El término “síndrome de Cushing” se refiere al conjunto de manifestaciones clínicas que resultan del exceso de corticosteroides, especialmente del cortisol. Este síndrome puede ser de origen exógeno —por administración de glucocorticoides— o endógeno, cuando se produce un aumento anormal de la secreción de cortisol por parte de la corteza suprarrenal.
Desde el punto de vista etiológico, aproximadamente el 75 % de los casos de síndrome de Cushing endógeno se deben a una producción excesiva de hormona adrenocorticotropa (ACTH), mientras que el 25 % restante se origina en la producción autónoma de cortisol por parte de la corteza suprarrenal, independiente del control hipotalámico-hipofisario.
A. Enfermedad de Cushing con niveles elevados o normales de ACTH (75 % de los casos)
La mayoría de los casos de hipercortisolismo dependiente de ACTH, aproximadamente el 90 %, se debe a un adenoma hipofisario secretor de ACTH, una condición conocida como “enfermedad de Cushing”. Estos adenomas suelen ser benignos y de pequeño tamaño (menos de 5 mm), ubicándose en el lóbulo anterior de la hipófisis en el 94 % de los casos. Sin embargo, alrededor del 6 % de estos tumores tienen localización ectópica en estructuras adyacentes como el seno cavernoso, el seno esfenoidal, el seno etmoidal o la hipófisis posterior.
La enfermedad de Cushing muestra un claro predominio en mujeres, con una proporción de al menos tres a uno respecto a los hombres, y suele diagnosticarse en una edad media de 41 años.
Por otro lado, aproximadamente el 10 % de los casos de hipercortisolismo dependiente de ACTH se deben a neoplasias neuroendocrinas no hipofisarias que secretan ACTH de manera ectópica. Los sitios más frecuentes de producción ectópica de ACTH incluyen los pulmones (55 %), el páncreas (9 %), el mediastino-timo (8 %), las glándulas suprarrenales (6 %), el tracto gastrointestinal (5 %), la glándula tiroides (4 %) y otros lugares menos comunes (13 %). En alrededor del 15 % de los casos, la fuente de ACTH ectópica no puede ser identificada inicialmente, lo que complica el diagnóstico y tratamiento.
B. Síndrome de Cushing con niveles bajos o bajos-normales de ACTH (25 % de los casos)
Un cuarto de los casos de síndrome de Cushing espontáneo se debe a una secreción excesiva y autónoma de cortisol por las glándulas suprarrenales. En estos casos, la secreción de cortisol es independiente de la regulación por ACTH, lo cual se refleja en niveles plasmáticos bajos o dentro del límite inferior de la normalidad de esta hormona.
La mayoría de estos casos se relaciona con tumores suprarrenales unilaterales. Los adenomas suprarrenales benignos suelen ser de pequeño tamaño y secretan principalmente cortisol. Por el contrario, los carcinomas adrenocorticales, que suelen detectarse cuando ya tienen un tamaño considerable, pueden producir grandes cantidades de cortisol y andrógenos, aunque también pueden ser no funcionales.
Otra causa menos común de hipercortisolismo independiente de ACTH es la hiperplasia macronodular suprarrenal bilateral. En esta condición, las células de la corteza suprarrenal responden de manera anómala a hormonas distintas a la ACTH, tales como catecolaminas, vasopresina (arginina vasopresina), serotonina, gonadotropina coriónica humana (hCG) o hormona luteinizante (LH), e incluso el péptido inhibidor gástrico. En este último caso, el hipercortisolismo puede ser intermitente y depender de la ingesta de alimentos, lo que genera un patrón clínico particular. Además, los niveles de ACTH pueden no estar completamente suprimidos.
Otra entidad asociada es la enfermedad adrenocortical pigmentada macronodular bilateral primaria, que puede presentarse de forma aislada o como parte del complejo de Carney. Este último es un síndrome genético de herencia autosómica dominante que, además de la hiperplasia suprarrenal, se caracteriza por la presencia de mixomas en el corazón y la piel, así como pigmentación cutánea moteada y pecas faciales.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing son notoriamente variables, tanto en su forma de presentación como en su evolución. Esta heterogeneidad se debe a la acción sistémica del exceso crónico de cortisol, que afecta múltiples órganos y sistemas. En las etapas iniciales de la enfermedad, los síntomas suelen ser inespecíficos, lo que dificulta su identificación temprana. Los pacientes frecuentemente refieren fatiga, debilidad generalizada o disminución de la resistencia al esfuerzo, sin que existan signos físicos evidentes que orienten claramente hacia el diagnóstico. Esta fase subclínica puede prolongarse por meses o incluso años antes de que se manifiesten los rasgos fenotípicos clásicos del hipercortisolismo.
A medida que la enfermedad progresa, se observa un patrón característico de acumulación de grasa corporal. Es común el aumento de peso con obesidad centrípeta, en la cual la grasa se deposita predominantemente en el tronco, mientras que las extremidades permanecen delgadas. Este patrón se asocia con una facies redondeada y congestionada (“cara de luna llena”), un depósito de grasa en la región posterior del cuello (“giba de búfalo”), y almohadillas adiposas supraclaviculares. La región abdominal puede adoptar una apariencia protuberante debido a la redistribución de la grasa y a la debilidad de la musculatura abdominal.
La atrofia muscular es otro signo distintivo del síndrome de Cushing y se traduce en debilidad proximal, especialmente en los músculos de las extremidades inferiores. Esto provoca dificultad para levantarse de una silla, subir escaleras o realizar actividades que impliquen esfuerzo físico sostenido. También son frecuentes síntomas osteoarticulares, como dolor lumbar o cefaleas, así como complicaciones metabólicas óseas como la osteoporosis y la necrosis avascular, que aumentan el riesgo de fracturas.
En la piel, el exceso de glucocorticoides provoca adelgazamiento dérmico, lo cual favorece la aparición de equimosis con traumatismos mínimos y estrías violáceas de gran tamaño, localizadas especialmente en abdomen, muslos y mamas. Es común también el acné, el hirsutismo en mujeres, y la presencia de infecciones cutáneas superficiales de origen bacteriano o micótico. La cicatrización de heridas se encuentra notablemente comprometida, lo cual tiene implicancias en intervenciones quirúrgicas o lesiones traumáticas menores.
Desde el punto de vista ginecológico y andrológico, el hipercortisolismo puede alterar la función gonadal. En las mujeres se presentan con frecuencia alteraciones menstruales como oligomenorrea o amenorrea, mientras que en los hombres puede observarse disfunción eréctil y disminución de la libido, secundarias al efecto supresor del cortisol sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Las manifestaciones renales y oculares incluyen poliuria y polidipsia, que pueden presentarse con o sin glucosuria, así como la aparición de litiasis renal y glaucoma. Además, el síndrome de Cushing se asocia con hipertensión arterial resistente, hiperglucemia y con frecuencia, diabetes mellitus, como resultado de la resistencia a la insulina inducida por el exceso de cortisol.
A nivel neurológico y psiquiátrico, el síndrome de Cushing ejerce un impacto negativo sobre el cerebro. Es común la presencia de trastornos cognitivos que incluyen déficit en la concentración, alteraciones de la memoria y disminución de las funciones ejecutivas. Desde el punto de vista emocional, los pacientes pueden experimentar depresión, labilidad emocional, ansiedad e incluso psicosis. Estos síntomas, a menudo subestimados, contribuyen significativamente a la morbilidad de la enfermedad.
El sistema inmunológico también se ve comprometido por el efecto inmunosupresor del cortisol, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones oportunistas, algunas de ellas poco comunes en personas inmunocompetentes.
En ciertos casos, como en los tumores que secretan adrenocorticotropina de forma ectópica, se observan niveles extremadamente elevados de esta hormona, lo que conduce a una hiperpigmentación cutánea difusa debida al estímulo sobre los melanocitos. Esta hiperpigmentación es rara en la enfermedad de Cushing de origen hipofisario, donde los niveles de adrenocorticotropina suelen ser más moderados.
Los carcinomas adrenocorticales que producen cortisol tienden a ser diagnosticados en fases avanzadas, cuando ya existen metástasis visibles. En otros casos, las metástasis pueden ser microscópicas y no detectables mediante estudios de imagen, pero su existencia se puede inferir clínicamente cuando, tras la extirpación quirúrgica del tumor primario, persiste la producción de cortisol. Cabe destacar que más del 30 % de los carcinomas suprarrenales se detectan de manera incidental durante estudios por otras causas, y en estos casos pueden ser menos sintomáticos, lo que retrasa aún más su diagnóstico.
Exámenes diagnósticos
Laboratorio
Los hallazgos de laboratorio en el síndrome de Cushing reflejan las alteraciones sistémicas inducidas por el exceso crónico de cortisol, especialmente sobre el metabolismo de los carbohidratos, la función inmunológica y el equilibrio hidroelectrolítico.
Se observa una alteración en la tolerancia a la glucosa como consecuencia de la resistencia a la insulina provocada por los niveles elevados de cortisol. Este efecto hiperglucemiante puede progresar hasta la aparición de diabetes mellitus, con glucosuria y poliuria. La poliuria también puede deberse a un aumento en la eliminación de agua libre, que ocurre cuando el cortisol inhibe la acción de la hormona antidiurética, lo que puede agravar aún más la deshidratación y los trastornos electrolíticos.
Desde el punto de vista hematológico, es frecuente encontrar leucocitosis, en particular granulocitosis, con recuentos absolutos de granulocitos superiores a 8000 células por microlitro. Al mismo tiempo, se detecta linfocitopenia relativa, con porcentajes de linfocitos inferiores al 24 %. Este patrón hematológico es característico del efecto inmunosupresor del cortisol y constituye un dato orientador en el contexto clínico adecuado.
En cuanto al perfil electrolítico, puede presentarse hipopotasemia, especialmente en pacientes con secreción ectópica de adrenocorticotropina. En estos casos, el cortisol puede ejercer efectos mineralocorticoides debido a su alta concentración, promoviendo la pérdida renal de potasio.
1. Pruebas diagnósticas para hipercortisolismo
El diagnóstico de síndrome de Cushing requiere demostrar la pérdida del ritmo circadiano normal de secreción de cortisol, la incapacidad de suprimir dicha secreción con dexametasona y/o la elevación de los niveles de cortisol libre en orina de 24 horas. Para confirmar el diagnóstico, al menos dos de estas tres pruebas deben arrojar resultados positivos.
Una prueba ampliamente utilizada es la determinación de cortisol salival en la noche, entre las 10 y 11 p.m., ya que el cortisol debería estar en su punto más bajo en ese momento. Valores consistentemente superiores a 250 ng/dL (7,0 nmol/L) se consideran anormales, mientras que niveles por debajo de 150 ng/dL (4,0 nmol/L) son considerados normales. Esta prueba tiene alta sensibilidad y especificidad, sobre todo para casos de hipercortisolismo dependiente de adrenocorticotropina.
Otra herramienta útil es la prueba de supresión con dexametasona nocturna. Consiste en administrar 1 mg de dexametasona oral a las 11 p.m. y medir los niveles séricos de cortisol a las 8 a.m. del día siguiente. Un valor de cortisol matutino inferior a 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) permite excluir el diagnóstico de síndrome de Cushing con un grado razonable de certeza. No obstante, hasta un 8 % de los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario pueden tener valores suprimidos por debajo de 2 mcg/dL (55 nmol/L), lo que puede inducir a error diagnóstico.
Es importante tener en cuenta factores que pueden interferir con la prueba de supresión. Algunos fármacos, como los anticonvulsivos o la rifampicina, aceleran el metabolismo hepático de la dexametasona, disminuyendo su eficacia supresora. Asimismo, el uso de estrógenos, ya sea por anticonceptivos orales, terapia hormonal de reemplazo o durante el embarazo, puede falsear la interpretación de los resultados.
El cortisol libre urinario en recolección de 24 horas, acompañado de la medición de creatinina urinaria, constituye otra prueba confirmatoria. Un valor superior a 50 microgramos por día (140 nmol/día), o una relación cortisol libre/creatinina superior a 95 microgramos por gramo de creatinina, respalda el diagnóstico de hipercortisolismo. Sin embargo, pacientes con formas leves de la enfermedad pueden presentar resultados dentro del rango normal, y una alta ingesta de líquidos puede inducir una eliminación urinaria artificialmente elevada de cortisol. En el embarazo, los niveles de cortisol urinario aumentan fisiológicamente, pero los niveles de 17-hidroxicorticosteroides y la variación diurna del cortisol sérico permanecen normales.
2. Pruebas diagnósticas para determinar la fuente del hipercortisolismo
Una vez establecido que existe hipercortisolismo, se deben medir los niveles plasmáticos de adrenocorticotropina (ACTH) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). Un nivel de ACTH por debajo de 6 picogramos por mililitro (1,3 picomoles por litro), acompañado de niveles bajos de DHEAS, sugiere que el origen del exceso de cortisol está en una lesión suprarrenal autónoma, como un adenoma o carcinoma suprarrenal.
Por otro lado, niveles elevados de ACTH apuntan a una causa central o ectópica. El sulfato de dehidroepiandrosterona es una hormona cuya secreción depende directamente de la estimulación por ACTH, por lo que sirve como marcador indirecto de actividad adrenocorticotropa. Valores bajos, especialmente inferiores a 40 microgramos por decilitro (1,1 micromoles por litro), refuerzan el diagnóstico de hipercortisolismo independiente de ACTH.
Estas pruebas permiten no solo confirmar la presencia de hipercortisolismo, sino también orientar el diagnóstico diferencial hacia su origen, lo cual es fundamental para la planificación del tratamiento adecuado, ya sea quirúrgico o médico.
Imagen
La imagenología desempeña un papel crucial tanto en el diagnóstico como en la localización de la causa del síndrome de Cushing, especialmente una vez confirmado el hipercortisolismo por estudios bioquímicos. La elección de las técnicas de imagen depende fundamentalmente de si el síndrome es independiente o dependiente de adrenocorticotropina (ACTH), lo cual guía la búsqueda hacia las glándulas suprarrenales o hacia el eje hipotálamo-hipofisario y fuentes ectópicas, respectivamente.
En los casos de síndrome de Cushing independiente de ACTH, la producción excesiva de cortisol proviene directamente de las glándulas suprarrenales, sin estimulación adrenocorticotropa. En estos pacientes, la tomografía computarizada (TC) de las glándulas suprarrenales es la herramienta de imagen de primera línea. Generalmente permite identificar una masa suprarrenal, que con mayor frecuencia resulta ser un adenoma cortical benigno. Estos adenomas suelen ser pequeños, bien delimitados, homogéneos y de baja densidad en la TC, lo cual refleja su alto contenido lipídico.
En contraste, los carcinomas adrenocorticales, que también pueden producir cortisol de manera autónoma, tienden a ser de mayor tamaño (promedio de 11 centímetros en el momento del diagnóstico), tienen márgenes irregulares y una densidad heterogénea debido a necrosis, hemorragia o calcificaciones. Además, muchas veces presentan metástasis que pueden detectarse en estudios preoperatorios, lo cual facilita su diferenciación de las lesiones benignas. Sin embargo, algunas lesiones suprarrenales incidentales requieren seguimiento o evaluación funcional para determinar su relevancia clínica.
En los casos de síndrome de Cushing dependiente de ACTH, la sobreproducción de cortisol es consecuencia de una estimulación excesiva por ACTH, la cual puede tener origen hipofisario o ectópico. En este contexto, la imagen de elección es la resonancia magnética (RM) de la hipófisis con protocolo de alta resolución. Esta técnica permite identificar una lesión en la glándula hipófisis en aproximadamente el 85 % de los casos. Estos adenomas productores de ACTH son por lo general pequeños, con un tamaño medio de 9,1 milímetros, y se localizan en el lóbulo anterior de la hipófisis.
No obstante, en un número significativo de pacientes, la RM puede ser normal o mostrar irregularidades menores, menores de 5 milímetros, que no pueden interpretarse de forma concluyente, ya que pueden corresponder a hallazgos incidentales en sujetos sin enfermedad funcional.
En estos casos ambiguos, se recurre a la cateterización selectiva de los senos petrosos inferiores, estructuras venosas que drenan directamente desde la hipófisis. Mediante esta técnica se mide la concentración de ACTH en sangre obtenida simultáneamente de los senos petrosos y de una vena periférica. Un gradiente central/periférico mayor a dos (es decir, niveles de ACTH en seno petroso que duplican los niveles periféricos) es altamente indicativo de una fuente hipofisaria, es decir, enfermedad de Cushing. Si no se observa este gradiente, se considera que la fuente de ACTH es ectópica y se inicia la búsqueda de un tumor neuroendocrino fuera del sistema hipotalámico-hipofisario.
En el síndrome de Cushing secundario a secreción ectópica de ACTH, los tumores responsables pueden ser difíciles de localizar, y su detección requiere una estrategia de imagenología sistemática. La tomografía computarizada de tórax y abdomen es el estudio inicial recomendado, prestando especial atención a sitios comunes como los pulmones (carcinoides bronquiales o carcinomas de células pequeñas), el timo, el páncreas y las propias glándulas suprarrenales. No obstante, incluso con técnicas modernas, la TC convencional no logra identificar la fuente de ACTH en aproximadamente el 34 % de los casos de secreción ectópica.
En estos casos, la técnica más sensible actualmente disponible es la tomografía por emisión de positrones (PET/CT) con 64Cu-DOTATOTATE, un radiofármaco que se une con alta afinidad a los receptores de somatostatina, comúnmente expresados en tumores neuroendocrinos. Esta modalidad tiene una sensibilidad cercana al 82 % para detectar la localización de tumores secretores de ACTH no visualizados por otros métodos, lo que la convierte en una herramienta diagnóstica de gran valor, especialmente en casos difíciles.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing es complejo y esencial para evitar diagnósticos erróneos, ya que diversas condiciones clínicas pueden presentar hallazgos bioquímicos o fenotípicos que simulan un hipercortisolismo endógeno, fenómeno conocido como «pseudo-Cushing». Estas condiciones pueden involucrar desde situaciones fisiológicas como el embarazo, hasta enfermedades psiquiátricas, estados críticos o el uso de ciertos fármacos, y deben ser cuidadosamente evaluadas antes de establecer un diagnóstico definitivo.
Uno de los cuadros más importantes a considerar es el síndrome pseudo-Cushing inducido por el consumo crónico de alcohol. En estos pacientes, puede observarse un hipercortisolismo bioquímico junto con signos clínicos similares al síndrome de Cushing, tales como hipertensión, obesidad central y alteraciones hepáticas. El mecanismo propuesto involucra una estimulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal por el alcohol y un efecto directo sobre el metabolismo hepático de las hormonas esteroideas. Sin embargo, a diferencia del síndrome de Cushing verdadero, estas alteraciones son reversibles al suspender el consumo de alcohol.
El embarazo constituye un estado fisiológico en el cual existe un aumento significativo de los niveles séricos de adrenocorticotropina, cortisol y cortisol libre urinario. Este incremento es principalmente consecuencia del aumento en los niveles de globulina transportadora de corticosteroides, lo que eleva la fracción total de cortisol, aunque la fracción libre también se encuentra aumentada. A pesar de estos cambios bioquímicos, el ritmo circadiano de secreción de cortisol se conserva, lo cual ayuda a distinguir esta condición del síndrome de Cushing patológico.
En pacientes críticamente enfermos, es común observar un aumento en los niveles séricos de cortisol, que puede reflejar una respuesta fisiológica al estrés. En estos casos, sin embargo, la concentración de ACTH suele estar suprimida, lo que sugiere una activación directa de la corteza suprarrenal independiente del estímulo hipofisario. Estas alteraciones no deben ser confundidas con una enfermedad de base endocrina, ya que representan una respuesta adaptativa del organismo a la enfermedad grave.
Los pacientes con trastornos depresivos mayores también pueden presentar elevación sostenida de cortisol y pérdida del ritmo circadiano, fenómenos que imitan bioquímicamente al síndrome de Cushing. No obstante, estos pacientes no presentan los estigmas clínicos clásicos del hipercortisolismo, como estrías violáceas, fragilidad cutánea o miopatía proximal. Esto subraya la importancia de no basar el diagnóstico exclusivamente en los estudios de laboratorio.
Los trastornos alimentarios, como la anorexia nerviosa y la bulimia, representan otro desafío diagnóstico. En la anorexia, la pérdida severa de masa muscular y tejido adiposo puede simular el aspecto clínico del síndrome de Cushing, mientras que los niveles de cortisol libre en orina pueden estar marcadamente elevados debido a una menor depuración hepática del cortisol y una alteración en su metabolismo. Sin embargo, el contexto clínico, el perfil hormonal y el estado nutricional permiten diferenciarlos con precisión.
La obesidad severa también puede inducir resultados anormales en pruebas como la supresión con dexametasona, debido a una alteración en la farmacocinética del fármaco y una respuesta atenuada del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. No obstante, en estos pacientes, los niveles de cortisol libre en orina y el ritmo circadiano de secreción de cortisol suelen permanecer dentro de los límites normales, lo que permite distinguir entre obesidad común y un verdadero hipercortisolismo endógeno.
En algunos individuos con resistencia hereditaria al cortisol, existe una mutación en el receptor de glucocorticoides que reduce la sensibilidad tisular al cortisol. Esto provoca una activación compensatoria del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con aumento de ACTH y cortisol, pero sin desarrollar los signos clínicos típicos del síndrome de Cushing. En su lugar, estos pacientes pueden presentar hiperandrogenismo e hipertensión arterial.
La ingestión excesiva de ácido gamma-hidroxibutírico (GHB), un depresor del sistema nervioso central utilizado como droga recreativa o terapéutica (en forma de oxibato de sodio), también puede inducir un cuadro de hipercortisolismo dependiente de ACTH. Este efecto desaparece tras la suspensión del fármaco, confirmando así su origen farmacológico y no endocrinológico.
Algunas adolescentes sanas pueden desarrollar estrías violáceas en el abdomen, la espalda o el pecho debido al estiramiento rápido de la piel durante el crecimiento puberal. Estas “striae distensae” son un hallazgo benigno y fisiológico, y no deben interpretarse como un signo de síndrome de Cushing en ausencia de otros hallazgos clínicos.
Los pacientes con infección por VIH-1 tratados con terapia antirretroviral de alta eficacia pueden desarrollar un patrón de redistribución de la grasa corporal conocido como lipodistrofia parcial, caracterizado por obesidad central, pérdida de tejido adiposo en extremidades y presencia de una giba dorsocervical. Este fenotipo se asemeja clínicamente al síndrome de Cushing, pero sin alteraciones hormonales compatibles. Este cuadro se considera un «pseudo-Cushing» inducido por fármacos.
Complicaciones
Las complicaciones después de una adrenalectomía bilateral en el tratamiento de la enfermedad de Cushing son relativamente frecuentes y pueden involucrar una serie de procesos patológicos que afectan tanto a la función endocrina como a la salud general del paciente. Uno de los eventos más notables que pueden ocurrir tras la extirpación de ambas glándulas suprarrenales es el desarrollo del síndrome de Nelson, una condición en la que un adenoma pituitario previamente existente, o no detectado antes de la cirugía, puede aumentar de tamaño progresivamente. Este aumento en el tamaño del tumor pituitario es especialmente problemático porque puede causar daño local en las estructuras cercanas. Entre las manifestaciones más comunes del síndrome de Nelson se encuentran la pérdida del campo visual, debido a la compresión del quiasma óptico, y la parálisis de los nervios craneales, que puede afectar la función de varios músculos faciales o incluso la movilidad ocular. Además, una característica distintiva de este síndrome es la hiperpigmentación de la piel, que resulta de un aumento en la producción de melanocitoestimulina (MSH), que tiene una estructura similar a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
Tras la cirugía exitosa para el síndrome de Cushing, el tratamiento para restaurar los niveles normales de cortisol, que generalmente se logra con la adrenalectomía bilateral, puede resultar en insuficiencia adrenal secundaria, una condición en la que las glándulas suprarrenales no pueden producir suficientes hormonas, especialmente cortisol, para satisfacer las necesidades del organismo. Esta insuficiencia adrenal requiere un reemplazo prolongado de corticosteroides para evitar la crisis adrenal, que es potencialmente mortal si no se maneja adecuadamente.
En términos de la resolución de la insuficiencia adrenal secundaria con el paso del tiempo, los estudios muestran que la capacidad de la glándula pituitaria para recuperar la producción normal de ACTH y restaurar la función adrenal varía significativamente según la causa subyacente de la enfermedad de Cushing. En los pacientes con enfermedad de Cushing pituitaria (producida por un adenoma en la glándula pituitaria), aproximadamente el 58% experimentan una resolución de la insuficiencia adrenal secundaria a los 5 años después de la cirugía. Esto refleja que la glándula pituitaria puede recuperar su función en una proporción considerable de pacientes. Sin embargo, en aquellos pacientes con síndrome de Cushing causado por secreción ectópica de ACTH (generalmente debido a un tumor fuera de la glándula pituitaria, como en el caso de ciertos tumores pulmonares o pancreáticos), el 82% de ellos experimentan una recuperación de la función adrenal secundaria a los 5 años. Esto sugiere que, en estos casos, la reversibilidad de la insuficiencia adrenal es más favorable debido a que, a pesar de la causa ectópica de la secreción de ACTH, la función adrenal puede restaurarse más rápidamente.
Por otro lado, los pacientes con síndrome de Cushing originado en un tumor adrenal suelen tener una menor probabilidad de recuperación espontánea de la función adrenal después de la cirugía. Solo el 38% de los pacientes que tenían un tumor adrenal presentan una resolución de la insuficiencia adrenal a los 5 años. Esto se debe a que, tras la extirpación del tumor adrenal, la función suprarrenal puede permanecer suprimida debido a la atrofia prolongada de las glándulas suprarrenales, lo que requiere un reemplazo continuado de corticosteroides de por vida en muchos casos.
Tratamiento
Los pacientes deben recibir tratamiento para las comorbilidades dependientes del cortisol, que incluyen osteoporosis, trastornos psiquiátricos, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipopotasemia, debilidad muscular e infecciones. Se recomienda realizar una densitometría ósea a todos los pacientes, y se debe iniciar tratamiento en aquellos que presenten osteoporosis.
Terapia quirúrgica
La terapia quirúrgica representa la piedra angular en el tratamiento del síndrome de Cushing, especialmente en los casos de origen hipofisario (enfermedad de Cushing). En estos pacientes, la resección transesfenoidal selectiva del adenoma hipofisario es el abordaje de elección, incluso cuando la resonancia magnética de hipófisis es normal o no concluyente, debido a la alta prevalencia de microadenomas que no siempre son detectables por imagen. Esta cirugía debe ser realizada por un neurocirujano con experiencia en cirugía hipofisaria, ya que la tasa de remisión se encuentra entre el 80 % y el 90 % en manos expertas.
Posteriormente a la intervención quirúrgica, es común la aparición de hiponatremia postoperatoria, razón por la cual se recomienda una vigilancia estrecha de los niveles de sodio sérico durante las primeras dos semanas. Asimismo, debe evaluarse la función tiroidea para descartar hipotiroidismo secundario, mediante la determinación de T4 libre en suero entre una y dos semanas después de la cirugía.
Tras una cirugía hipofisaria exitosa, el resto de la glándula tiende a recuperar su función endocrina normal. Sin embargo, las células corticotropas hipofisarias permanecen suprimidas durante un período prolongado, que puede oscilar entre seis y treinta y seis meses. Por ello, es necesario administrar hidrocortisona en dosis de reemplazo de forma empírica en el postoperatorio inmediato. La aparición de insuficiencia suprarrenal secundaria constituye, paradójicamente, un signo favorable, ya que indica la interrupción eficaz de la producción excesiva de ACTH. Para monitorear esta condición, puede realizarse una medición de cortisol sérico matutino, ocho horas después de la última dosis de hidrocortisona nocturna. A partir de la segunda semana tras la cirugía, la prueba de estimulación con cosintropina suele volverse anormal, lo cual también respalda el éxito quirúrgico.
Durante este período de insuficiencia suprarrenal secundaria, tanto los pacientes como sus familias deben recibir educación exhaustiva sobre el uso adecuado de corticosteroides, y continuar con la terapia de reemplazo hasta que se documente la recuperación funcional mediante una prueba normal de cosintropina.
Una nueva resonancia magnética de hipófisis debe obtenerse aproximadamente a los tres meses de la cirugía, y repetirse en función de los hallazgos clínicos o bioquímicos que sugieran recurrencia de la enfermedad de Cushing. A pesar de una cirugía aparentemente exitosa, la enfermedad puede recurrir en un 16 % de los casos, con una media de tiempo de recurrencia de 38 meses. Por este motivo, los pacientes deben ser sometidos a evaluaciones periódicas durante años después de la intervención.
En los casos de persistencia o recurrencia de la enfermedad de Cushing, se puede considerar una segunda cirugía transesfenoidal si se visualiza un tumor residual o recurrente que sea técnicamente resecable. Si esta opción no es viable, la alternativa más efectiva suele ser la adrenalectomía bilateral por laparoscopia, la cual elimina la producción de cortisol, controlando el hipercortisolismo independientemente de la fuente de ACTH.
Otra opción terapéutica en casos de adenomas hipofisarios persistentes o recurrentes es la radiocirugía estereotáxica hipofisaria, que logra normalizar los niveles de cortisol urinario libre en aproximadamente el 70 % de los pacientes, con una media de respuesta de 17 meses. Esta técnica es más eficaz que la radioterapia convencional, cuya tasa de remisión es de solo el 23 %. Además, la radiocirugía puede utilizarse en el tratamiento del síndrome de Nelson, una complicación de la adrenalectomía bilateral caracterizada por crecimiento tumoral hipofisario agresivo y pigmentación cutánea secundaria a hipersecreción de ACTH.
En los casos de síndrome de Cushing de origen ectópico, el tratamiento de elección es la resección quirúrgica del tumor productor de ACTH, siempre que sea posible. Si el tumor no puede localizarse o presenta metástasis, se recomienda la adrenalectomía bilateral como medida para controlar el hipercortisolismo.
Cuando la cirugía no es posible o debe demorarse, el hipercortisolismo puede ser controlado con tratamiento farmacológico combinado, utilizando mitotano (3–5 gramos por día), ketoconazol (0,4–1,2 gramos por día) y metirapona (3–4,5 gramos por día). Esta combinación suprime la producción de cortisol, aunque requiere vigilancia estricta por sus efectos adversos y posibles interacciones.
En los adenomas suprarrenales productores de cortisol, si son benignos y miden menos de 6 centímetros, pueden ser extirpados por laparoscopia, lo cual proporciona la curación en la mayoría de los casos. No obstante, muchos de estos pacientes presentan insuficiencia suprarrenal prolongada tras la resección, debido a la supresión prolongada del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
En los casos de hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral, generalmente se requiere adrenalectomía bilateral, y debe investigarse la posibilidad de complejo de Carney, una enfermedad autosómica dominante caracterizada por mixomas, pigmentación cutánea y tumores endocrinos.
Los carcinomas adrenocorticales deben ser extirpados quirúrgicamente. Si el tumor era funcional, la presencia de insuficiencia suprarrenal postoperatoria indica una buena resección oncológica y se asocia a un mejor pronóstico, ya que sugiere que no quedaron metástasis. En cambio, la persistencia de niveles detectables de cortisol tras la cirugía, aun en ausencia de metástasis visibles en estudios de imagen, sugiere diseminación microscópica y un mayor riesgo de recurrencia tumoral.
Terapia médica
La terapia médica en el síndrome de Cushing constituye una alternativa valiosa para aquellos pacientes que no son candidatos a cirugía, que rechazan el tratamiento quirúrgico, o que han tenido recurrencia o persistencia del hipercortisolismo tras una intervención previa. Estas terapias se orientan a reducir la producción de cortisol, controlar sus efectos sistémicos y mejorar la calidad de vida del paciente. No obstante, dado que no abordan directamente la causa subyacente del exceso de hormona adrenocorticotropa o de cortisol, su uso suele considerarse como tratamiento de segunda línea o como medida de transición hacia una solución definitiva.
Uno de los agentes más prometedores en el tratamiento médico es el osilodrostat, un inhibidor oral de la enzima 11β-hidroxilasa, clave en la biosíntesis del cortisol en la corteza suprarrenal. Al bloquear esta enzima, osilodrostat disminuye eficazmente la producción de cortisol, lo que permite la normalización de los niveles de cortisol libre urinario y una mejoría clínica del hipercortisolismo. Se administra por vía oral dos veces al día. Sin embargo, su uso puede generar efectos adversos relevantes, tales como insuficiencia suprarrenal secundaria, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipertensión arterial, hirsutismo y acné, debido al acúmulo de precursores androgénicos.
Otro fármaco utilizado es el ketoconazol, un antimicótico que también actúa como inhibidor de múltiples enzimas involucradas en la esteroidogénesis suprarrenal. Se administra en dosis de aproximadamente 200 miligramos cada seis horas. A pesar de su capacidad para reducir los niveles de cortisol, su eficacia es limitada y presenta un perfil de seguridad desfavorable, particularmente en relación con su hepatotoxicidad, por lo que requiere monitoreo periódico de enzimas hepáticas.
El metirapona es otro inhibidor enzimático que bloquea la 11β-hidroxilasa y puede utilizarse solo o en combinación con otros tratamientos. Las dosis orales requeridas suelen oscilar entre 1250 y 1500 miligramos al día, divididas en varias tomas. Tiene utilidad particular en pacientes con carcinoma adrenocortical secretor, en los que el hipercortisolismo no es adecuadamente controlado con mitotano. Puede inducir un aumento de andrógenos y mineralocorticoides, por lo que también puede causar hirsutismo, acné e hipertensión.
El mitotano es un agente adrenolítico aprobado específicamente para el tratamiento del carcinoma adrenocortical, cuya acción consiste en destruir selectivamente las células corticales adrenales y suprimir la secreción de cortisol a lo largo de varias semanas. Aumenta la depuración hepática de glucocorticoides, por lo que generalmente se requiere reemplazo con hidrocortisona a dosis superiores a las habituales. Su inicio de acción lento limita su utilidad en cuadros de hipercortisolismo agudo o severo, pero es una opción fundamental en casos oncológicos.
En pacientes críticamente enfermos con hipercortisolismo severo, se puede emplear el etomidato, un agente anestésico intravenoso que también inhibe la esteroidogénesis suprarrenal en dosis subanestésicas. Su uso está reservado para contextos de urgencia o terapia intensiva, dada su vía de administración y necesidad de monitoreo estrecho.
El manejo de la hipertensión arterial mineralocorticoide secundaria al exceso de cortisol puede realizarse con antagonistas del receptor de aldosterona como espironolactona, eplerenona o finerenona, o bien con bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, dependiendo del perfil clínico del paciente.
En mujeres con hiperandrogenismo asociado al exceso de precursores androgénicos, puede indicarse flutamida, un antagonista de los receptores de andrógenos, para mejorar síntomas como hirsutismo o acné.
El cabergolina, un agonista dopaminérgico administrado por vía oral dos veces por semana (en dosis de 0.5 a 3.5 miligramos), ha demostrado eficacia parcial en reducir los niveles de cortisol en aproximadamente el 40 % de los pacientes con enfermedad de Cushing, según algunos estudios pequeños. Su efecto parece más pronunciado en adenomas hipofisarios con expresión de receptores de dopamina tipo 2.
Por último, el pasireotida representa una opción avanzada en casos de adenomas hipofisarios secretores de ACTH refractarios o en el contexto del síndrome de Nelson. Es un análogo de la somatostatina que actúa sobre múltiples subtipos de receptores, disminuyendo la secreción de ACTH y, por ende, de cortisol. Puede inducir hiperglucemia como efecto adverso frecuente, lo que requiere monitoreo y tratamiento metabólico concurrente.
Los tumores metastásicos productores de ACTH que son visibles mediante imágenes con Octreoscan o 68Ga-DOTATATE-PET tienen receptores de somatostatina en su superficie. Estos tumores pueden responder positivamente a la terapia con análogos de somatostatina, como el pasireotida LAR (60 mg administrados intramuscularmente cada 28 días) o el octreotida LAR (30-40 mg administrados intramuscularmente cada 28 días). Estos tratamientos han demostrado ser efectivos para ralentizar la progresión de la malignidad y reducir la secreción de ACTH en hasta la mitad de los pacientes. En general, los diuréticos ahorradores de potasio también son útiles para controlar algunos de los efectos secundarios del tratamiento, como la hipopotasemia.
Además de la terapia con análogos de somatostatina, la terapia con radionúclidos, específicamente con ciclos de 177Lu-DOTATATE, ha mostrado ser eficaz en la inducción de remisiones en algunos pacientes. Esta modalidad de tratamiento se utiliza en tumores metastásicos resistentes, dado su potencial para atacar células tumorales que expresan los receptores de somatostatina.
Los pacientes que son tratados con éxito mediante cirugía para el síndrome de Cushing, incluso cuando reciben corticosteroides de reemplazo para tratar la insuficiencia suprarrenal postquirúrgica, pueden experimentar un síndrome de abstinencia de cortisol. Las manifestaciones de este síndrome incluyen hipotensión, náuseas, fatiga, artralgias, mialgias, prurito y descamación de la piel. Para aliviar estos síntomas, puede ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona a 30 mg por vía oral dos veces al día, con una reducción gradual de la dosis conforme el paciente lo tolere.
En los pacientes con carcinomas adrenocorticales secretores, el tratamiento postquirúrgico generalmente incluye mitotano, especialmente cuando hay metástasis visibles o niveles de cortisol detectables postoperatorios. El mitotano es un agente adrenolítico que ayuda a reducir la secreción de cortisol y es utilizado de manera prolongada, típicamente durante un periodo de 2 a 5 años. Sin embargo, el uso de mitotano puede tener efectos secundarios significativos, como hipogonadismo e insuficiencia suprarrenal primaria. Por lo tanto, se recomienda iniciar el reemplazo con hidrocortisona o prednisona cuando la dosis de mitotano alcance los 2 g diarios. La dosis de hidrocortisona inicial debe ser de 15 mg por la mañana y 10 mg por la tarde, pero en muchos casos, será necesario doblar o triplicar la dosis debido a que el mitotano acelera el metabolismo del cortisol y aumenta los niveles de la globulina unificadora de cortisol, lo que puede elevar los niveles de cortisol en suero de manera artefactual.
Además de sus efectos en el metabolismo de los glucocorticoides, el mitotano también provoca hipotiroidismo centralen el 95% de los pacientes dentro del primer año de tratamiento. Este efecto requiere monitoreo continuo de los niveles hormonales y ajuste del tratamiento tiroideo si es necesario.
En los casos de carcinoma adrenocortical recurrente o metastásico, el régimen de quimioterapia más efectivo parece ser la combinación de etopósido, doxorrubicina, cisplatino y mitotano (EDP-M), que ha mostrado resultados más favorables en comparación con otras combinaciones de quimioterapia.
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes con síndrome de Cushing depende de diversos factores, incluida la causa subyacente, la respuesta al tratamiento y la duración de la enfermedad. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing tienden a regresar con el tiempo, aunque es común que persistan algunos efectos secundarios como deterioro cognitivo o psiquiátrico, debilidad muscular, osteoporosis y secuelas de fracturas vertebrales. A pesar de la remisión de los síntomas más evidentes, la calidad de vida de los pacientes puede seguir estando comprometida, siendo este deterioro más frecuente en mujeres que en hombres. Además, los pacientes más jóvenes tienen mayores probabilidades de una recuperación completa en comparación con los más adultos, lo que resalta la importancia de la edad en el pronóstico.
Para los pacientes cuyo síndrome de Cushing es causado por un adenoma adrenal benigno, el pronóstico es generalmente favorable. Estos pacientes, después de una adrenalectomía exitosa, tienen una tasa de supervivencia a los 5 años del 95% y a los 10 años del 90%. Este pronóstico se mantiene relativamente estable si la cirugía es realizada con éxito, ya que la eliminación del tumor adrenal corrige la producción excesiva de cortisol. De manera similar, los pacientes con la enfermedad de Cushing originada en un adenoma pituitario presentan un pronóstico comparable, siempre que la cirugía pituitaria sea exitosa. El pronóstico de éxito de la cirugía se puede predecir si los niveles de cortisol en suero postoperatorio no permanecen elevados, especialmente si estos niveles son menores a 2 mcg/dL (55 nmol/L).
Sin embargo, a pesar de un tratamiento exitoso, los pacientes con síndrome de Cushing, especialmente aquellos con mayor edad al momento del diagnóstico, concentraciones preoperatorias elevadas de ACTH y una mayor duración de la hipercortisolismo, tienden a tener una mortalidad superior a la esperada. Los pacientes que logran la remisión de la enfermedad de Cushing siguen presentando una tasa de mortalidad más alta que la población general, especialmente debido a enfermedades como las enfermedades isquémicas del corazón, infartos cerebrales, infecciones bacterianas y suicidio. Estos riesgos son particularmente prominentes en aquellos pacientes que han tenido una exposición prolongada a niveles altos de cortisol.
En cuanto a la recurrencia de la enfermedad, los pacientes que logran una remisión completa después de una cirugía transesfenoidal tienen una probabilidad de recurrencia del 15–20% durante los siguientes 10 años. Esta recurrencia puede estar relacionada con el crecimiento de remanentes adrenales que son estimulados por niveles elevados de ACTH, lo que implica que algunos pacientes pueden requerir seguimiento a largo plazo y tratamientos adicionales.
Por otro lado, los pacientes con tumores ectópicos productores de ACTH presentan un pronóstico más variable, dependiendo de la agresividad y el estadio del tumor en particular. La tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes con síndrome de Cushing debido a un tumor productor de ACTH de origen desconocido es del 65%, y la tasa a los 10 años es del 55%, lo que refleja la naturaleza incierta de estos casos y la dificultad de localizar y tratar la fuente del exceso de ACTH.
En los casos de carcinoma adrenocortical, que es una causa menos frecuente pero más agresiva de hipercortisolismo, las tasas de supervivencia a los 5 años varían considerablemente dependiendo del estadio del cáncer. Para el estadio 1, la supervivencia a los 5 años es del 81%, mientras que para el estadio 2 es del 61%, para el estadio 3 es del 50% y para el estadio 4, que es el más avanzado, la tasa de supervivencia a los 5 años se reduce al 13%. Esto resalta la importancia de un diagnóstico temprano y de un tratamiento adecuado para mejorar las perspectivas de los pacientes con carcinoma adrenocortical.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Catalino MP et al. Postoperative serum cortisol and Cushing disease recurrence in patients with corticotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:3287. [PMID: 37290036]
- Paja M et al. White blood cell count: a valuable tool for suspected Cushing’s syndrome. J Endocrinol Invest. 2023;46:141. [PMID: 35943722]
- Puglisi S et al. New findings on presentation and outcome of patients with adrenocortical cancer: results from a national cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:2517. [PMID: 37022947]
- Reincke M et al. Cushing syndrome: a review. JAMA. 2023;330: 170. [PMID: 37432427]
- Wright K et al. Emerging diagnostic methods and imaging modalities in Cushing’s syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1230447. [PMID: 37560300]
