La inmunodepresión postoperatoria constituye un fenómeno fisiopatológico complejo caracterizado por una disminución transitoria, pero clínicamente relevante, de la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y eliminar microorganismos patógenos y células tumorales. Este estado no depende de un único mecanismo, sino que representa el resultado de la interacción entre la lesión tisular ocasionada por la cirugía, la activación de la respuesta neuroendocrina al estrés, los efectos farmacológicos de la anestesia general, las alteraciones metabólicas y hemodinámicas del período perioperatorio, la transfusión de hemoderivados, la hipotermia, la hiperglucemia y el dolor postoperatorio. Cada uno de estos factores modifica de manera coordinada la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, favoreciendo un ambiente predominantemente antiinflamatorio e inmunosupresor que puede persistir durante varios días después de la intervención quirúrgica.
Esta inmunomodulación representa un mecanismo destinado a limitar una respuesta inflamatoria excesiva que pudiera producir lesión sistémica secundaria al trauma quirúrgico. Sin embargo, cuando la respuesta inmunosupresora es intensa o prolongada, disminuye la vigilancia inmunológica, aumenta la susceptibilidad a infecciones nosocomiales, retrasa la cicatrización y favorece la supervivencia de células tumorales residuales o circulantes. Esta interpretación está ampliamente respaldada por estudios experimentales y clínicos que han demostrado profundas modificaciones en la función de los linfocitos T, las células asesinas naturales, las células dendríticas y los monocitos durante el período postoperatorio. Estas observaciones sustentan el concepto actual de que la cirugía constituye una intervención inmunológicamente activa y no únicamente un procedimiento mecánico para la resección de tejido enfermo. Esta información se fundamenta en estudios sobre inmunología perioperatoria y respuesta al estrés quirúrgico.
El componente central de esta inmunodepresión corresponde a la disminución de la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por linfocitos T. Los linfocitos T cooperadores tipo 1 participan en la activación de macrófagos, estimulan la citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+, favorecen la producción de interferón gamma y promueven la eliminación de microorganismos intracelulares y células neoplásicas. Durante el período postoperatorio se observa una reducción tanto en el número como en la actividad funcional de estas células, mientras aumenta la producción de citocinas con propiedades antiinflamatorias, especialmente interleucina 10 y factor de crecimiento transformante beta. Como consecuencia, disminuye la capacidad del organismo para desarrollar una respuesta celular eficaz contra agentes infecciosos y células malignas residuales. Esta afirmación se encuentra respaldada por investigaciones que analizaron el equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 tras el trauma quirúrgico.
Uno de los principales desencadenantes de esta inmunodepresión es la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. El trauma quirúrgico estimula receptores nociceptivos y mecanorreceptores localizados en los tejidos lesionados, cuyos impulsos alcanzan el hipotálamo mediante vías aferentes espinales y troncoencefálicas. Como respuesta, el hipotálamo incrementa la secreción de hormona liberadora de corticotropina, la cual estimula la liberación de hormona adrenocorticótropa por la hipófisis anterior. Posteriormente, la ACTH induce la síntesis y liberación de glucocorticoides desde la corteza suprarrenal, especialmente cortisol. Paralelamente se activa el sistema nervioso simpático, incrementándose la secreción de adrenalina y noradrenalina. Ambos sistemas endocrinos actúan de manera sinérgica sobre prácticamente todas las poblaciones celulares del sistema inmunitario.
Los glucocorticoides ejercen efectos inmunosupresores mediante la unión a receptores intracelulares presentes en linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas. Una vez activados estos receptores, modifican la expresión de numerosos genes relacionados con la inflamación. Disminuyen la síntesis de interleucina 2, reducen la proliferación clonal de linfocitos T, inhiben la producción de interferón gamma y limitan la diferenciación hacia el fenotipo Th1. Simultáneamente favorecen la apoptosis de determinados subgrupos linfocitarios y promueven una polarización hacia respuestas predominantemente humorales y reguladoras. Estos efectos disminuyen la eficacia de la inmunidad celular frente a microorganismos intracelulares y tumores.
Las catecolaminas también participan activamente en este proceso. Los receptores beta adrenérgicos presentes en linfocitos T, células asesinas naturales y células dendríticas modifican su comportamiento tras la exposición a adrenalina y noradrenalina. La estimulación beta adrenérgica reduce la producción de interleucina 12, disminuye la actividad citotóxica de las células asesinas naturales e inhibe la producción de interferón gamma, desplazando la respuesta inmunitaria hacia un perfil menos inflamatorio. Este cambio facilita la supervivencia de células tumorales que normalmente serían eliminadas mediante vigilancia inmunológica.
La anestesia general también contribuye directamente a la inmunodepresión. Diversos anestésicos intravenosos e inhalatorios alteran la función de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Algunos anestésicos volátiles disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias, reducen la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y limitan la capacidad de presentación antigénica. Adicionalmente, algunos agentes deprimen la actividad citotóxica de las células asesinas naturales, consideradas esenciales para eliminar células tumorales circulantes durante el período perioperatorio. Aunque el grado de inmunomodulación depende del agente utilizado, de la dosis y de la duración de la anestesia, existe evidencia consistente de que la anestesia general participa en la regulación de la respuesta inmunitaria postoperatoria.
El estrés quirúrgico representa un potente estímulo inflamatorio. La lesión tisular induce liberación inmediata de patrones moleculares asociados al daño, proteínas intracelulares, ácido desoxirribonucleico extracelular, ácido ribonucleico, proteínas de choque térmico y otros mediadores capaces de activar receptores de reconocimiento de patrones presentes en macrófagos y células dendríticas. Inicialmente se desarrolla una intensa respuesta inflamatoria con producción de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 beta e interleucina 6. Sin embargo, para limitar el daño sistémico secundario a esta inflamación, el organismo activa rápidamente mecanismos compensadores antiinflamatorios. Cuando estos mecanismos predominan, aparece la denominada respuesta antiinflamatoria compensadora, caracterizada por depresión funcional de linfocitos T, monocitos y células presentadoras de antígeno.
La transfusión de sangre constituye otro factor importante de inmunomodulación perioperatoria. Este fenómeno, conocido como inmunomodulación relacionada con la transfusión, implica múltiples mecanismos biológicos. Entre ellos destacan la exposición del receptor a leucocitos alogénicos, citocinas acumuladas durante el almacenamiento de los hemoderivados, micropartículas derivadas de eritrocitos y productos de degradación celular. Estas sustancias inducen expansión de linfocitos T reguladores, disminuyen la actividad citotóxica de células asesinas naturales y reducen la producción de citocinas proinflamatorias. Como consecuencia aumenta el riesgo de infecciones postoperatorias y, en determinados tipos de cáncer, podría favorecer la recurrencia tumoral.
La hipotermia perioperatoria también posee importantes repercusiones inmunológicas. Incluso reducciones moderadas de la temperatura corporal alteran la migración leucocitaria, disminuyen la fagocitosis, reducen la producción de especies reactivas del oxígeno y deterioran la función de neutrófilos y macrófagos. Además, la hipotermia incrementa la liberación de catecolaminas y glucocorticoides, potenciando indirectamente la inmunodepresión inducida por el estrés. Clínicamente, la hipotermia se asocia con mayor incidencia de infección del sitio quirúrgico, retraso en la cicatrización y prolongación de la hospitalización.
La hiperglucemia perioperatoria representa otro modulador importante de la inmunidad. Concentraciones elevadas de glucosa disminuyen la quimiotaxis y la fagocitosis de neutrófilos, reducen la producción de radicales libres bactericidas y alteran la activación de linfocitos. Simultáneamente aumentan el estrés oxidativo, favorecen la glicación de proteínas inmunológicas y alteran la función endotelial. Diversos estudios han demostrado que la hiperglucemia perioperatoria constituye un factor independiente de infección postoperatoria, especialmente en cirugía cardíaca, vascular y abdominal.
El dolor postoperatorio constituye un estímulo neuroendocrino continuo que mantiene activado el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el sistema nervioso simpático. La persistencia del dolor prolonga la liberación de ACTH, cortisol y catecolaminas, perpetuando la inhibición de la respuesta inmunitaria celular. Además, el dolor incrementa la producción de prostaglandina E2, molécula con potente capacidad inmunomoduladora que disminuye la actividad de células asesinas naturales y favorece el desarrollo de linfocitos T reguladores. Estas observaciones explican por qué una analgesia adecuada puede atenuar parcialmente la inmunodepresión postoperatoria.
La inmunodepresión postoperatoria adquiere una relevancia extraordinaria. Durante la manipulación quirúrgica de un tumor sólido pueden liberarse células neoplásicas viables hacia la circulación sanguínea y linfática. En condiciones fisiológicas, estas células son reconocidas y destruidas principalmente por células asesinas naturales, linfocitos T citotóxicos y macrófagos activados. Sin embargo, cuando la inmunidad celular se encuentra deprimida, aumenta la probabilidad de supervivencia de estas células circulantes, permitiendo su adhesión al endotelio vascular, extravasación e implantación en órganos distantes, iniciando el proceso metastásico.
La participación específica de los linfocitos T adaptativos resulta especialmente importante. Los linfocitos T CD8+ reconocen péptidos tumorales presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y destruyen directamente las células malignas mediante perforinas, granzimas y activación de vías apoptóticas. Los linfocitos Th1 potencian esta respuesta mediante la secreción de interferón gamma e interleucina 2. Cuando ambos subgrupos disminuyen durante el período postoperatorio, la vigilancia inmunológica frente al cáncer se reduce significativamente, favoreciendo la persistencia de enfermedad residual microscópica.
En contraste, los linfocitos T reguladores aumentan después de determinadas intervenciones quirúrgicas oncológicas. Estas células expresan el factor de transcripción FOXP3 y desempeñan una función fisiológica esencial para prevenir respuestas autoinmunes excesivas. No obstante, dentro del microambiente tumoral ejercen un efecto inmunosupresor al inhibir la proliferación de linfocitos T efectores, disminuir la producción de citocinas proinflamatorias y reducir la actividad de células dendríticas y células asesinas naturales. Por ello, un incremento postoperatorio de linfocitos T reguladores puede favorecer la evasión inmunológica de las células tumorales residuales.
Un estudio clínico realizado en pacientes sometidas a cirugía por cáncer de mama invasivo comparó la respuesta inmunológica postoperatoria con la observada en mujeres intervenidas por fibroadenomas benignos. Mientras las pacientes con fibroadenomas mantuvieron estable la distribución de sus poblaciones linfocitarias, las pacientes con cáncer invasivo desarrollaron un incremento significativo de linfocitos T reguladores aproximadamente 72 h después de la cirugía. Este incremento mostró correlación con tumores de mayor tamaño, positividad para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y menor supervivencia libre de enfermedad. Paralelamente se observó una disminución relativa de linfocitos Th1, cuya magnitud también se relacionó con mayor carga tumoral y expresión de HER2. Estos hallazgos indican que el estado inmunológico postoperatorio puede influir en la evolución oncológica a largo plazo y sugieren que la respuesta inmunitaria del huésped constituye un determinante adicional del pronóstico, además de las características biológicas propias del tumor.
El significado biológico de estos resultados radica en que el período perioperatorio representa una ventana crítica durante la cual coinciden varios fenómenos potencialmente favorables para la progresión tumoral: liberación de células neoplásicas por manipulación quirúrgica, aumento de factores de crecimiento necesarios para la cicatrización, incremento de mediadores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular y depresión transitoria de la vigilancia inmunológica. La coincidencia temporal de estos procesos podría facilitar el establecimiento de micrometástasis previamente latentes o favorecer el crecimiento de focos tumorales microscópicos ya existentes.
Estas observaciones han impulsado el desarrollo del concepto de inmunomodulación perioperatoria. Diversas estrategias buscan preservar la función inmunitaria durante el período quirúrgico, incluyendo cirugía mínimamente invasiva, mantenimiento estricto de la normotermia, control intensivo de la glucemia, analgesia multimodal, reducción de transfusiones innecesarias, programas de recuperación intensificada después de cirugía y selección racional de técnicas anestésicas. También se investigan terapias inmunológicas dirigidas contra linfocitos T reguladores, puntos de control inmunitario y otras vías inmunosupresoras con el propósito de disminuir el riesgo de recurrencia tumoral. Aunque muchos resultados son prometedores, todavía se requieren estudios clínicos multicéntricos de gran tamaño para establecer recomendaciones definitivas.
La inmunodepresión postoperatoria representa una respuesta biológica compleja originada por la interacción entre mecanismos neuroendocrinos, inflamatorios, metabólicos e inmunológicos. La activación sostenida del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, el incremento de ACTH y glucocorticoides, la estimulación simpática, los efectos de la anestesia general, la transfusión de sangre, la hipotermia, la hiperglucemia y el dolor convergen para disminuir la función de los linfocitos T adaptativos y favorecer la expansión de linfocitos T reguladores. En pacientes con cáncer, esta situación puede comprometer temporalmente la vigilancia inmunológica contra células tumorales circulantes y micrometástasis, lo que convierte al período perioperatorio en una etapa de enorme relevancia biológica y clínica. El conocimiento detallado de estos mecanismos constituye la base para desarrollar intervenciones destinadas a preservar la competencia inmunológica y mejorar el pronóstico oncológico a largo plazo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Angele, M. K., & Faist, E. (2002). Clinical review: Immunodepression in the surgical patient and increased susceptibility to infection. Critical Care, 6(4), 298–305.
- Ata, A., Lee, J., Bestle, S. L., Desemone, J., & Stain, S. C. (2010). Postoperative hyperglycemia and surgical site infection in general surgery patients. Archives of Surgery, 145(9), 858–864.
- Ben-Eliyahu, S., Page, G. G., Yirmiya, R., & Shakhar, G. (1999). Evidence that stress and surgical interventions promote tumor development by suppressing natural killer cell activity. International Journal of Cancer, 80(6), 880–888.
- Blumberg, N., Heal, J. M., & Murphy, P. (1996). Association between transfusion of whole blood and recurrence of cancer. BMJ, 313, 1295–1296.
- Bone, R. C. (1996). Toward an epidemiology and natural history of SIRS. JAMA, 276(2), 164–165.
- Buggy, D. J., & Doherty, D. G. (2010). Perioperative immunomodulation: New frontiers in anesthesia and analgesia. Anesthesiology Clinics, 28(2), 281–294.
- Cain, D. W., & Cidlowski, J. A. (2017). Immune regulation by glucocorticoids. Nature Reviews Immunology, 17(4), 233–247.
- Coffey, J. C., Wang, J. H., Smith, M. J., Bouchier-Hayes, D., Cotter, T. G., & Redmond, H. P. (2003). Excisional surgery for cancer cure: Therapy at a cost. The Lancet Oncology, 4(12), 760–768.
- Desborough, J. P. (2000). The stress response to trauma and surgery. British Journal of Anaesthesia, 85(1), 109–117.
- Finnerty, C. C., Mabvuure, N. T., Ali, A., Kozar, R. A., & Herndon, D. N. (2013). The surgically induced stress response. JPEN Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 37(5 Suppl.), 21S–29S.
- Horowitz, M., Neeman, E., Sharon, E., & Ben-Eliyahu, S. (2015). Exploiting the critical perioperative period to improve long-term cancer outcomes. Nature Reviews Clinical Oncology, 12(4), 213–226.
- Kurz, A., Sessler, D. I., & Lenhardt, R. (1996). Perioperative normothermia to reduce the incidence of surgical-wound infection. New England Journal of Medicine, 334(19), 1209–1215.
- Kurosawa, S., & Kato, M. (2008). Anesthetics, immune cells, and immune responses. Journal of Anesthesia, 22(3), 263–277.
- Madden, K. S., Sanders, V. M., & Felten, D. L. (1995). Catecholamine influences and sympathetic neural modulation of immune responsiveness. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 35, 417–448.
- Page, G. G. (2005). Surgery-induced immunosuppression and postoperative pain management. AACN Clinical Issues, 16(3), 302–309.
- Sacerdote, P. (2006). Opioids and the immune system. Palliative Medicine, 20(Suppl. 1), s9–s15.
- Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., & Ono, M. (2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 133(5), 775–787.
- Sessler, D. I. (2016). Perioperative thermoregulation and heat balance. The Lancet, 387(10038), 2655–2664.
- Sessler, D. I., & Riedel, B. (2019). Anesthesia and cancer recurrence: Context for divergent study outcomes. Anesthesiology, 130(1), 3–5.
- Snyder, G. L., & Greenberg, S. (2010). Effect of anesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence. British Journal of Anaesthesia, 105(2), 106–115.
- Turina, M., Miller, F. N., Tucker, C. F., & Polk, H. C. (2006). Short-term hyperglycemia in surgical patients and a study of related cellular mechanisms. Annals of Surgery, 243(6), 845–853.
- Venet, F., Chung, C. S., Monneret, G., Huang, X., Horner, B., Garber, M., Ayala, A. (2009). Regulatory T cell populations in sepsis and trauma. Journal of Leukocyte Biology, 83(3), 523–535.
- Zhou, B., Zhou, F. M., Liu, Y., Wang, K., & Zhang, X. (2016). Surgical stress promotes the expansion of regulatory T cells in patients with invasive breast cancer and correlates with prognosis. Oncology Letters, 12(5), 4045–4052.
- Zou, W. (2006). Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nature Reviews Immunology, 6(4), 295–307.
Aprende administración paso a paso
ADMINISTRACION DESDE CERO
