Los antidepresivos tricíclicos, constituyen uno de los grupos farmacológicos con mayor potencial de toxicidad letal en sobredosis debido a la combinación simultánea de efectos neurológicos, cardiovasculares, anticolinérgicos y metabólicos. Aunque originalmente fueron desarrollados para incrementar la neurotransmisión monoaminérgica mediante la inhibición de la recaptura presináptica de norepinefrina y serotonina, su estructura química tricíclica les confiere una amplia interacción con múltiples receptores y canales iónicos, lo que explica tanto sus efectos terapéuticos como su elevada peligrosidad toxicológica. Su uso clínico ha disminuido de manera importante con la introducción de antidepresivos más seguros, particularmente los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, debido a que incluso cantidades relativamente pequeñas de antidepresivos tricíclicos pueden desencadenar colapso cardiovascular y muerte súbita.
La toxicidad cardiovascular representa el principal determinante de mortalidad. El mecanismo más importante es el bloqueo rápido de los canales de sodio dependientes de voltaje en el tejido miocárdico y en el sistema His-Purkinje. Este efecto es similar al producido por los antiarrítmicos clase IA, particularmente la quinidina. La inhibición del influjo rápido de sodio enlentece la fase 0 del potencial de acción cardiaco, disminuye la velocidad de conducción intraventricular y favorece la aparición de reentrada y arritmias ventriculares malignas. El resultado electrofisiológico es la prolongación del complejo QRS, alteraciones del eje terminal del QRS y ensanchamiento progresivo de la conducción intraventricular. Mientras mayor sea el bloqueo de sodio, mayor será la probabilidad de hipotensión profunda, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular.
Los cambios electrocardiográficos son fundamentales porque reflejan directamente el grado de cardiotoxicidad. La taquicardia sinusal es frecuente y se relaciona con la inhibición vagal secundaria al efecto antimuscarínico y con el aumento de catecolaminas circulantes derivado de la inhibición de la recaptura de norepinefrina. La desviación del eje terminal de los últimos 40 ms del QRS hacia la derecha constituye un hallazgo clásico porque el retraso de conducción ocurre predominantemente en las porciones terminales del sistema de conducción ventricular. La prolongación del intervalo PR refleja enlentecimiento de la conducción auriculoventricular, mientras que la prolongación del QRS indica bloqueo intraventricular significativo. El alargamiento del intervalo QT incrementa el riesgo de taquicardia ventricular polimórfica y torsades de pointes. Algunos pacientes desarrollan patrones semejantes al síndrome de Brugada debido a la intensa alteración del flujo de sodio en el tracto de salida ventricular derecho.
La hipotensión ocurre por múltiples mecanismos simultáneos. El bloqueo α1-adrenérgico periférico produce vasodilatación sistémica importante. Paralelamente, el bloqueo de canales de sodio genera depresión miocárdica directa y disminución de la contractilidad. Además, la acidosis metabólica aumenta la fracción libre no ionizada del antidepresivo tricíclico, permitiendo una mayor penetración intracelular y potenciando todavía más el bloqueo de sodio. Este fenómeno explica por qué la hipotensión puede deteriorarse rápidamente cuando aparece hipoxia, hipercapnia o acidosis.
Las manifestaciones neurológicas derivan principalmente de efectos anticolinérgicos centrales, antagonismo histaminérgico y alteración de neurotransmisores monoaminérgicos. La depresión del estado de conciencia puede progresar desde somnolencia y confusión hasta estupor y coma profundo. Las convulsiones son particularmente frecuentes y peligrosas porque los antidepresivos tricíclicos reducen el umbral convulsivo mediante incremento de catecolaminas y serotonina en el sistema nervioso central, además de interferir con mecanismos inhibitorios gabaérgicos. Las convulsiones incrementan el consumo metabólico cerebral, favorecen la acidosis láctica y empeoran la cardiotoxicidad. Por ello, la presencia de convulsiones en intoxicación por antidepresivos tricíclicos se asocia con peor pronóstico y mayor mortalidad.
Los efectos anticolinérgicos periféricos explican manifestaciones como midriasis, íleo, retención urinaria, hipertermia, xerostomía y disminución del peristaltismo gastrointestinal. El retraso del vaciamiento gástrico tiene gran importancia clínica porque prolonga la absorción del tóxico y favorece una evolución impredecible. Un paciente inicialmente estable puede deteriorarse varias horas después debido a absorción retardada. Sin embargo, la mayoría de los casos graves desarrollan síntomas dentro de las primeras seis horas posteriores a la ingestión, razón por la cual este periodo se utiliza como criterio pronóstico y de observación clínica.
El diagnóstico es eminentemente clínico y electrocardiográfico. No existe una correlación constante entre las concentraciones plasmáticas y la gravedad clínica debido al enorme volumen de distribución y a la elevada unión tisular de estos fármacos. Por esta razón, el electrocardiograma es más útil que la cuantificación sérica del medicamento. Un QRS mayor de 100 ms se asocia con mayor riesgo de convulsiones, mientras que un QRS mayor de 160 ms se relaciona con riesgo elevado de arritmias ventriculares malignas.
La canalización intravenosa y la monitorización electrocardiográfica continua son prioritarias porque el deterioro hemodinámico puede ocurrir de manera súbita. La vigilancia constante permite identificar tempranamente ensanchamiento progresivo del QRS, arritmias ventriculares o colapso circulatorio.
El carbón activado puede disminuir la absorción gastrointestinal debido a la importante adsorción del fármaco sobre su superficie. La dosis de 1 g/kg se considera adecuada cuando el paciente consulta tempranamente y mantiene protección adecuada de la vía aérea. No obstante, el riesgo de broncoaspiración es considerable debido a la rápida alteración del estado de conciencia y a la posibilidad de convulsiones. Por ello, la administración de carbón activado está contraindicada en pacientes sin protección de la vía aérea.
La administración de cristaloides isotónicos constituye la primera línea para tratar la hipotensión porque corrige parcialmente la vasodilatación periférica y mejora la precarga ventricular. Sin embargo, muchos pacientes requieren vasopresores debido a la intensa depresión miocárdica. La norepinefrina es particularmente útil porque incrementa la resistencia vascular sistémica mediante estimulación α-adrenérgica y además mejora la contractilidad cardiaca. La epinefrina también puede utilizarse en hipotensión refractaria.
El bicarbonato de sodio es el tratamiento específico más importante y constituye la piedra angular del manejo de la cardiotoxicidad. Su eficacia depende de dos mecanismos fundamentales. Primero, el incremento del pH sérico reduce la fracción ionizada libre del antidepresivo tricíclico y aumenta su unión a proteínas plasmáticas, disminuyendo la cantidad disponible para interactuar con los canales de sodio cardiacos. Segundo, el aumento de la concentración extracelular de sodio contrarresta funcionalmente el bloqueo de los canales rápidos de sodio. El resultado es mejoría de la conducción intraventricular, estrechamiento del QRS, aumento de la contractilidad y disminución del riesgo arrítmico.
La meta terapéutica de alcanzar un pH entre 7.50 y 7.55 tiene fundamento electrofisiológico. La alcalinización moderada disminuye significativamente la afinidad del tóxico por el canal de sodio. Sin embargo, una alcalosis excesiva puede inducir hipokalemia, disminución de la liberación tisular de oxígeno y otras complicaciones metabólicas, por lo que se requiere monitorización frecuente de gases arteriales y electrolitos.
La torsades de pointes debe tratarse con sulfato de magnesio intravenoso porque el magnesio estabiliza eléctricamente el miocardio y disminuye las posdespolarizaciones tempranas responsables de esta arritmia.
Las benzodiacepinas son el tratamiento de elección para la agitación y las convulsiones porque potencian la neurotransmisión inhibitoria mediada por ácido γ-aminobutírico y reducen la hiperexcitabilidad neuronal. El fenobarbital puede utilizarse en convulsiones refractarias debido a su potente efecto anticonvulsivante gabaérgico. En contraste, la fisostigmina debe evitarse porque puede precipitar asistolia, convulsiones y deterioro severo de la conducción cardiaca en presencia de toxicidad tricíclica.
La observación durante seis horas tiene fundamento clínico y farmacocinético. La gran mayoría de pacientes que desarrollarán toxicidad significativa presentan síntomas cardiovasculares o neurológicos durante este intervalo. Un paciente completamente asintomático con electrocardiograma normal después de seis horas tiene probabilidad extremadamente baja de deterioro posterior relacionado exclusivamente con antidepresivos tricíclicos. En cambio, los pacientes sintomáticos requieren monitorización continua o ingreso a unidad de cuidados intensivos debido al riesgo persistente de arritmias malignas, convulsiones recurrentes y colapso hemodinámico.
Fuente y lecturas recomendadas:
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