Oseltamivir es un profármaco que se administra como éster etílico y cuya transformación metabólica en el organismo lo convierte en su forma activa, conocida como oseltamivir carboxilato. Esta molécula activa actúa como un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima neuraminidasa, una glicoproteína viral esencial para la liberación de nuevas partículas virales del huésped infectado. La inhibición de la neuraminidasa interfiere con la propagación de los virus de la influenza tipo A y B, dificultando su capacidad de replicarse y diseminarse dentro del organismo. Este mecanismo de acción específico convierte a oseltamivir en una herramienta crucial en la lucha contra la influenza, tanto para el tratamiento de infecciones ya instauradas como para la prevención en personas expuestas o de alto riesgo.
Cuando se administra por vía oral, oseltamivir es absorbido eficientemente desde el tracto gastrointestinal, alcanzando aproximadamente un 80 % de biodisponibilidad. Sin embargo, su actividad antiviral depende de su conversión en el hígado a oseltamivir carboxilato, el compuesto que efectivamente bloquea la acción de la neuraminidasa. Este perfil farmacocinético explica tanto su eficacia como su bajo riesgo de interacciones con otros fármacos, ya que la excreción ocurre principalmente a través de la orina sin involucrar de manera significativa a sistemas enzimáticos hepáticos competidos por otros medicamentos.
En ensayos clínicos, el tratamiento temprano con oseltamivir ha demostrado acortar la duración de los síntomas de la influenza en aproximadamente un día y medio, aunque los estudios han evidenciado una notable variabilidad interindividual en la absorción, metabolismo y respuesta antiviral. Esta heterogeneidad farmacocinética puede influir en la magnitud del beneficio terapéutico en distintos pacientes. Por lo general, el fármaco es bien tolerado; los efectos adversos más comunes incluyen náuseas y vómitos, con un aumento menor en la incidencia de cefaleas y, en casos más infrecuentes, alteraciones renales o síntomas psiquiátricos.
Más allá del tratamiento, oseltamivir también se utiliza de forma profiláctica, reduciendo la proporción de individuos que desarrollan influenza sintomática tras la exposición al virus. Esto lo convierte en una opción valiosa para prevenir brotes en el hogar, complementar la protección en pacientes vacunados de alto riesgo o en aquellos para quienes la vacunación no es efectiva o no está indicada. De esta manera, oseltamivir representa un componente estratégico dentro del arsenal contra la influenza, actuando tanto a nivel terapéutico como preventivo gracias a su mecanismo de acción específico y su perfil de seguridad relativamente favorable.
Efectos adversos
Los efectos adversos de oseltamivir se han clasificado en distintas categorías según su temporalidad y la naturaleza de su aparición, lo que permite comprender mejor la diversidad de respuestas que pueden presentarse en los pacientes. Por un lado, se reconocen reacciones de aparición súbita, que se manifiestan muy poco tiempo después de la primera administración del medicamento y tienden a desaparecer con rapidez, incluso si el tratamiento se mantiene. Entre estas reacciones se incluyen síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos, alteraciones del sistema nervioso central, efectos psiquiátricos y, en algunos casos, depresión respiratoria. La rápida aparición de estos efectos sugiere que el oseltamivir carboxilato podría interactuar de manera directa con receptores, enzimas u otros objetivos moleculares del huésped, generando una respuesta inmediata que, por su naturaleza aguda, suele ser transitoria.
Por otro lado, existen reacciones de aparición retardada, que se desarrollan días después de iniciado el tratamiento y pueden persistir durante un período prolongado. Este tipo de reacciones abarca una amplia gama de alteraciones en múltiples órganos y sistemas, incluyendo los riñones, el metabolismo, el corazón, el hígado, la sangre, el sistema inmunológico, el sistema nervioso, el ámbito psiquiátrico y el estado general del organismo, manifestándose con síntomas como fatiga o malestar general. Se ha postulado que muchas de estas reacciones retardadas podrían estar vinculadas a la inhibición de la actividad endógena de la neuraminidasa humana, también conocida como sialidasa, por parte del oseltamivir carboxilato. Esta enzima cumple funciones fisiológicas esenciales, y su interferencia podría explicar fenómenos como alteraciones neuropsiquiátricas prolongadas, hiperglucemia, disfunción renal y hepática, así como cambios en la actividad cardíaca, incluyendo la prolongación del intervalo QT.
Adicionalmente, se ha planteado que el oseltamivir carboxilato podría ejercer efectos antiinflamatorios intrínsecos y modificar la excitabilidad de células específicas, tanto neuronas como cardiomiocitos, lo que contribuye a la aparición de efectos retardados o prolongados en diversos sistemas del organismo. La combinación de estos mecanismos —interacción con enzimas endógenas, modulación de la excitabilidad celular y posibles efectos antiinflamatorios— proporciona un marco conceptual que ayuda a explicar por qué los efectos adversos de oseltamivir no solo varían en intensidad, sino también en el tiempo de aparición y en los órganos afectados.
Alteraciones hepáticas durante la influenza
La influenza es una enfermedad infecciosa de origen viral que afecta principalmente al sistema respiratorio y es causada por virus de ácido ribonucleico de la familia Orthomyxoviridae, clasificados en tres tipos: A, B y C. Aunque en la mayoría de las personas la infección cursa de manera autolimitada y no provoca complicaciones graves, ciertos grupos de individuos presentan un riesgo incrementado de desarrollar cuadros severos. Entre estos se incluyen los lactantes, los adultos mayores y aquellos que presentan enfermedades crónicas que comprometen la función inmunitaria, ya que un sistema de defensa debilitado dificulta la eliminación eficaz del virus.
En el contexto de la influenza, es relativamente común observar elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, reflejo de un estrés temporal en el hígado. Sin embargo, la aparición de disfunción hepática grave o de insuficiencia hepática aguda como consecuencia directa de la infección es poco frecuente, y se ha reportado tanto en población pediátrica como adulta. Un factor predisponente significativo para este tipo de complicaciones es la hepatitis hipóxica, un fenómeno que ocurre cuando existe una condición crónica subyacente que disminuye el suministro de oxígeno al hígado y que, al combinarse con un evento agudo que reduce adicionalmente la perfusión hepática, puede precipitar una lesión hepática aguda severa.
Desde el punto de vista inmunológico, se ha identificado un papel central de las células T CD8+ específicas para influenza en la patología hepática asociada a esta infección. Las células de Kupffer, macrófagos residentes en el hígado, son esenciales para mediar la activación y el reclutamiento de estas células T. La infiltración de linfocitos T CD8+ en el tejido hepático puede inducir daño hepatocelular significativo mediante un mecanismo denominado “daño colateral”, en el que la respuesta inmune dirigida al virus provoca efectos tóxicos indirectos sobre las células hepáticas, incluso en ausencia de virus detectable en el hígado.
Así, los cambios observados en el hígado durante la influenza pueden ser la consecuencia de la interacción entre una respuesta inmune intensa y la hipoxia moderada derivada de la afectación respiratoria causada por el virus. Esta combinación puede generar lesión de los hepatocitos y producir manifestaciones clínicas y de laboratorio variables, desde alteraciones leves de enzimas hepáticas hasta formas más graves de hepatitis.
Efectos de oseltamivir en el hígado
Oseltamivir es un profármaco que requiere activación metabólica para ejercer su acción antiviral. Esta conversión ocurre principalmente en el hígado mediante la hidrólisis catalizada por la enzima carboxilesterasa 1, conocida por sus siglas como CES1, que transforma el éster etílico de oseltamivir en su metabolito activo, el oseltamivir carboxilato. La eficiencia de esta activación puede variar significativamente entre individuos, lo que explica parte de la variabilidad observada tanto en la farmacocinética del fármaco como en su eficacia clínica frente al virus de la influenza. Factores biológicos, como las diferencias de género en la expresión hepática de CES1, contribuyen a esta heterogeneidad: estudios sugieren que la conversión de oseltamivir a su forma activa es, en promedio, más eficiente en mujeres que en hombres, lo que podría influir en la magnitud de la respuesta antiviral.
Además, se ha identificado que las variantes genéticas de CES1 podrían actuar como biomarcadores capaces de predecir la capacidad de activación del fármaco en diferentes individuos. Aunque todavía se requieren investigaciones adicionales para comprender plenamente sus implicaciones clínicas, es plausible que ciertas variantes genéticas puedan correlacionarse con una mayor susceptibilidad a efectos hepáticos adversos asociados al uso de oseltamivir.
En términos generales, la afectación hepática inducida por oseltamivir es infrecuente y representa menos del tres por ciento de los casos. Esta baja incidencia se explica, en parte, por la existencia de niveles previos de inmunidad adquirida por exposiciones previas al virus de la influenza, así como por la variabilidad genética individual. La hepatitis asociada a la influenza se caracteriza por la formación de focos inflamatorios en el hígado que incluyen hepatocitos sometidos a apoptosis, células T CD8+ específicas para antígenos virales y células de Kupffer, que median la respuesta inmune local. En pacientes con infección por influenza, la afectación hepática puede presentarse con diversas manifestaciones clínicas y de laboratorio, y aunque puede influir en la morbilidad, la disfunción hepática grave sigue siendo rara. Durante brotes de influenza A, se han reportado elevaciones de enzimas hepáticas en aproximadamente el 2,7 por ciento de los individuos, mientras que la afectación hepática por el subtipo H1N1 es aún menos frecuente, especialmente en niños, representando menos del tres por ciento de los casos.
En los estudios clínicos con oseltamivir, se ha observado que un pequeño porcentaje de pacientes, alrededor del dos por ciento, presenta elevaciones transitorias y asintomáticas de alanina aminotransferasa, cifra comparable a la encontrada en pacientes tratados con placebo. Aunque existen reportes aislados de lesión hepática asociada al uso de oseltamivir, no se han documentado casos de insuficiencia hepática aguda, lo que sugiere que, en general, el fármaco posee un perfil de seguridad hepática favorable.
Los medicamentos pueden inducir daño hepático mediante mecanismos directos, cuando la sustancia activa afecta directamente a los hepatocitos, o indirectos, a través de sus metabolitos, los cuales pueden resultar tóxicos para el hígado por acumulación o por la generación de especies reactivas. La toxicidad hepática inducida por fármacos puede clasificarse en tres grandes categorías: dependiente de la dosis, idiosincrática o mediada por mecanismos inmunoalérgicos. En el caso de oseltamivir, los escasos casos reportados de alteración hepática sugieren que los factores inmunoalérgicos pudieron desempeñar un papel relevante, dado que la exposición al fármaco es relativamente corta, generalmente de solo cinco días, y su metabolismo hepático es mínimo, lo que reduce significativamente la probabilidad de toxicidad directa.
En individuos con insuficiencia hepática leve o moderada, el metabolismo de oseltamivir no se encuentra comprometido, por lo que no se requiere ajustar la dosis. La incidencia de afectación hepática relacionada con la influenza en general es baja, estimándose en menos del tres por ciento de todos los casos. Un factor importante en la insuficiencia hepática aguda asociada con la influenza es la hepatitis hipóxica, que ocurre cuando una condición crónica preexistente limita el suministro de oxígeno al hígado y un evento agudo posterior, como la infección viral, disminuye aún más la perfusión hepática, provocando lesión hepatocelular.
Se han documentado algunos informes anecdóticos de elevaciones transitorias y leves de enzimas hepáticas en pacientes tratados con oseltamivir, aunque en muchos casos no ha sido posible establecer una relación causal directa con el fármaco. La posibilidad de que otras sustancias concomitantes, como el ibuprofeno, contribuyan a la alteración hepática no puede descartarse. A pesar de la extensión del uso de oseltamivir a nivel mundial, no se ha demostrado de manera consistente que cause daño hepático clínicamente relevante.
No obstante, la evidencia disponible sugiere que la hepatotoxicidad, aunque rara, puede ocurrir durante el tratamiento con oseltamivir. Dada la dificultad para estimar la frecuencia real de estas alteraciones y la imposibilidad de establecer una relación causal definitiva con la exposición al fármaco, se recomienda advertir a los pacientes sobre la necesidad de suspender el tratamiento si se detectan alteraciones en las pruebas de función hepática. Asimismo, se sugiere que los expertos evalúen cuidadosamente la conveniencia de incluir advertencias sobre hepatotoxicidad en la etiqueta del producto, como una medida preventiva y de seguridad para su uso clínico.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Mastroianni, A., Vangeli, V., Greco, S., Urso, F., Greco, F., Chidichimo, L., & Mauro, M. V. (2021). Oseltamivir and acute hepatitis, reality association or coincidence?. Antiviral therapy, 26(3-5), 87–92. https://doi.org/10.1177/13596535211041494
