indolentes tienen una tendencia a recurrir con el tiempo, lo que puede llevar a un tratamiento crónico. Ejemplos comunes de linfomas indolentes incluyen el linfoma folicular y la leucemia linfocítica crónica.

Por otro lado, los linfomas agresivos de grado intermedio o alto presentan una proliferación celular mucho más rápida y, por lo general, una diseminación más temprana. Estos linfomas son clínicamente más graves y requieren un enfoque terapéutico urgente, dado su riesgo elevado de afectación de órganos y de rápida progresión. El linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y otros linfomas agresivos son ejemplos típicos de este grupo. La clasificación en estos dos grupos de comportamiento, indolentes y agresivos, tiene implicaciones terapéuticas significativas, ya que la estrategia de tratamiento varía dependiendo de la velocidad de crecimiento y la agresividad de la enfermedad.

Es importante señalar que, si bien la distinción entre linfomas de bajo y alto grado ha sido útil para guiar el tratamiento clínico durante muchos años, la clasificación moderna ha incorporado una mayor precisión al considerar factores genéticos y moleculares. De hecho, la clasificación de 2022 tiene en cuenta no solo las características clínicas y patológicas, sino también los perfiles moleculares y genéticos de los linfomas. Esto permite una caracterización más exacta de los subtipos de linfomas, lo que mejora el diagnóstico y permite un enfoque terapéutico más personalizado y eficaz.

La clasificación de los linfomas según la Organización Mundial de la Salud (OMS), modificada en la versión de 2022, clasifica los linfomas en función de su tipo celular y características biológicas.

 

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con linfomas no Hodgkin generalmente se presentan con linfadenopatía, que es el agrandamiento de los ganglios linfáticos, un hallazgo característico en esta condición. Los ganglios linfáticos afectados pueden localizarse de manera periférica, es decir, en áreas superficiales del cuerpo, como en el cuello, las axilas o la ingle, o pueden estar involucrados de forma central, es decir, en regiones más profundas, como el retroperitoneo, el mesenterio y la pelvis. Estos linfomas tienen una tendencia a afectar varios sitios del cuerpo simultáneamente, lo que puede reflejar una forma diseminada de la enfermedad al momento del diagnóstico. En particular, los linfomas indolentes, que son aquellos con un curso más lento y menos agresivo, a menudo ya se encuentran diseminados cuando se diagnostican, y la invasión de la médula ósea es común en estos casos.

Además, muchos pacientes con linfoma experimentan síntomas constitucionales, que son signos generales de enfermedad que no se originan en un órgano específico. Estos síntomas incluyen fiebre, sudores nocturnos profusos y pérdida de peso significativa, generalmente superior al 10% del peso corporal previo. Esta combinación de síntomas, conocida como «síntomas B», es un indicador clínico importante de la presencia de linfoma y puede reflejar la actividad sistémica de la enfermedad.

En el examen físico, la linfadenopatía puede ser aislada, es decir, limitada a un área específica, o difusa, afectando múltiples regiones del cuerpo. Además de los ganglios linfáticos, los linfomas no Hodgkin pueden involucrar sitios extraganglionares, es decir, fuera de los ganglios linfáticos. Los sitios extraganglionares más comunes incluyen la piel, el tracto gastrointestinal, el hígado y la médula ósea. La afectación de estos órganos puede generar una variedad de manifestaciones clínicas adicionales, dependiendo de la localización de la enfermedad.

En el caso del linfoma de Burkitt, una forma particularmente agresiva de linfoma, es frecuente que los pacientes presenten dolor abdominal o sensación de plenitud abdominal debido a la predilección de la enfermedad por el abdomen. Esto se debe a que el linfoma de Burkitt tiende a afectar los ganglios linfáticos y otros tejidos en el abdomen, como el intestino o los riñones.

Una vez que se ha establecido un diagnóstico patológico de linfoma, el siguiente paso es la estadificación de la enfermedad, que es crucial para determinar la extensión de la afección y guiar el tratamiento adecuado. La estadificación se realiza mediante un escáner de tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada de todo el cuerpo (PET/CT), que permite identificar las áreas de afectación ganglionar y extraganglionar. En algunos casos, especialmente cuando se sospecha de una invasión de la médula ósea o de órganos internos, se realiza una biopsia de médula ósea. En pacientes con linfomas de alto grado o linfomas de grado intermedio con características de alto riesgo, también se puede realizar una punción lumbar para evaluar la posible afectación del sistema nervioso central.

Este enfoque exhaustivo permite no solo confirmar el diagnóstico, sino también evaluar la extensión de la enfermedad y planificar un tratamiento adecuado, que puede incluir quimioterapia, inmunoterapia y otros enfoques terapéuticos según la clasificación y el estadio del linfoma.

 

Exámenes de laboratorio

El análisis de sangre periférica en los pacientes con linfoma generalmente muestra resultados normales, incluso cuando existe una afectación extensa de la médula ósea por la enfermedad. Esto se debe a que, a pesar de que la médula ósea puede estar invadida por células tumorales, las células malignas del linfoma rara vez se encuentran en la circulación sanguínea. La médula ósea afectada por linfoma se caracteriza por la presencia de agregados linfoides monoclonales paratrabeculares, es decir, acumulaciones de células linfoides malignas que se localizan junto a las trabéculas óseas, que son las estructuras que forman la red interna del hueso. Estos agregados son típicos de la infiltración linfoide, pero debido a la naturaleza del linfoma y su patrón de distribución en la médula ósea, no siempre se traduce en la liberación de células malignas en el torrente sanguíneo.

En ciertos linfomas de alto grado, especialmente aquellos más agresivos, puede haber involucramiento de las meninges, las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal. En estos casos, las células malignas pueden ser detectadas en el líquido cefalorraquídeo mediante un procedimiento de citología, lo que indica que el linfoma ha afectado el sistema nervioso central. Esta complicación, aunque menos frecuente, tiene implicaciones significativas para el tratamiento, ya que los linfomas con afectación meníngea suelen tener un pronóstico más reservado y pueden requerir terapias específicas, como quimioterapia intratecal.

Por otro lado, un marcador pronóstico útil en la evaluación del linfoma es la deshidrogenasa láctica en suero, que se ha asociado con la actividad tumoral. Los niveles elevados de esta enzima pueden reflejar una mayor carga tumoral y un peor pronóstico. Este marcador se utiliza para estratificar el riesgo de los pacientes y orienta las decisiones terapéuticas, ayudando a predecir la respuesta al tratamiento y la probabilidad de recaídas.

El diagnóstico de linfoma se confirma mediante una biopsia de tejido, ya que la evaluación histológica es esencial para identificar el tipo específico de linfoma y clasificarlo correctamente. Aunque una aspiración con aguja fina de un ganglio linfático o de un tejido afectado puede proporcionar evidencia preliminar de linfoma no Hodgkin, el diagnóstico definitivo y preciso generalmente requiere una biopsia de ganglio linfático o de tejido extranodal afectado. Esto es fundamental para obtener una muestra adecuada de tejido, ya que la arquitectura del ganglio linfático o del órgano afectado proporciona información clave sobre la naturaleza del linfoma, su grado y sus características biológicas, lo que permite clasificar el tipo específico de linfoma y orientar la estrategia de tratamiento.

Tratamiento

Linfomas indolentes

Los linfomas indolentes son un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas que tienen un curso clínico más lento en comparación con otras formas de linfoma. En este grupo, los linfomas más comunes son el linfoma folicular, los linfomas de la zona marginal y el linfoma linfocítico pequeño. Estos linfomas son caracterizados por su comportamiento biológico indolente, lo que implica una progresión más lenta de la enfermedad y una menor agresividad en términos de infiltración de órganos y tejidos, en comparación con linfomas más agresivos.

El tratamiento de los linfomas indolentes está estrechamente relacionado con el estadio de la enfermedad y el estado clínico del paciente en el momento del diagnóstico. Un número relativamente pequeño de pacientes presenta enfermedad localizada, es decir, aquellos con uno o dos grupos de ganglios linfáticos anormales contiguos. Para estos pacientes, el tratamiento puede consistir en irradiación localizada con la intención curativa, especialmente si se encuentra que la enfermedad no se ha diseminado a otras áreas del cuerpo. No obstante, la mayoría de los pacientes con linfoma indolente (aproximadamente el 85%) presentan enfermedad diseminada al momento del diagnóstico, lo que significa que la enfermedad está presente en múltiples áreas del cuerpo y, por lo tanto, no es curable en la mayoría de los casos.

Históricamente, el tratamiento de los linfomas indolentes no ha mostrado un impacto significativo en la supervivencia global de los pacientes. Esto se debe a que, a pesar de que los pacientes pueden experimentar respuestas temporales al tratamiento, la enfermedad tiende a recaer a intervalos cada vez más cortos después de cada ciclo de tratamiento. Por esta razón, los tratamientos para linfomas indolentes se basan principalmente en aliviar los síntomas y controlar la carga tumoral, en lugar de buscar una cura definitiva. Los tratamientos son generalmente indicados solo cuando los pacientes desarrollan síntomas relacionados con la enfermedad o cuando existe una carga tumoral alta, lo que podría comprometer la función de órganos vitales.

En cuanto a las opciones terapéuticas, a lo largo de los últimos años ha aumentado el número de tratamientos razonablemente efectivos disponibles para los linfomas indolentes, pero aún no existe un consenso claro sobre cuál es la mejor estrategia terapéutica. Este hecho refleja la heterogeneidad de la enfermedad y la variabilidad en la respuesta de los pacientes a los distintos tratamientos. Entre las opciones disponibles se incluyen terapias dirigidas, quimioterapia, terapia biológica (como los inhibidores de la tirosina quinasa) y terapias de combinación que pueden ser personalizadas según las características particulares del linfoma y el estado general del paciente.

Cabe señalar que una pequeña proporción de pacientes con linfoma indolente, alrededor del 8%, puede experimentar remisiones espontáneas temporales. Sin embargo, este fenómeno es relativamente raro y no se comprende completamente. A pesar de estas remisiones, los linfomas indolentes siguen siendo un desafío clínico considerable, ya que la mayoría de los pacientes eventualmente experimentan recaídas.

El tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, es una opción terapéutica comúnmente utilizada en los linfomas indolentes, tanto de forma monoterápica como en combinación con quimioterapia. La dosificación estándar de rituximab es de 375 mg/m² administrados por vía intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. Este tratamiento ha demostrado ser el único agente capaz de influir en la supervivencia global de los pacientes con linfomas indolentes. El rituximab actúa de manera específica sobre el marcador CD20 presente en las células B malignas, lo que permite la destrucción selectiva de estas células a través de diversos mecanismos, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis.

Sin embargo, el uso de rituximab conlleva ciertos riesgos, uno de los cuales es la reactivación del virus de la hepatitis B (HBV). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar un cribado para detectar la presencia de infección por hepatitis B, ya que en casos raros se han documentado episodios de hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con terapias monoclonales anti-CD20 sin profilaxis antiviral contra el HBV. Esta complicación subraya la necesidad de un manejo cuidadoso y la posible administración de antivirales en pacientes con antecedentes de hepatitis B.

El rituximab se combina frecuentemente con regímenes de quimioterapia estándar para mejorar la respuesta terapéutica. Algunas combinaciones comunes incluyen el uso de rituximab con bendamustina, o con los esquemas de quimioterapia R-CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) y R-CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). Estas combinaciones permiten un abordaje más agresivo de la enfermedad, aumentando las tasas de respuesta y prolongando la remisión, aunque los pacientes con linfoma indolente siguen siendo propensos a recaídas.

Como alternativa al tratamiento quimioterápico tradicional, el agente inmunomodulador lenalidomida ha mostrado resultados comparables en términos de eficacia cuando se combina con rituximab. Esta combinación presenta una opción terapéutica viable para los pacientes, especialmente aquellos que no pueden tolerar la quimioterapia o que prefieren evitarla. El mecanismo de acción de la lenalidomida incluye la activación de las células T y la inhibición de la angiogénesis, lo que contribuye a la destrucción de las células tumorales.

Además de estas opciones, para los pacientes con enfermedad recidivante, existen enfoques más avanzados y específicos. El anticuerpo biespecífico anti-CD20

, conocido como mosunetuzumab, ha mostrado una actividad considerable en pacientes que han progresado después de al menos dos líneas de tratamiento. Este fármaco tiene la capacidad de inducir una respuesta global en aproximadamente el 80% de los pacientes, con una duración media de la respuesta de 22,8 meses. El mosunetuzumab dirige simultáneamente las células T hacia las células tumorales CD20+ y las destruye, proporcionando una alternativa efectiva para pacientes con enfermedad resistente o recidivante.

Una opción aún más avanzada en el tratamiento de linfomas indolentes es la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida a CD19. Este enfoque implica la modificación genética de las células T del paciente para que expresen un receptor que las haga reconocer y atacar las células tumorales CD19+, que son características de muchos linfomas. La terapia CAR-T ha mostrado resultados prometedores en pacientes con al menos dos recaídas previas, proporcionando una alternativa potente cuando otros tratamientos no han tenido éxito.

Finalmente, el trasplante de células madre hematopoyéticas, ya sea alogénico (de un donante) o autólogo (del propio paciente), se considera una opción terapéutica en casos de linfoma indolente recidivante o resistente a múltiples tratamientos. El trasplante alogénico puede ser especialmente útil en pacientes jóvenes o en aquellos que presentan una respuesta subóptima a otras modalidades terapéuticas, aunque está asociado con riesgos significativos, como la enfermedad injerto contra huésped (EICH) en trasplantes alogénicos.

Los tumores del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, por sus siglas en inglés) son un tipo de linfoma extranodal que se origina en las áreas de tejido linfoide que se encuentran en las mucosas, como el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio o las glándulas salivales. Los tumores MALT gástricos son los más comunes y están frecuentemente relacionados con la infección crónica por Helicobacter pylori, una bacteria que coloniza la mucosa gástrica y se asocia con la inflamación crónica y la progresión a linfoma MALT en algunos pacientes.

En el caso de los linfomas MALT gástricos, el tratamiento inicial suele centrarse en erradicar la infección por H. pylori, dado que la erradicación de la bacteria puede inducir remisión o incluso curación en un número significativo de pacientes. La estrategia terapéutica típica incluye una combinación de antibióticos (usualmente claritromicina, amoxicilina y metronidazol) junto con inhibidores de la bomba de protones (IBP) para bloquear la secreción ácida gástrica y permitir la cicatrización de la mucosa. Esta terapia puede llevar a una regresión completa del linfoma en muchos casos, especialmente si el tumor se encuentra en una fase temprana y está claramente asociado con la infección bacteriana.

Sin embargo, el tratamiento no siempre es completamente eficaz en todos los pacientes, y algunos pueden requerir un monitoreo endoscópico frecuente para evaluar la respuesta al tratamiento. Las endoscopias repetidas permiten observar la regresión del tumor, la persistencia de la enfermedad o la aparición de complicaciones. La vigilancia es esencial, ya que los tumores MALT gástricos pueden ser indolentes pero también tienen el potencial de recurrir o transformarse en linfomas más agresivos si no se controlan adecuadamente.

En casos donde el linfoma MALT gástrico no responde a la erradicación de H. pylori o en pacientes que no pueden recibir antibióticos, otra opción terapéutica es la radioterapia de todo el estómago. Este tratamiento, que implica la irradiación de la mucosa gástrica, puede ser curativo para los tumores MALT confinados al estómago. La radioterapia se utiliza más comúnmente cuando el tratamiento con antibióticos y bloqueo ácido no ha sido efectivo, o cuando el tumor es extenso o está comprometido en áreas difíciles de abordar con cirugía o antibióticos.

En el caso de los tumores MALT esplénicos, estos generalmente están asociados con infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C (HCV). En estos pacientes, el tratamiento de la infección hepática con terapias antivirales para erradicar el virus puede inducir una remisión del linfoma. La relación entre la hepatitis C y los linfomas MALT esplénicos sugiere que el tratamiento dirigido a eliminar la causa subyacente (en este caso, el HCV) puede ser efectivo en la resolución del linfoma. Aunque el tratamiento antiviral ha demostrado ser exitoso en la erradicación de la infección y en la reducción del riesgo de transformación linfoproliferativa, algunos pacientes pueden requerir tratamiento adicional para el linfoma si persiste después de la erradicación viral.

Linfomas agresivos

El linfoma difuso de células B grandes es uno de los linfomas agresivos más comunes, y su tratamiento se realiza con la intención curativa. Este linfoma se caracteriza por su rápida proliferación y su capacidad para diseminarse a través de los ganglios linfáticos y otros tejidos, lo que requiere una intervención terapéutica agresiva y precoz. El tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes incluye seis ciclos de inmunoterapia combinada con quimioterapia, específicamente el régimen conocido como R-CHOP. Este protocolo combina rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 en las células B malignas, con una quimioterapia que incluye ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. Esta combinación ha demostrado ser altamente eficaz para inducir remisiones en una gran proporción de pacientes.

En algunos casos, se puede agregar radioterapia a los ganglios afectados, especialmente si los pacientes tienen enfermedad volumétrica significativa (es decir, grandes masas tumorales) o enfermedad extranodal, que afecta órganos fuera de los ganglios linfáticos. La radioterapia en estas situaciones busca reducir la carga tumoral residual o tratar áreas de enfermedad persistente después de la quimioterapia. Sin embargo, la radioterapia no es una parte universal del tratamiento inicial, y su uso depende de la extensión y la localización de la enfermedad.

A pesar de los avances en el tratamiento, un grupo significativo de pacientes con linfoma difuso de células B grandes presenta características biológicas que dificultan el manejo de la enfermedad. Aproximadamente el 25% de los pacientes tienen lo que se conoce como «expresores dobles de proteínas», es decir, tienen sobreexpresión de los oncogenes MYC y BCL2. Esta sobreexpresión puede detectarse mediante inmunohistoquímica y se asocia con peores resultados terapéuticos. Los linfomas que presentan alteraciones genéticas específicas, como translocaciones cromosómicas que afectan a los genes MYC, como la translocación t(8;14), y a BCL2, como la t(14;18), son clasificados como linfomas «doble-hit». Estos linfomas tienen un curso clínico extremadamente agresivo, con una tendencia a la rápida progresión y a la recaída temprana después del tratamiento inicial.

Para los pacientes con linfoma doble-hit, el tratamiento estándar de R-CHOP puede no ser suficiente, y se prefiere el uso de regímenes de quimioterapia más intensos y dirigidos, como el régimen ajustado en dosis de rituximab, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-EPOCH). Este tratamiento tiene como objetivo proporcionar una mayor intensidad de quimioterapia para mejorar los resultados en estos pacientes, dado que la naturaleza biológica de su enfermedad requiere un enfoque más agresivo.

En aquellos pacientes con linfoma difuso de células B grandes o linfoma de alto grado que experimentan recaídas después del tratamiento inicial, existen opciones terapéuticas adicionales que pueden llevar a la curación. Una de las opciones más prometedoras es la terapia con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), específicamente aquellas dirigidas contra el antígeno CD19. Esta terapia ha mostrado tasas de respuesta completas duraderas en aproximadamente el 40% de los pacientes que no han respondido a otros tratamientos, lo que la convierte en una opción viable para aquellos con enfermedad recidivante o resistente. La terapia CAR-T implica la modificación genética de las células T del paciente para que reconozcan y destruyan específicamente las células tumorales que expresan CD19, un marcador presente en muchas células B malignas, incluyendo las de linfoma difuso de células B grandes.

Otra opción terapéutica que sigue siendo relevante para algunos pacientes es el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas, en el que se extraen células madre del propio paciente, se les administra un tratamiento de quimioterapia de alta dosis para destruir las células tumorales y luego se reinyectan las células madre para restaurar la función hematopoyética. Aunque este tratamiento ha demostrado ser eficaz en ciertos pacientes, especialmente aquellos con recaídas, su uso ha disminuido en comparación con las terapias más recientes, como la terapia con células T CAR, debido a su complejidad y los riesgos asociados. Los anticuerpos biespecíficos CD20:CD3 epcoritamab y glofitamab han demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado después de dos líneas de terapia.

El linfoma de células del manto es un subtipo de linfoma no Hodgkin que se caracteriza por su origen en la zona del manto del folículo linfoide y su naturaleza agresiva, lo que lo convierte en una enfermedad difícil de tratar con los regímenes estándar de inmunoterapia combinada, como los utilizados para otros linfomas B agresivos, como el linfoma difuso de células B grandes. A pesar de la eficacia demostrada de estos tratamientos en muchos linfomas, el linfoma de células del manto es menos susceptible a estos enfoques debido a su biología única, que implica una alteración genética del cromosoma 11q y una regulación descontrolada de las señales de proliferación celular. Como resultado, los pacientes con este linfoma no siempre responden de manera óptima a la quimioterapia convencional.

El tratamiento inicial para el linfoma de células del manto generalmente incluye una quimioterapia intensiva combinada con inmunoterapia, y en algunos casos, se opta por el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, un procedimiento que implica la recolección de las células madre del propio paciente, su conservación y posterior reinfusión después de un tratamiento de quimioterapia de alta dosis. Este enfoque ha mostrado mejorar los resultados y prolongar la supervivencia en los pacientes, especialmente en aquellos que presentan enfermedad avanzada o recidivante. El trasplante autólogo sigue siendo uno de los pilares del tratamiento en el linfoma de células del manto debido a la persistente resistencia de esta enfermedad a otros tratamientos menos intensivos.

Sin embargo, en pacientes con linfoma de células del manto que experimentan recaídas o que son refractarios a la quimioterapia, se han desarrollado nuevas opciones terapéuticas más específicas. Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), como ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib, han demostrado ser activos en estos pacientes. Estos medicamentos actúan bloqueando la enzima BTK, que es crucial para la señalización celular que favorece la proliferación y supervivencia de las células B malignas, incluyendo las del linfoma de células del manto. Gracias a su eficacia en pacientes que no responden a tratamientos tradicionales, los inhibidores de BTK están comenzando a ser considerados como una opción terapéutica de primera línea, lo que podría ofrecer una alternativa al trasplante de células madre.

Por otro lado, la terapia con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico, dirigida contra el CD19 (conocida como CART19), ha mostrado resultados prometedores en pacientes cuyo linfoma de células del manto progresa después de recibir tratamiento con inhibidores de BTK. Esta terapia implica la modificación genética de las células T del propio paciente para que reconozcan y destruyan las células tumorales que expresan CD19, un marcador comúnmente presente en los linfomas B. En los pacientes que experimentan una recaída tras el uso de inhibidores de BTK, la terapia CAR-T con brexucabtagene autoleucel, una de las variantes de este tratamiento, ha demostrado tener una actividad significativa y proporciona una opción curativa potencial en un grupo selecto de pacientes.

El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas, que implica el trasplante de células madre de un donante, también ofrece un potencial curativo en ciertos pacientes con linfoma de células del manto. Sin embargo, este enfoque requiere una selección cuidadosa de pacientes debido a los riesgos asociados, como la enfermedad injerto contra huésped (EICH), en la que las células del injerto atacan los tejidos del receptor.

En lo que respecta al linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), los pacientes son tratados con ciclos repetidos de metotrexato intravenoso de alta dosis, combinado con rituximab, en las primeras fases del tratamiento. Este régimen ha mostrado mejores resultados que la radioterapia cerebral total, especialmente en términos de preservar la función cognitiva, ya que la radioterapia del cerebro puede tener efectos neurotóxicos a largo plazo. El tratamiento con metotrexato y rituximab también reduce la posibilidad de progresión de la enfermedad en el SNC, uno de los sitios más difíciles de tratar en los linfomas.

En el caso de los linfomas altamente agresivos, como el linfoma de Burkitt o los linfomas linfoblásticos, el tratamiento debe ser urgente y de alta intensidad. Estos pacientes requieren un tratamiento quimioterápico cíclico muy agresivo, similar al que se administra en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), con la inclusión adicional de quimioterapia intratecal como profilaxis para el SNC, dado que estos linfomas tienen una alta tendencia a involucrar el sistema nervioso central. Estos regímenes intensivos son necesarios para abordar la rápida proliferación y diseminación de estas formas de linfoma.

Los linfomas periféricos de células T representan otro desafío terapéutico, ya que estos pacientes suelen presentar enfermedad en estadios avanzados, con afectación tanto de ganglios linfáticos como de órganos extranodales. Además, los linfomas periféricos de células T suelen tener tasas de respuesta inferiores a los tratamientos cuando se comparan con los linfomas B agresivos. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas se utiliza a menudo como parte del tratamiento de primera línea en estos pacientes, pero la respuesta a la quimioterapia es frecuentemente menos favorable.

El conjugado anticuerpo-fármaco brentuximab vedotin ha demostrado una actividad significativa en linfomas periféricos de células T, particularmente en los linfomas de células T periféricas CD30 positivos, como el linfoma anaplásico de grandes células. La combinación de brentuximab vedotin con quimioterapia (ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona) es actualmente el tratamiento de elección para este subtipo de linfoma, ya que ofrece una opción terapéutica eficaz y menos tóxica que la quimioterapia intensiva convencional.

Pronóstico

Los linfomas indolentes son un grupo de neoplasias hematológicas caracterizadas por su curso clínico relativamente lento y su capacidad para permanecer en remisión durante largos períodos, a menudo con síntomas mínimos o ausentes. La supervivencia media de los pacientes con linfomas indolentes varía entre 10 y 15 años, lo que refleja la naturaleza de evolución lenta y la posibilidad de control de la enfermedad a largo plazo en muchos casos. Sin embargo, una característica fundamental de estos linfomas es que, con el tiempo, la enfermedad tiende a volverse refractaria a la quimioterapia. Este fenómeno se observa generalmente cuando la enfermedad progresa histológicamente hacia una forma más agresiva de linfoma, lo que implica una transformación de la malignidad que se vuelve menos sensible a los tratamientos convencionales.

La progresión histológica de los linfomas indolentes hacia una forma más agresiva, como el linfoma difuso de células B grandes, es un evento que se presenta en una proporción significativa de los pacientes, particularmente aquellos con enfermedad avanzada o aquellos que han recibido tratamientos repetidos. Este cambio se asocia con un peor pronóstico, ya que la forma más agresiva de linfoma es más difícil de tratar y conlleva un mayor riesgo de recaída temprana y menor supervivencia a largo plazo.

En cuanto a los linfomas agresivos, la evaluación del pronóstico y la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo son esenciales para guiar el tratamiento adecuado. El índice pronóstico internacional (International Prognostic Index) es una herramienta ampliamente utilizada en la práctica clínica para categorizar a los pacientes con linfoma agresivo en grupos de riesgo según factores que se han demostrado estar asociados con una peor supervivencia. Entre los factores que se consideran de mal pronóstico se incluyen la edad mayor de 60 años, un nivel elevado de lactato deshidrogenasa en suero (LD), un estadio avanzado de la enfermedad (estadio III o IV), la presencia de más de un sitio extranodal afectado y un estado funcional deficiente (mala capacidad para realizar actividades diarias). Estos factores están fuertemente correlacionados con una menor tasa de respuesta al tratamiento y una supervivencia global reducida.

La clasificación de los pacientes en función de estos factores pronósticos permite estimar las tasas de curación, que varían considerablemente dependiendo de la cantidad de factores de riesgo presentes. En pacientes con bajo riesgo, definidos por la ausencia de factores de mal pronóstico (cero factores de riesgo), las tasas de curación pueden superar el 80%. Por el contrario, los pacientes con cuatro o más factores de riesgo (alto riesgo) tienen tasas de curación inferiores al 50%, lo que resalta la importancia de la estratificación precisa para la toma de decisiones terapéuticas.

Para los pacientes que recidivan después del tratamiento inicial con quimioterapia, existen opciones terapéuticas avanzadas que pueden ofrecer una oportunidad de curación o, al menos, una remisión prolongada. La terapia con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico, conocida como terapia CAR-T, es una de estas opciones. La terapia CAR-T dirigida contra el antígeno CD19 ha demostrado una tasa de supervivencia libre de linfoma a largo plazo en el rango del 40 al 50% para pacientes que han recaído o que son refractarios a la quimioterapia convencional. Este tratamiento implica la modificación genética de las células T del paciente para que reconozcan y destruyan las células B tumorales que expresan el marcador CD19, proporcionando una alternativa eficaz para aquellos pacientes cuyo linfoma no ha respondido a otros tratamientos.

Otra opción terapéutica en pacientes con linfoma recidivante es el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, que también ha mostrado tasas de supervivencia libre de linfoma en el mismo rango del 40 al 50%. Este enfoque implica la recolección y el almacenamiento de células madre hematopoyéticas del propio paciente, seguidas de un tratamiento de quimioterapia intensiva para destruir las células tumorales antes de reintroducir las células madre para restaurar la función hematopoyética. El trasplante autólogo sigue siendo una opción viable para los pacientes que no responden a tratamientos menos intensivos, pero su efectividad depende en gran medida de factores como la respuesta inicial a la quimioterapia y la edad del paciente.

El tratamiento de los pacientes mayores con linfoma presenta desafíos adicionales debido a la menor tolerancia a la quimioterapia agresiva, que en muchos casos puede ser mal tolerada debido a la comorbilidad y a la menor reserva funcional de estos pacientes. En estos casos, se prefieren regímenes de quimioterapia de menor intensidad, como el R-miniCHOP, una versión reducida del tratamiento estándar R-CHOP, que combina rituximab con una dosis más baja de quimioterapia. Además, se utilizan factores de crecimiento mieloides y antibióticos profilácticos para reducir el riesgo de infecciones y mejorar la tolerancia al tratamiento. Estas modificaciones permiten que los pacientes mayores reciban un tratamiento efectivo con menos efectos secundarios, lo que mejora tanto la calidad de vida como las perspectivas a largo plazo.

 

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Fuente y lecturas recomendadas:
  1. Armitage JO et al. Mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2022; 386:2495. [PMID: 35767440]
  2. Habringer S et al. A prospective observational study of real-world treatment and outcome in secondary CNS lymphoma. Eur J Cancer. 2024;196:113436. [PMID: 38008033]
  3. Nastoupil LJ et al. Management of aggressive lymphoma after CAR T-cell therapy failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023:364. [PMID: 38066908] Rossi D et al. Marginal-zone lymphomas. N Engl J Med. 2022;386:5681. [PMID: 35139275]
  4. Sehn LH et al. Diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2021;384:842. [PMID: 33657296] Tavares A et al. Diffuse large B-cell lymphoma in very elderly patients: towards best tailored treatment—a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;160:103294. [PMID: 33675907]
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  6. Westin JR et al. Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Am J Hematol. 2021;96:1295. [PMID: 34310745]

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