Fisiopatogénia de la ascitis refractaria
La ascitis refractaria es una complicación de la cirrosis hepática descompensada que resulta de una serie de alteraciones hemodinámicas complejas, principalmente causadas por un aumento en la presión portal y la activación de varios mecanismos patológicos en el hígado y en la circulación portal. Para comprender su fisiopatogenia, es necesario examinar los procesos subyacentes que afectan tanto al hígado como a la circulación portal en el contexto de la cirrosis avanzada.
Alteraciones hemodinámicas en la cirrosis
En la cirrosis hepática, la arquitectura del hígado se ve gravemente alterada debido a la formación de tejido cicatricial (fibrosis) y la presencia de nódulos regenerativos. Estos cambios estructurales crean un entorno que obstructa el flujo sanguíneo dentro del hígado. El hígado, en su estado normal, funciona como un filtro para la sangre que llega desde el tracto digestivo a través de la vena porta. Sin embargo, cuando este órgano se encuentra afectado por la cirrosis, la fibrosis interrumpe el flujo de sangre y aumenta la resistencia al paso de esta sangre a través del sistema portal. Esta resistencia incrementada es uno de los factores clave en el desarrollo de la ascitis.
A nivel hepático, la fibrosis actúa como una barrera física que bloquea el paso adecuado de la sangre, lo que genera un aumento de la presión en la vena porta, fenómeno conocido como hipertensión portal. Además de esta obstrucción física, existe un componente dinámico en la resistencia al flujo portal. Este componente está relacionado con la activación de las células estrelladas hepáticas, las cuales, en condiciones normales, participan en el almacenamiento de vitamina A y en la regulación del tono vascular hepático. Sin embargo, cuando se activan debido al daño hepático, las células estrelladas comienzan a producir grandes cantidades de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, lo que contribuye a la fibrosis y refuerza la resistencia aumentada al flujo portal.
Hipertensión portal y sus efectos hemodinámicos
El aumento de la presión portal (hipertensión portal) tiene efectos importantes sobre la circulación sanguínea en el hígado y en el resto del cuerpo. La sangre que no puede atravesar el hígado debido a la obstrucción se ve obligada a buscar rutas alternativas, lo que lleva a la formación de vasos colaterales portosistémicos. Estos vasos colaterales permiten que la sangre fluya hacia otras partes del cuerpo sin pasar por el hígado, lo que disminuye la capacidad del hígado para filtrar y detoxificar la sangre. La presión en la circulación portal también aumenta la permeabilidad capilar en el sistema portal y en el espacio peritoneal, lo que facilita la filtración de líquidos desde los capilares hacia la cavidad peritoneal, provocando la acumulación de líquido en el abdomen, conocido como ascitis.
La ascitis que se forma en el contexto de la hipertensión portal es, en su mayoría, una transudación de líquido debido a un aumento de la presión hidrostática en los vasos sanguíneos y una disminución en la presión oncótica, secundaria a la insuficiencia hepática y la hipoalbuminemia. La albumina, producida en el hígado, tiene un papel esencial en mantener el equilibrio entre el líquido intracelular e intercelular, y su disminución contribuye al desplazamiento de agua hacia los espacios intersticiales y cavidades corporales, en particular al abdomen.
Activación de las células estrelladas y su rol en la fibrosis
Las células estrelladas hepáticas desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la ascitis refractaria a través de su contribución a la fibrosis hepática. En un hígado sano, estas células están en un estado quiescente y almacenan vitamina A. No obstante, en respuesta a la lesión hepática crónica, las células estrelladas se activan y se convierten en miofibroblastos, que son responsables de la producción de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular. Este proceso de fibrosis progresiva es el principal responsable de la obstrucción vascular en la cirrosis. Además, las células estrelladas liberan factores que favorecen la inflamación y la remodelación del tejido hepático, lo que perpetúa el ciclo de daño y fibrosis.
Microtrombosis intrahepática
Un factor adicional en la fisiopatogenia de la ascitis refractaria es la formación de microtrombos en la microcirculación hepática. Estos trombos pueden ser causados por alteraciones en la hemostasia dentro del hígado, que es un órgano altamente vascularizado. Los microtrombos contribuyen a la distorsión de la arquitectura hepática, exacerbando la hipertensión portal y la insuficiencia hepática. La microcirculación hepática se ve afectada por la obstrucción del flujo sanguíneo, lo que agrava la falta de oxígeno en el hígado y contribuye a la progresión de la fibrosis.
Resistencia al tratamiento y ascitis refractaria
La ascitis refractaria se define como aquella que no responde a las terapias convencionales, como la restricción de sodio y la administración de diuréticos. En este contexto, los mecanismos de la fisiopatogenia descritos anteriormente se combinan y agravan la incapacidad del hígado para manejar el volumen de líquido extracelular. La hipertensión portal persistente, la disminución de la síntesis de proteínas plasmáticas como la albumina, la alteración de la microcirculación hepática y la activación de las células estrelladas crean un ambiente de resistencia al tratamiento. La acumulación de líquido en la cavidad peritoneal es un reflejo de la incapacidad del organismo para resolver el desequilibrio hemodinámico y los trastornos de la función hepática, lo que finalmente lleva a la clasificación de la ascitis como refractaria, cuando no se controla adecuadamente con medidas convencionales.
Angiogénesis y desarrollo de vasos colaterales
La hipertensión portal en la cirrosis no solo se debe a la obstrucción mecánica del flujo sanguíneo por la fibrosis hepática, sino que también está mediada por la formación de vasos colaterales a través de un proceso de angiogénesis. La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, y en el caso de la cirrosis, este proceso es inducido principalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), que es secretado en respuesta al aumento de la presión portal. El VEGF promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos en la circulación esplácnica, particularmente en el sistema venoso portal, contribuyendo al aumento de la capacidad esplácnica para recibir sangre.
Este desarrollo de vasos colaterales es una respuesta adaptativa al aumento de la presión portal, pero a su vez, contribuye a un círculo vicioso que perpetúa la hipertensión portal. La angiogénesis en el área esplácnica facilita el paso de sangre hacia la circulación sistémica a través de las derivaciones portosistémicas, lo que permite que la hipertensión portal continúe afectando al sistema circulatorio de manera crónica.
Vasodilatación esplácnica y vasodilatación sistémica
El aumento de la capacidad esplácnica y la distensión de los vasos sanguíneos esplácnicos bajo condiciones de hipertensión portal provoca un aumento en el estrés de cizallamiento de las paredes vasculares. Este estrés desencadena una respuesta vasodilatadora mediada por la liberación de varios vasodilatadores, de los cuales el óxido nítrico es uno de los más importantes. La liberación excesiva de óxido nítrico y otros mediadores vasodilatadores en el sistema esplácnico resulta en una vasodilatación esplácnica significativa, lo que agrava la hipoperfusión sistémica.
La vasodilatación esplácnica, que ocurre predominantemente en el sistema venoso portal y en la circulación esplácnica, es un fenómeno clave en el desarrollo de la ascitis. El aumento de la dilatación de los vasos esplácnicos reduce la circulación de sangre hacia el corazón y otros órganos vitales, lo que a su vez disminuye el volumen sanguíneo efectivo arterial (EABV, por sus siglas en inglés). El EABV es un parámetro crucial que refleja la cantidad de sangre que es efectivamente perfundida a los tejidos y órganos principales, y su insuficiencia activa una serie de mecanismos compensatorios.
Activación de sistemas vasoconstrictores y retención renal de sodio
En respuesta al EABV insuficiente, se activan varios sistemas vasoconstrictores, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el sistema nervioso simpático y la liberación de vasopresina. Estos sistemas tienen como objetivo restaurar el volumen intravascular y mejorar la perfusión sanguínea. En particular, el SRAA induce la retención renal de sodio y agua para aumentar el volumen circulante, pero el exceso de líquido acumulado en los vasos esplácnicos y en la cavidad peritoneal (como ascitis) no se redistribuye de manera eficiente al espacio intravascular central.
Como resultado, la retención de sodio y agua promovida por estos sistemas vasoconstrictores contribuye a la expansión del volumen extracelular, pero debido a la hipertensión portal, gran parte de este líquido se localiza en la cavidad peritoneal, lo que perpetúa la ascitis. Esta acumulación de líquido en el abdomen y la continua expansión del espacio peritoneal dificultan aún más el manejo de la ascitis, haciendo que sea refractaria a los tratamientos convencionales.
Alteración de la barrera intestinal y translocación bacteriana
Otro efecto importante de la hipertensión portal es la alteración de la barrera vascular intestinal. La congestión venosa provocada por la vasodilatación esplácnica y la neoangiogénesis en la circulación esplácnica puede alterar la integridad de la mucosa intestinal, aumentando la permeabilidad intestinal. Este fenómeno facilita la translocación bacteriana, que es el paso de bacterias desde el lumen intestinal hacia la circulación portal y sistémica.
La translocación bacteriana no solo tiene implicaciones para la salud intestinal, sino que también tiene un impacto importante sobre la fisiopatología de la ascitis refractaria. Muchos de los productos bacterianos que llegan a la circulación tienen propiedades vasodilatadoras, lo que contribuye a la vasodilatación esplácnica. Además, algunos productos bacterianos activan el sistema inmunológico innato, lo que provoca una respuesta inflamatoria sistémica que perpetúa la vasodilatación y la disfunción endotelial.
Inflamación y fibrosis en el hígado
La inflamación sistémica inducida por la translocación bacteriana y otros factores contribuye a un ciclo proinflamatorio dentro del hígado. La activación de células inmunitarias en el hígado y la liberación de citocinas inflamatorias favorecen la progresión de la fibrosis hepática, lo que a su vez aumenta la resistencia intrahepática al flujo portal. Esta fibrosis adicional refuerza la hipertensión portal, creando un círculo vicioso en el que la hipertensión, la vasodilatación esplácnica, la translocación bacteriana y la inflamación hepática se retroalimentan mutuamente.
Trombosis esplácnica
Además de la inflamación, otro resultado de la hipertensión portal y la vasodilatación es la trombosis esplácnica. La alteración de la hemostasia y el aumento de la viscosidad sanguínea en el sistema portal pueden llevar a la formación de trombos dentro de los vasos esplácnicos. Estos trombos no solo empeoran la circulación portal, sino que también aumentan la resistencia al flujo sanguíneo en el sistema esplácnico, exacerbando la hipertensión portal y perpetuando las alteraciones hemodinámicas asociadas.
Progresión de la cirrosis y agravamiento de la hipertensión portal
La cirrosis hepática se caracteriza por la formación de tejido cicatricial (fibrosis) que interrumpe la estructura normal del hígado y obstaculiza el flujo sanguíneo a través de la vena portal. Este proceso desencadena un aumento progresivo de la presión dentro de la vena porta, fenómeno conocido como hipertensión portal. A medida que la cirrosis avanza, la hipertensión portal se vuelve más pronunciada debido a la expansión de la fibrosis y a la disfunción de las células hepáticas, que ya no pueden regular eficazmente la circulación. La hipertensión portal da lugar a una serie de adaptaciones hemodinámicas en otros órganos, entre los cuales el riñón se ve particularmente afectado, principalmente por la alteración de la circulación sanguínea y la regulación del volumen intravascular.
Intensificación de la retención de sodio y la vasoconstricción renal
Uno de los mecanismos clave en la progresión de la cirrosis es la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que juega un papel central en la regulación del volumen de líquidos en el cuerpo. Este sistema es particularmente sensible a la disminución del volumen sanguíneo efectivo (el volumen de sangre que está adecuadamente perfundiendo los órganos vitales), que en el contexto de la hipertensión portal se reduce debido a la vasodilatación esplácnica y la redistribución del volumen sanguíneo hacia la circulación esplácnica y la cavidad peritoneal, donde se acumula líquido en forma de ascitis.
La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona provoca la liberación de aldosterona, una hormona que estimula la retención de sodio y agua en los riñones. Esta retención de sodio, aunque es un intento del organismo por restaurar el volumen sanguíneo efectivo, tiene efectos contraproducentes en el contexto de la cirrosis avanzada. La acumulación de líquido en los tejidos y en la cavidad peritoneal se exacerba, favoreciendo la formación de ascitis. A pesar de los esfuerzos del cuerpo por mantener un volumen intravascular adecuado, la acumulación de líquido en la cavidad abdominal y la continua hipertensión portal dificultan la circulación normal, lo que perpetúa la retención de sodio y agua.
Alteración del flujo sanguíneo renal y vasoconstricción renal
A medida que la hipertensión portal progresa, la circulación renal se ve comprometida debido a la alteración del equilibrio hemodinámico. En un intento por contrarrestar la disminución del volumen sanguíneo efectivo, el cuerpo activa una serie de mecanismos vasoconstrictores, tanto sistémicos como locales, que afectan directamente los riñones. Uno de los principales mecanismos es la activación del sistema nervioso simpático, que induce la vasoconstricción de los vasos renales, lo que disminuye aún más el flujo sanguíneo hacia los riñones.
El aumento de la vasoconstricción renal contribuye a la disminución de la perfusión renal, lo que, en combinación con la retención de sodio promovida por la aldosterona, crea un ambiente de hipoperfusión renal crónica. A medida que la perfusión renal se deteriora progresivamente, los riñones son incapaces de filtrar adecuadamente la sangre y mantener el equilibrio de líquidos y electrolitos. Esto genera una cascada de alteraciones funcionales que afecta la capacidad renal para excretar sodio y agua, lo que aumenta aún más el volumen de líquido en el cuerpo y agrava la ascitis.
Desarrollo de insuficiencia renal crónica: síndrome hepatorenal tipo 2
La combinación de hipoperfusión renal crónica y la acumulación de productos metabólicos debido a la insuficiencia renal genera un cuadro clínico de insuficiencia renal crónica, lo que antes se conocía como síndrome hepatorenal tipo 2. Este síndrome se caracteriza por un deterioro progresivo de la función renal en pacientes con cirrosis avanzada y ascitis, sin que exista una causa renal primaria que justifique el daño renal. El síndrome hepatorenal tipo 2 está relacionado con una vasoconstricción renal excesiva y una disminución en la perfusión renal, lo que reduce la capacidad de los riñones para eliminar el exceso de sodio y agua.
En el contexto del síndrome hepatorenal tipo 2, los riñones no responden de manera adecuada a las terapias diuréticas, lo que se traduce en la refractariedad de la ascitis. Aunque los diuréticos como la espironolactona y la furosemida son tratamientos fundamentales para el control de la ascitis en la cirrosis, en los pacientes con síndrome hepatorenal tipo 2, la disminución del flujo renal y la disfunción tubular impiden que estos medicamentos sean eficaces. La incapacidad para reducir la ascitis a través de la terapia diurética es uno de los signos clínicos de que la insuficiencia renal ha avanzado a un punto crítico, convirtiendo la ascitis en refractaria.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Wong F. (2023). Management of refractory ascites. Clinical and molecular hepatology, 29(1), 16–32. https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0104
