La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario que se caracteriza principalmente por la presencia de corea y demencia. La corea se refiere a los movimientos involuntarios, rápidos y erráticos de las extremidades y la cara, mientras que la demencia implica un deterioro cognitivo progresivo que afecta la memoria, el pensamiento y el juicio. Estos síntomas resultan de una disfunción neuronal progresiva, especialmente en áreas del cerebro relacionadas con el control del movimiento y las funciones cognitivas, como el cuerpo estriado y la corteza cerebral.
Este trastorno se hereda de manera autosómica dominante, lo que significa que una persona con una copia afectada del gen puede transmitir la enfermedad a su descendencia. Cada hijo de un individuo afectado tiene un 50 % de probabilidad de heredar el alelo mutado y desarrollar la enfermedad en algún momento de su vida. La prevalencia de la enfermedad de Huntington es de aproximadamente 5 por cada 100,000 personas en la población general, y afecta a todos los grupos étnicos y poblaciones en todo el mundo, sin importar su origen geográfico o cultural.
La base genética de la enfermedad de Huntington radica en una expansión inestable de una repetición trinucleotídica CAG (citoquina, adenina y guanina) en el gen HTT, localizado en el cromosoma 4p16.3. En el gen HTT, la repetición CAG codifica una secuencia de glutaminas que forma parte de la proteína huntingtina. En las personas afectadas, esta secuencia de repetición se encuentra elongada, es decir, contiene un número anormalmente alto de repeticiones en comparación con la población general. En la población sana, la repetición CAG en el gen HTT generalmente varía entre 10 y 35, mientras que en los individuos con la enfermedad de Huntington, puede ser mayor a 36 repeticiones. Cuantas más repeticiones CAG tenga una persona, mayor será la probabilidad de que desarrolle la enfermedad, y lo hará a una edad más temprana. En casos con más de 60 repeticiones, la enfermedad suele manifestarse a edades más tempranas, y la progresión es más rápida.
Este mecanismo genético implica una inestabilidad en la longitud de las repeticiones CAG, lo que significa que las repeticiones pueden aumentar de una generación a otra. Esto da lugar a una anticipación de la enfermedad, lo que implica que los síntomas aparecen más temprano en generaciones sucesivas, con una mayor severidad y progresión más rápida.
La expansión de repeticiones CAG afecta la función normal de la proteína huntingtina, que es crucial para varias funciones celulares, especialmente en las neuronas. Se cree que la proteína huntingtina mutada interactúa de manera anómala con otras proteínas y genera agregados tóxicos dentro de las células neuronales. Estos agregados son particularmente perjudiciales para las neuronas del estriado, una parte del cerebro involucrada en el control motor, lo que explica la aparición de corea. Además, el daño progresivo a otras áreas del cerebro, como la corteza frontal y temporal, está relacionado con la demencia, ya que estas áreas están implicadas en el procesamiento cognitivo y el control ejecutivo.
Manifestaciones clínicas
El inicio clínico de la enfermedad de Huntington suele ocurrir entre los 30 y los 50 años de edad. A medida que la enfermedad progresa, los síntomas se hacen más evidentes y el pronóstico es fatal, con la mayoría de los pacientes falleciendo entre 15 y 20 años después de la aparición de los primeros síntomas. La enfermedad sigue un curso crónico y degenerativo, afectando tanto las capacidades motoras como las funciones cognitivas de los individuos afectados.
Los primeros síntomas pueden variar, pero generalmente se presentan en forma de alteraciones del movimiento o cambios intelectuales. Sin embargo, con el tiempo, ambos tipos de síntomas se desarrollan, llevando al paciente a experimentar tanto dificultades motrices como un deterioro cognitivo. En cuanto a los cambios mentales, los primeros indicios suelen ser de naturaleza conductual, como irritabilidad, cambios de humor, comportamiento antisocial o trastornos psiquiátricos. A medida que la enfermedad avanza, estos cambios se convierten en una demencia más evidente, caracterizada por la pérdida progresiva de las capacidades cognitivas, incluida la memoria, el juicio y el razonamiento.
En lo que respecta a las alteraciones motoras, las primeras manifestaciones pueden ser leves y consistir en una inquietud aparente o una agitación, sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, los movimientos coreiformes (es decir, movimientos involuntarios, rápidos y descoordinados) y algunas posturas distónicas (contracciones musculares sostenidas que causan posturas anormales) se hacen más prominentes. Estos movimientos son el resultado de la degeneración de las neuronas en el estriado, una parte del cerebro encargada de regular el movimiento.
En algunos casos, particularmente en aquellos con inicio en la infancia, se puede observar un síndrome parkinsoniano, caracterizado por rigidez progresiva y akinesia (dificultad para iniciar o realizar movimientos), en lugar de la corea típica. Esta variante de la enfermedad, aunque menos común, se asocia con un curso más severo de la enfermedad y puede complicar el diagnóstico inicial debido a la presencia de síntomas que se asemejan a los del párkinson.
El diagnóstico de la enfermedad de Huntington se establece a través de una prueba genética ampliamente disponible, que detecta la expansión anómala de la repetición CAG en el gen HTT. Sin embargo, debido a las implicaciones emocionales y psicológicas que conlleva el diagnóstico de una enfermedad incurable, es fundamental que dicha prueba genética se realice bajo la supervisión de un consejero genético licenciado. El asesoramiento genético ayuda a los pacientes y sus familias a comprender las implicaciones de la prueba, así como las posibles opciones para el manejo y la toma de decisiones informadas en cuanto a la salud y la planificación familiar.
Exámenes diagnósticos
En los casos establecidos de la enfermedad de Huntington, las técnicas de imágenes cerebrales, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), suelen mostrar evidencias claras de atrofia cerebral, particularmente en las regiones subcorticales del cerebro. La atrofia cerebral se refiere a la pérdida de volumen cerebral, lo cual es indicativo de la degeneración neuronal progresiva que caracteriza a esta enfermedad. Esta pérdida de volumen es particularmente pronunciada en el núcleo caudado, una estructura ubicada dentro de los ganglios basales, que desempeña un papel esencial en la regulación del movimiento y otros procesos cognitivos.
El núcleo caudado es una de las áreas del cerebro más afectadas por la degeneración neuronal en la enfermedad de Huntington, lo que explica en gran parte los síntomas motores y cognitivos observados en los pacientes. La atrofia del núcleo caudado es un hallazgo característico en las imágenes por TC o RM, y se presenta como una disminución del tamaño de esta región en comparación con individuos sanos. La pérdida de neuronas en esta zona resulta en una disfunción del control motor y puede contribuir tanto a la corea como a otras alteraciones motoras observadas en los pacientes.
Además de la atrofia estructural observada mediante TC o RM, se ha utilizado la tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la actividad metabólica cerebral en pacientes con enfermedad de Huntington. Los estudios de PET han mostrado una reducción significativa de la tasa metabólica en el estriado, una región del cerebro que incluye el núcleo caudado y el putámen, los cuales son fundamentales para la modulación del movimiento y el procesamiento de señales motoras. El estriado, que forma parte de los ganglios basales, es particularmente vulnerable en la enfermedad de Huntington debido a la acumulación de la proteína huntingtina mutada y la degeneración neuronal resultante.
La reducción del metabolismo estriatal, revelada por PET, refleja una disfunción en las neuronas estriatales que afecta su capacidad para realizar funciones normales, como la integración de señales motoras y cognitivas. Este descenso en la tasa metabólica es un indicador precoz de la progresión de la enfermedad y correlaciona con la severidad de los síntomas motores y cognitivos. De hecho, los cambios metabólicos observados por PET pueden preceder a la aparición clínica de los síntomas, lo que hace que esta técnica sea útil para la evaluación de la enfermedad en etapas tempranas.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial en la enfermedad de Huntington es fundamental para evitar confusiones con otras condiciones que pueden presentar síntomas similares, especialmente en lo que respecta a la corea, un movimiento involuntario característico de la enfermedad. Es importante destacar que la presencia de corea en un paciente sin antecedentes familiares de coreoatetoisis no debe ser atribuida automáticamente a la enfermedad de Huntington. En estos casos, es esencial realizar un proceso diagnóstico exhaustivo que excluya otras posibles causas de corea, tanto a través de una evaluación clínica detallada como mediante estudios de laboratorio adecuados.
Las causas no genéticas de la corea incluyen una variedad de condiciones médicas que pueden afectar el sistema nervioso central. Entre ellas se encuentran el accidente cerebrovascular, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el síndrome de anticuerpos antiphospholípidos, que son trastornos autoinmunitarios que pueden dañar las estructuras cerebrales y causar movimientos involuntarios. También se incluyen los síndromes paraneoplásicos, que son reacciones inmunológicas secundarias a ciertos tipos de cáncer, y las infecciones, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que puede afectar el sistema nervioso central y producir corea, entre otros síntomas neurológicos. Además, diversos medicamentos pueden inducir movimientos coreiformes como efecto secundario, por lo que siempre se debe considerar el historial farmacológico del paciente en el diagnóstico diferencial.
En pacientes más jóvenes, un tipo específico de corea, conocida como corea de Sydenham, puede desarrollarse tras una infección por estreptococos del grupo A, aunque esta es una condición mucho más rara en la actualidad. La corea de Sydenham es autolimitada, lo que significa que los síntomas tienden a desaparecer con el tiempo, a diferencia de la enfermedad de Huntington, que es progresiva. Por lo tanto, si un paciente presenta corea, pero no tiene antecedentes familiares de coreoatetoisis y ha estado expuesto a una infección estreptocócica, esta puede ser una causa alternativa a considerar.
Si un paciente se presenta únicamente con un fallo intelectual progresivo, sin la presencia de movimientos anormales como la corea, el diagnóstico diferencial se complica, ya que la enfermedad de Huntington puede parecerse a otras causas de demencia. Sin embargo, la diferencia clave se encuentra en la historia familiar, ya que la enfermedad de Huntington sigue un patrón hereditario autosómico dominante. En ausencia de un historial familiar característico o la aparición de disquinesia (movimientos anormales) como la corea, puede ser difícil distinguir entre la enfermedad de Huntington y otras causas de demencia de inicio temprano.
Existen también trastornos que imitan clínicamente a la enfermedad de Huntington, conocidos como trastornos similares a la enfermedad de Huntington (HDL, por sus siglas en inglés). Estos trastornos son causados por mutaciones genéticas diferentes a la del gen HTT y comparten muchos de los síntomas motores y cognitivos característicos de la enfermedad de Huntington. Entre estos trastornos, uno de los más relevantes es la atrofia dentatorubro-pálido-luysiana, un trastorno autosómico dominante que se manifiesta con corea, demencia, ataxia y epilepsia mioclónica. Este trastorno es raro, pero se presenta con mayor frecuencia en personas de ascendencia japonesa. Aunque clínicamente similar a la enfermedad de Huntington, el tratamiento de la atrofia dentatorubro-pálido-luysiana es el mismo que el de la enfermedad de Huntington, lo que resalta la importancia de un diagnóstico preciso para una correcta orientación terapéutica.
Tratamiento
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo para el cual no existe cura en la actualidad. Dado que no se puede detener la progresión de la enfermedad, el tratamiento se limita a abordar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente. Aunque actualmente no hay terapias que frenen la degeneración neuronal, se están llevando a cabo investigaciones con oligonucleótidos antisentido, que tienen como objetivo inhibir la producción de la proteína huntingtina mutada, el principal factor patológico en esta enfermedad. Estos estudios experimentales podrían ofrecer nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad en el futuro, pero aún están en fases de investigación.
A nivel bioquímico, los cambios observados en la enfermedad de Huntington sugieren una alteración en el equilibrio de la actividad neuronal en el cerebro. En particular, se ha propuesto que existe una relativa disminución en la actividad de las neuronas que utilizan GABA (ácido gamma-aminobutírico) y acetilcolina, que son neurotransmisores inhibidores clave, junto con una relativa sobreactividad de las neuronas dopaminérgicas, que son excitadoras. Esta alteración en los neurotransmisores podría ser responsable de muchos de los síntomas característicos de la enfermedad, como la corea (movimientos involuntarios y rápidos) y las alteraciones conductuales.
Para el tratamiento de la corea, se utilizan inhibidores de la vesicular transportadora de monoaminas tipo 2 (VMAT2), que son fármacos que afectan el almacenamiento y la liberación de neurotransmisores en las neuronas dopaminérgicas. Están aprobados para su uso en la enfermedad de Huntington. El primero, tetrabenazina, se administra inicialmente en una dosis baja de 12,5 mg dos o tres veces al día, aumentando cada 5 días en incrementos de 12,5 mg, dependiendo de la respuesta y la tolerancia del paciente. La dosis habitual de mantenimiento es de 25 mg tres veces al día. El segundo, deutetrabenazina, comienza con una dosis de 6 mg una vez al día, que luego se incrementa a 6 mg dos veces al día después de una semana y se aumenta en incrementos de 6 mg semanalmente hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg dos veces al día. El tercer fármaco, valbenazina, se inicia con 40 mg una vez al día, aumentando en 20 mg cada 2 semanas hasta un máximo de 80 mg diarios. Los efectos secundarios comunes de estos inhibidores de VMAT2 incluyen depresión, hipotensión postural, somnolencia y características parkinsonianas. Además, no deben administrarse dentro de los 14 días posteriores a la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y no están indicados para el tratamiento de discinesias inducidas por levodopa.
Cuando los síntomas de la corea o los trastornos conductuales no se controlan adecuadamente con los inhibidores de VMAT2, se pueden utilizar medicamentos que bloquean los receptores de dopamina, como los antipsicóticos tradicionales como las fenotiazinas o el haloperidol. El tratamiento con haloperidol generalmente comienza con una dosis baja de 1 mg una o dos veces al día por vía oral, que se incrementa según la respuesta del paciente cada 3 o 4 días. Alternativamente, se pueden probar antipsicóticos atípicos, como la quetiapina, comenzando con una dosis de 25 mg diarios por vía oral, que se aumenta hasta 100 mg dos veces al día según la tolerancia. En algunos pacientes, el medicamento amantadina, administrado en dosis de 200 mg a 400 mg diarios por vía oral, también ha mostrado ser útil para controlar la corea.
En casos selectos, la estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) se ha utilizado con éxito para tratar la corea en un pequeño número de pacientes. Este tratamiento quirúrgico implica la implantación de electrodos en áreas específicas del cerebro para regular la actividad neuronal y reducir los movimientos involuntarios.
En cuanto a los trastornos conductuales que a menudo acompañan a la enfermedad de Huntington, fármacos como la clozapina pueden ser útiles para controlar los síntomas psiquiátricos. Este antipsicótico atípico ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas conductuales como la irritabilidad, la agresividad y otros trastornos psiquiátricos asociados.
Además, es fundamental que los descendientes de pacientes con la enfermedad de Huntington reciban asesoramiento genético. Dado que la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómico dominante, el asesoramiento genético es crucial para ayudar a las familias a comprender el riesgo de transmisión del trastorno a las futuras generaciones y a tomar decisiones informadas respecto al diagnóstico y la planificación familiar.
La prueba genética es la única forma definitiva de diagnosticar la enfermedad de Huntington y permite la detección presintomática en individuos que aún no han mostrado signos clínicos. Esta prueba permite no solo confirmar el diagnóstico, sino también identificar a aquellos en riesgo de desarrollar la enfermedad, lo que abre la posibilidad de la intervención temprana y el seguimiento a lo largo del tiempo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
