El síndrome de Alport es una enfermedad hereditaria de la membrana basal glomerular caracterizada por hematuria persistente, proteinuria progresiva, deterioro gradual de la función renal y manifestaciones extrarrenales, principalmente hipoacusia neurosensorial y alteraciones oculares. Constituye una de las causas hereditarias más importantes de enfermedad renal crónica y de insuficiencia renal terminal en niños y adultos jóvenes. Su origen radica en mutaciones de los genes que codifican las cadenas α3, α4 y α5 del colágeno tipo IV, un componente estructural indispensable para la integridad de la membrana basal glomerular, la membrana basal coclear y diversas estructuras oculares. La alteración de estas proteínas modifica profundamente la arquitectura y la resistencia mecánica de las membranas basales, favoreciendo el daño progresivo de los tejidos afectados.
La enfermedad presenta una expresión clínica muy variable, determinada principalmente por el gen involucrado, el tipo de mutación y el patrón de herencia. Mientras algunos pacientes desarrollan insuficiencia renal terminal durante la infancia o la adolescencia, otros mantienen una función renal relativamente conservada durante décadas. El reconocimiento temprano permite iniciar estrategias dirigidas a retrasar la progresión de la enfermedad renal, ofrecer asesoramiento genético adecuado e identificar oportunamente las complicaciones auditivas y oftalmológicas.
Epidemiología
El síndrome de Alport representa aproximadamente el 1 al 2 % de todos los casos de enfermedad renal terminal en Europa y Norteamérica. Su prevalencia estimada es cercana a 1 por cada 5 000 a 10 000 individuos, aunque probablemente se encuentra subdiagnosticado debido a la gran variabilidad clínica y a que numerosos pacientes son catalogados inicialmente como portadores de hematuria familiar benigna o nefropatías de etiología desconocida.
La forma ligada al cromosoma X constituye alrededor del 80 al 85 % de todos los casos. Las variantes autosómicas recesivas representan aproximadamente el 15 %, mientras que las formas autosómicas dominantes son menos frecuentes, aunque actualmente se reconocen con mayor frecuencia gracias al empleo de la secuenciación genética masiva.
Genética
El síndrome de Alport es consecuencia de mutaciones en los genes responsables de sintetizar las cadenas α3, α4 y α5 del colágeno tipo IV.
Los genes involucrados son:
- COL4A3, localizado en el cromosoma 2.
- COL4A4, localizado en el cromosoma 2.
- COL4A5, localizado en el cromosoma X.
Estas proteínas se ensamblan formando una red tridimensional extremadamente resistente que proporciona estabilidad estructural a diversas membranas basales.
Durante el desarrollo fetal existe un cambio fisiológico en la composición del colágeno de la membrana basal glomerular. Inicialmente predominan las cadenas α1 y α2; posteriormente son reemplazadas por las cadenas α3, α4 y α5, que ofrecen mayor resistencia al estrés mecánico generado por la filtración glomerular. Cuando estas cadenas no pueden sintetizarse adecuadamente debido a mutaciones genéticas, la membrana permanece inmadura, delgada y frágil, predisponiendo al daño progresivo.
Dependiendo del patrón hereditario, la enfermedad puede clasificarse en:
- Ligada al cromosoma X.
- Autosómica recesiva.
- Autosómica dominante.
Las mutaciones que generan ausencia completa de proteína suelen producir enfermedad más grave que aquellas que permiten la producción parcial de colágeno funcional.
Fisiopatología
El colágeno tipo IV constituye el principal componente estructural de las membranas basales.
En condiciones normales, la membrana basal glomerular cumple tres funciones fundamentales:
- actuar como barrera física;
- actuar como barrera eléctrica;
- proporcionar soporte estructural a podocitos y células endoteliales.
Las mutaciones del síndrome de Alport provocan ausencia o alteración de las redes de colágeno α3α4α5.
Como consecuencia aparecen múltiples alteraciones estructurales.
Inicialmente ocurre adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular.
Posteriormente aparecen:
- engrosamiento irregular;
- desdoblamiento de la lámina densa;
- laminación;
- ruptura focal;
- aspecto característico en “canasta” o “basket-weave” observado mediante microscopía electrónica.
Estas alteraciones incrementan la permeabilidad de la barrera glomerular, permitiendo el paso de eritrocitos hacia la orina y ocasionando hematuria persistente.
Con el paso de los años aparecen:
- lesión podocitaria;
- glomeruloesclerosis segmentaria;
- fibrosis intersticial;
- atrofia tubular;
- pérdida progresiva de nefronas.
La lesión renal progresa por mecanismos inflamatorios y fibróticos mediados por activación del factor transformador del crecimiento β, citocinas profibróticas y remodelación anormal de la matriz extracelular.
El mismo defecto estructural ocurre en:
- membrana basal coclear;
- cápsula del cristalino;
- retina;
- córnea.
Por ello aparecen manifestaciones auditivas y oftalmológicas.
Patrones de herencia
Forma ligada al cromosoma X
Representa aproximadamente el 80 al 85 % de los casos.
Los hombres presentan enfermedad más grave debido a que poseen un único cromosoma X.
Las mujeres muestran una expresión muy variable como consecuencia de la inactivación aleatoria del cromosoma X.
Algunas mujeres únicamente presentan hematuria microscópica, mientras otras desarrollan insuficiencia renal avanzada.
Forma autosómica recesiva
Se produce cuando ambos alelos de COL4A3 o COL4A4 presentan mutaciones.
Los hombres y las mujeres se afectan con igual frecuencia.
Generalmente ocasiona enfermedad grave desde edades tempranas.
Forma autosómica dominante
Se produce por variantes patogénicas heterocigotas de COL4A3 o COL4A4.
Generalmente evoluciona de forma más lenta.
Muchos pacientes llegan a la edad adulta antes de desarrollar enfermedad renal crónica significativa.
Manifestaciones clínicas
Hematuria
La hematuria microscópica persistente constituye la manifestación inicial prácticamente universal.
Puede detectarse desde los primeros meses de vida.
Muchos pacientes presentan episodios de hematuria macroscópica desencadenados por:
- infecciones respiratorias;
- ejercicio intenso;
- fiebre.
La hematuria refleja la pérdida de eritrocitos a través de una membrana basal glomerular estructuralmente alterada.
Proteinuria
Inicialmente es leve. Posteriormente aumenta progresivamente conforme se desarrolla daño podocitario.
La aparición de proteinuria persistente constituye uno de los principales predictores de progresión hacia insuficiencia renal.
Hipertensión arterial
Se desarrolla como consecuencia de la pérdida progresiva de masa renal funcional.
Generalmente aparece durante etapas avanzadas.
Insuficiencia renal progresiva
La velocidad de deterioro depende del tipo de mutación. En hombres con formas graves ligadas al cromosoma X la insuficiencia renal terminal puede desarrollarse antes de los 30 años.
Las mutaciones menos severas pueden retrasar la progresión varias décadas.
Manifestaciones auditivas
La hipoacusia neurosensorial bilateral constituye una característica clásica. Generalmente inicia durante la infancia tardía o adolescencia. Predomina en frecuencias altas. Su progresión es lenta. No se relaciona con inflamación ni con infección del oído.
El defecto se origina por alteraciones de la membrana basal del órgano de Corti. La pérdida auditiva puede preceder al deterioro renal avanzado.
Manifestaciones oftalmológicas
Las principales son:
- lenticono anterior;
- retinopatía en puntos y manchas;
- erosiones corneales recurrentes;
- cataratas precoces;
- alteraciones maculares.
El lenticono anterior es prácticamente patognomónico del síndrome de Alport.
Se produce porque la cápsula del cristalino pierde resistencia y protruye hacia adelante.
Las alteraciones retinianas rara vez producen pérdida visual importante.
Hallazgos de laboratorio
Generalmente incluyen:
- hematuria microscópica persistente;
- eritrocitos dismórficos;
- cilindros eritrocitarios ocasionales;
- proteinuria progresiva;
- elevación de creatinina sérica conforme avanza la enfermedad;
- disminución de la tasa de filtración glomerular.
Los estudios inmunológicos suelen ser normales.
Diagnóstico
El diagnóstico integra:
- antecedentes familiares;
- manifestaciones clínicas;
- estudios audiológicos;
- evaluación oftalmológica;
- biopsia renal;
- análisis molecular.
Actualmente el estudio genético constituye el método diagnóstico de elección.
La biopsia renal puede mostrar mediante microscopía electrónica:
- adelgazamiento;
- engrosamiento;
- laminación;
- desdoblamiento de la membrana basal glomerular.
La inmunohistoquímica puede demostrar ausencia de la cadena α5 del colágeno tipo IV.
Diagnóstico diferencial
Debe diferenciarse principalmente de:
- enfermedad por membrana basal delgada;
- nefropatía por inmunoglobulina A;
- glomerulonefritis hereditarias;
- síndrome nefrótico hereditario;
- glomeruloesclerosis focal y segmentaria;
- hematuria familiar benigna.
El análisis genético ha permitido distinguir entidades previamente consideradas variantes leves del mismo espectro clínico.
Tratamiento
No existe tratamiento curativo. El objetivo consiste en retrasar la progresión de la enfermedad renal.
La inhibición del sistema renina-angiotensina mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina constituye el tratamiento estándar desde etapas tempranas, incluso antes del deterioro importante de la tasa de filtración glomerular, ya que disminuye la presión intraglomerular, reduce la proteinuria y retrasa la fibrosis renal.
También se recomienda:
- control estricto de la presión arterial;
- reducción de la proteinuria;
- vigilancia de la función renal;
- manejo de la enfermedad renal crónica según guías internacionales;
- rehabilitación auditiva cuando sea necesaria;
- evaluación oftalmológica periódica;
- asesoramiento genético para el paciente y la familia.
En pacientes con enfermedad renal terminal, el trasplante renal es el tratamiento de elección. Los resultados son excelentes y la recurrencia de la enfermedad en el injerto no ocurre porque la alteración genética reside en el riñón nativo. Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular después del trasplante debido al reconocimiento inmunológico del colágeno tipo IV normal presente en el injerto.
Actualmente se investigan terapias dirigidas a modificar la historia natural de la enfermedad, incluyendo inhibidores de endotelina, antagonistas del receptor mineralocorticoide no esteroideos, moduladores de vías profibróticas y estrategias de terapia génica, aunque la mayoría permanece en fases de investigación clínica.
Pronóstico
El pronóstico depende de múltiples factores:
- gen afectado;
- tipo de mutación;
- sexo;
- grado de proteinuria;
- edad de inicio;
- instauración temprana del tratamiento.
Las mutaciones truncantes de COL4A5 suelen asociarse con evolución más rápida hacia insuficiencia renal terminal que las variantes de cambio de sentido. La presencia de proteinuria significativa, deterioro progresivo de la función renal e hipoacusia temprana también se relaciona con peor evolución.
El diagnóstico precoz y el inicio oportuno del bloqueo del sistema renina-angiotensina pueden retrasar durante varios años la progresión hacia la enfermedad renal terminal y mejorar la supervivencia renal.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Gross, O., Licht, C., Anders, H. J., Hoppe, B., Beck, B., Tönshoff, B., Hoyer, P., Pape, L., Höcker, B., Wygoda, S., Ehrich, J. H. H., Hilgers, R., & Study Group Members. (2012). Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney International, 81(5), 494-501.
- Kashtan, C. E. (2021). Alport syndrome: Achieving early diagnosis and treatment. American Journal of Kidney Diseases, 77(2), 272-279.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). (2021). KDIGO Clinical Practice Guideline on the Management of Glomerular Diseases. Kidney International, 100(4S), S1-S276.
- Miner, J. H. (2018). The glomerular basement membrane. Experimental Cell Research, 318(9), 973-978.
- Savige, J., Ariani, F., Mari, F., Bruttini, M., Renieri, A., Gross, O., Deltas, C., Ding, J., Flinter, F., Rheault, M., Torra, R., Ars, E., Storey, H., Kashtan, C., & Alport Syndrome Guidelines Working Group. (2022). Expert guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. Pediatric Nephrology, 37(10), 2387-2401).
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