Los hantavirus son virus con envoltura lipídica pertenecientes a la familia Hantaviridae, género Orthohantavirus. Su genoma está compuesto por ácido ribonucleico de cadena simple con polaridad negativa, segmentado en tres fragmentos: el segmento grande (L), que codifica la ARN polimerasa dependiente de ARN; el segmento mediano (M), que codifica las glicoproteínas de envoltura (Gn y Gc); y el segmento pequeño (S), que codifica la nucleoproteína viral. Estas características moleculares y estructurales son esenciales para su capacidad de replicación intracelular y su interacción con el huésped.
Naturalmente, los hantavirus tienen como hospedadores a pequeños mamíferos silvestres, particularmente roedores, musarañas y topos. Estas especies actúan como reservorios persistentes, manteniendo el virus en su organismo sin desarrollar enfermedad aparente, lo que permite una transmisión eficiente y sostenida del patógeno dentro de sus poblaciones. Esta relación hospedador-virus es altamente específica, y cada especie de hantavirus está adaptada a un hospedador particular, con el cual ha coevolucionado durante milenios.
A nivel mundial, se estima que los hantavirus infectan a más de doscientas mil personas cada año, con una tasa de letalidad combinada que oscila entre el treinta y cinco y el cuarenta por ciento, dependiendo del subtipo viral y del contexto clínico y geográfico. La infección en seres humanos puede dar lugar a dos grandes síndromes clínicos: la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS, por sus siglas en inglés) y el síndrome cardiopulmonar por hantavirus (HPS).
La HFRS es prevalente principalmente en Asia y Europa, siendo causada por los denominados hantavirus del Viejo Mundo, que incluyen el virus Dobrava-Belgrado, el virus Puumala, el virus Seúl y el virus Hantaan. Una forma más leve de esta enfermedad, conocida como nephropathia epidemica, es causada habitualmente por el virus Puumala, el cual es el patógeno más extendido en Europa, transmitido principalmente por el ratón de campo (Myodes glareolus).
Por otro lado, el síndrome cardiopulmonar por hantavirus, característico de América, es producido principalmente por los denominados hantavirus del Nuevo Mundo, entre los cuales destacan el virus Sin Nombre y el virus Andes. Aunque estos dos síndromes difieren en sus manifestaciones clínicas predominantes —el primero con afectación renal y el segundo con compromiso pulmonar agudo—, no existe una asociación estricta entre un subtipo viral y un síndrome específico, y en la práctica clínica se observan superposiciones sintomatológicas entre ambos cuadros.
La transmisión a seres humanos ocurre principalmente por inhalación de aerosoles que contienen partículas virales provenientes de la orina, heces o saliva de roedores infectados. Este mecanismo de transmisión ambiental es facilitado en condiciones de hacinamiento, manipulación de roedores, o actividades que alteran su hábitat natural. En la mayoría de los casos, no se ha demostrado transmisión interhumana; sin embargo, existen reportes bien documentados de contagio persona a persona en casos asociados al virus Andes, particularmente en brotes familiares o intrahospitalarios en regiones de Sudamérica, aunque los datos siguen siendo limitados.
Los principales reservorios identificados para los hantavirus más relevantes incluyen: el ratón de campo (Apodemus agrarius) para el virus Hantaan; el ratón leonado (Myodes glareolus) para el virus Puumala; y el ratón ciervo (Peromyscus maniculatus) para el virus Sin Nombre. Estas especies no solo albergan al virus, sino que también constituyen el vehículo fundamental para su dispersión en el entorno humano.
Las personas con mayor riesgo de exposición son aquellas cuya ocupación o actividades recreativas implican contacto frecuente con el hábitat de estos roedores o sus excretas. Entre los grupos de riesgo se encuentran los trabajadores forestales, agricultores, militares desplegados en áreas rurales, personal de laboratorio, así como los cazadores y tramperos.
El cambio climático ha emergido como un factor ecológico determinante en la incidencia de infecciones por hantavirus. Alteraciones en los patrones de temperatura y precipitación influyen directamente en la disponibilidad de alimento y en la dinámica poblacional de los reservorios roedores, lo cual puede generar explosiones demográficas que incrementan el contacto entre humanos y animales infectados. De este modo, la vigilancia epidemiológica integrada con el monitoreo ecológico se vuelve indispensable para la prevención y el control de estas zoonosis emergentes.
Manifestaciones clínicas
La característica fisiopatológica distintiva de las infecciones por hantavirus, tanto en sus formas del Viejo Mundo como del Nuevo Mundo, es el aumento de la permeabilidad vascular, un fenómeno que lleva a extravasación de plasma y, en consecuencia, a una amplia gama de manifestaciones clínicas potencialmente mortales. Esta fuga capilar generalizada es inducida por una compleja interacción entre el virus y la respuesta inmunitaria del huésped, sin que exista destrucción directa del endotelio vascular. Sin embargo, el daño funcional en las uniones intercelulares endoteliales, mediado por citocinas proinflamatorias, quimiocinas y activación de células inmunitarias, da lugar a una pérdida significativa del control sobre la barrera vascular.
En el caso de la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS), el órgano diana principal es el riñón. Esta forma clínica, causada por variantes como los virus Hantaan, Dobrava-Belgrado, Seúl y Puumala, presenta un espectro de severidad que va desde cuadros leves hasta manifestaciones graves con alto riesgo de mortalidad. Tras un período de incubación que oscila entre dos y tres semanas, se desarrolla un curso clínico prolongado, que típicamente progresa en cinco fases bien definidas: una fase febril, seguida de una etapa de hipotensión, una fase oligúrica, una fase diurética y, finalmente, un periodo de convalecencia.
Durante la fase febril inicial, los pacientes experimentan fiebre elevada, cefalea, dolor abdominal, náuseas y mialgias. La fase de hipotensión refleja el inicio de la disfunción vascular sistémica, y en los casos graves puede progresar rápidamente hacia shock. La fase oligúrica se asocia con la afectación renal más notoria: disminución aguda del volumen urinario, retención de productos nitrogenados y desequilibrio electrolítico. Posteriormente, en la fase diurética, se produce una recuperación gradual de la función renal, aunque con riesgo de deshidratación severa debido a una diuresis profusa. La fase de convalecencia puede extenderse por semanas o incluso meses, con secuelas como hematuria persistente, proteinuria o hipertensión arterial, en algunos casos documentadas hasta treinta y cinco meses después de la infección aguda.
Entre las complicaciones reconocidas en el contexto de la HFRS se encuentran fenómenos tromboembólicos, probablemente mediados por disfunción endotelial y activación del sistema de coagulación. También se ha descrito la aparición de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, un síndrome inflamatorio grave caracterizado por hiperactivación inmunitaria y falla multiorgánica. Aunque no es frecuente, pueden observarse manifestaciones neurológicas como encefalitis, y en infecciones por el virus Puumala, se han reportado alteraciones hipofisarias. Cabe destacar que, si bien el edema pulmonar no es una característica típica de esta forma clínica, puede presentarse en fases avanzadas, especialmente durante la transición entre las fases oligúrica y diurética.
La infección por el virus Puumala, además de ser la causa más frecuente de HFRS en Europa, se asocia con una forma más leve conocida como nephropathia epidemica. En esta variante, el tabaquismo ha demostrado ser un factor que agrava la viremia, mientras que la bradicardia puede emerger como un signo clínico prominente durante la evolución de la enfermedad.
En contraste, el síndrome cardiopulmonar por hantavirus (HPS) exhibe una tropismo primario por el tejido pulmonar. Esta forma clínica, prevalente en el continente americano y causada principalmente por los virus Sin Nombre y Andes, también se caracteriza por fuga capilar, pero con predominancia en el lecho pulmonar, lo cual desencadena edema alveolar masivo y falla respiratoria aguda.
Tras un período de incubación que varía entre catorce y diecisiete días, el cuadro clínico inicia con una fase prodrómica febril de duración breve (entre tres y seis días), en la que predominan síntomas inespecíficos como mialgias, malestar general, cefalea, escalofríos y fiebre de inicio súbito. También son frecuentes las molestias gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, lo que puede dificultar el diagnóstico diferencial en esta etapa.
Posteriormente, el paciente entra abruptamente en la fase cardiopulmonar, caracterizada por edema pulmonar no cardiogénico de inicio rápido, hipoxemia progresiva y, en casos graves, shock cardiogénico debido a depresión miocárdica significativa. En esta fase, la tos suele estar presente y puede asociarse con dolor torácico, disnea e insuficiencia respiratoria aguda que requiere soporte ventilatorio. Además del compromiso pulmonar, puede observarse daño renal agudo y miositis, indicando la naturaleza sistémica del proceso inflamatorio.
En las fases posteriores, denominadas oligúrica, diurética y de convalecencia, se produce una recuperación gradual de la función orgánica, aunque la gravedad del cuadro inicial puede condicionar la aparición de secuelas. En algunos sobrevivientes del HPS se han documentado alteraciones neuropsicológicas persistentes, como trastornos del estado de ánimo, alteraciones cognitivas y dificultades de concentración, que reflejan el impacto sistémico y neurológico del síndrome.
Exámenes diagnósticos
Las características de laboratorio observadas en las infecciones por hantavirus reflejan fielmente los procesos fisiopatológicos subyacentes a estas enfermedades, en particular la disfunción endotelial, la activación inmunitaria y la inflamación sistémica. Estas alteraciones son comunes tanto en la fiebre hemorrágica con síndrome renal como en el síndrome cardiopulmonar por hantavirus, aunque su intensidad y repercusión clínica pueden variar según la especie viral involucrada y la etapa evolutiva de la infección.
Uno de los hallazgos más relevantes y frecuentes es la hemoconcentración, la cual se manifiesta por un aumento del hematocrito. Este fenómeno resulta del escape de plasma hacia el espacio intersticial, provocado por el aumento de la permeabilidad capilar. Al perder volumen plasmático sin una pérdida proporcional de eritrocitos, el paciente presenta una sangre más concentrada, lo que puede predisponer a complicaciones trombóticas y hemodinámicas, especialmente durante la fase de hipotensión.
Otro hallazgo común es la elevación de la deshidrogenasa láctica, el lactato sérico y las enzimas hepáticas de origen hepatocelular, como la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa. El aumento del lactato refleja hipoperfusión tisular y metabolismo anaerobio, lo cual es indicativo de compromiso hemodinámico severo. La elevación de la deshidrogenasa láctica representa un marcador inespecífico de lesión celular, mientras que las alteraciones enzimáticas hepáticas reflejan el impacto sistémico del proceso infeccioso, incluso en ausencia de una hepatitis clínicamente evidente.
La trombocitopenia es otro marcador precoz que se presenta en la mayoría de los casos. Puede deberse a la activación y consumo plaquetario, al secuestro esplénico o a una destrucción inmunomediada. En muchos casos, la trombocitopenia aparece en los primeros días de la enfermedad y su gravedad se ha correlacionado con un peor pronóstico clínico. Este descenso plaquetario puede contribuir al desarrollo de hemorragias, particularmente en la fiebre hemorrágica con síndrome renal.
La leucocitosis, que puede alcanzar niveles extremadamente elevados, es también característica de la infección por hantavirus. En el síndrome cardiopulmonar, se han documentado cifras de leucocitos de hasta noventa mil células por microlitro. Este fenómeno refleja una intensa respuesta inflamatoria sistémica e incluye un aumento de neutrófilos y linfocitos activados. En este contexto, un hallazgo distintivo es la presencia de inmunoblastos en sangre periférica. Estas células son linfocitos activados con morfología plasmocitoide, lo que indica una fuerte estimulación antigénica. Se ha demostrado su presencia no solo en sangre, sino también en tejidos como pulmones, riñones, médula ósea, hígado y bazo, sugiriendo una activación inmunitaria sistémica generalizada.
Para el diagnóstico específico de la infección por hantavirus se dispone de diversas herramientas serológicas y moleculares. Entre las pruebas serológicas, destacan el ensayo de inmunofluorescencia indirecta y el ensayo inmunoenzimático, que permiten la detección de anticuerpos específicos de tipo inmunoglobulina M o inmunoglobulina G de baja avidez. La presencia de inmunoglobulina M específica suele indicar una infección reciente o en curso, mientras que la inmunoglobulina G de baja avidez confirma la exposición aguda al virus.
Desde el punto de vista molecular, la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción cuantitativa (RT-PCR) permite detectar directamente el ARN viral en muestras clínicas, principalmente sangre u orina. Sin embargo, su utilidad está limitada por la naturaleza breve de la viremia en la mayoría de los casos de hantavirus. Solo en el caso de ciertas variantes, como el virus Andes, cuya viremia se extiende por un período más prolongado, esta técnica ha mostrado mayor sensibilidad diagnóstica, incluso permitiendo la identificación de la transmisión persona a persona en ciertos brotes.
El ensayo de neutralización por reducción de placas continúa siendo el estándar de oro para la confirmación serológica. Esta prueba permite determinar con precisión la capacidad neutralizante de los anticuerpos del paciente frente a distintas especies de hantavirus y es útil para discriminar entre infecciones por virus del Viejo y del Nuevo Mundo. No obstante, puede existir cierto grado de reactividad cruzada entre estos grupos virales, lo que exige una interpretación cuidadosa de los resultados. Además, este método requiere condiciones de bioseguridad estrictas, ya que debe realizarse en laboratorios con nivel de contención biológica tipo tres debido al riesgo inherente de manipulación de virus altamente patógenos.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del síndrome febril agudo observado en las fases iniciales tanto de la fiebre hemorrágica con síndrome renal como del síndrome cardiopulmonar por hantavirus representa un desafío clínico importante, dado que las manifestaciones clínicas en estas etapas tempranas son inespecíficas y comparten similitudes con otras enfermedades infecciosas comunes y potencialmente graves. En este contexto, resulta fundamental considerar una gama de etiologías virales, bacterianas y zoonóticas que pueden presentar un cuadro clínico similar, especialmente en regiones endémicas o en pacientes con antecedentes ocupacionales o ambientales que sugieran exposición a reservorios animales o vectores.
En primer lugar, debe considerarse el diagnóstico diferencial con tifus de los matorrales, una infección causada por la bacteria Orientia tsutsugamushi, transmitida por ácaros del género Leptotrombidium. Esta enfermedad es endémica en regiones del sudeste asiático y puede presentar un cuadro febril agudo acompañado de mialgias, cefalea, linfadenopatías y, en algunos casos, una escara negruzca en el sitio de la picadura. La infección también puede provocar compromiso multiorgánico, incluyendo alteraciones hepáticas, pulmonares y neurológicas, similares a las observadas en infecciones por hantavirus en su fase prodrómica.
Asimismo, la leptospirosis, una zoonosis bacteriana causada por espiroquetas del género Leptospira, representa otro diagnóstico importante a considerar. La leptospirosis puede adquirirse por contacto con agua o suelo contaminado con orina de animales infectados, particularmente en zonas tropicales y en contextos de inundaciones. Clínicamente, se caracteriza por fiebre de inicio súbito, mialgias intensas, ictericia, cefalea, conjuntivitis y, en casos graves, compromiso renal y pulmonar. La forma severa de la enfermedad, conocida como enfermedad de Weil, puede presentar disfunción hepatorrenal y hemorragias, rasgos que también se observan en las fases avanzadas de la fiebre hemorrágica con síndrome renal, lo que puede inducir a error diagnóstico en ausencia de pruebas específicas.
Por otro lado, el dengue, una arbovirosis transmitida por mosquitos del género Aedes, es otra entidad infecciosa que debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de los hantavirus, especialmente en regiones tropicales y subtropicales. En sus formas más graves, el dengue puede provocar extravasación plasmática, trombocitopenia severa y hemoconcentración, signos que se superponen con los observados en la fisiopatología de la infección por hantavirus. Además, el dengue suele presentarse con fiebre alta, exantema, dolor retroocular, y signos de sangrado mucocutáneo, elementos clínicos que también pueden encontrarse en la fiebre hemorrágica con síndrome renal. Sin embargo, el dengue típicamente cursa con linfocitosis atípica y transaminasas marcadamente elevadas, lo que puede ser útil en la diferenciación.
En el caso del síndrome cardiopulmonar por hantavirus, el diagnóstico diferencial se complica aún más debido al compromiso respiratorio agudo, que obliga a distinguirlo de otras causas de neumonía atípica y del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Dentro de los agentes etiológicos relevantes se incluyen:
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SARS-CoV-2, el agente causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que se ha convertido en una de las principales causas de insuficiencia respiratoria aguda a nivel mundial. En su fase inicial, la COVID-19 puede presentarse con fiebre, tos seca, mialgias y síntomas gastrointestinales, todos ellos también frecuentes en el síndrome cardiopulmonar por hantavirus. La evolución a una neumonía bilateral con hipoxemia progresiva y el desarrollo de un síndrome de dificultad respiratoria del adulto puede dificultar la diferenciación clínica, especialmente en ausencia de historia epidemiológica clara.
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Legionella pneumophila, una bacteria intracelular que causa la enfermedad del legionario, produce un cuadro de neumonía atípica con fiebre alta, tos, diarrea, hiponatremia y alteración del estado mental. Su forma de presentación aguda con compromiso pulmonar grave se asemeja a la fase cardiopulmonar del hantavirus, aunque ciertos elementos como la hiponatremia marcada y la elevación de la ferritina pueden orientar hacia legionelosis.
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Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, dos bacterias atípicas comunes en neumonías adquiridas en la comunidad, también deben ser consideradas. Estas infecciones suelen tener un curso más insidioso, con fiebre de bajo grado, tos persistente y síntomas extrapulmonares leves, aunque en ciertos casos pueden evolucionar a neumonía más grave.
Además, es pertinente incluir en el diagnóstico diferencial las infecciones por virus Coxsackie, particularmente los del grupo B, que pueden producir fiebre, mialgias, dolor torácico y disfunción miocárdica, simulando un cuadro cardiopulmonar similar al del síndrome por hantavirus. También pueden producir pleurodinia y manifestaciones digestivas, lo que aumenta la superposición clínica con las fases iniciales del síndrome cardiopulmonar.
Tratamiento y prevención
El tratamiento de las infecciones por hantavirus se basa fundamentalmente en el abordaje sintomático y en el soporte vital, dado que no existen terapias antivirales ampliamente eficaces ni específicas aprobadas para todas las formas clínicas. La estrategia terapéutica varía en función del tipo de presentación clínica, ya sea fiebre hemorrágica con síndrome renal o síndrome cardiopulmonar por hantavirus, y se adapta a la gravedad de la afectación orgánica en cada paciente.
En general, el pilar del tratamiento es el soporte hemodinámico y respiratorio intensivo. En el contexto del síndrome cardiopulmonar, la evolución clínica puede ser fulminante, con desarrollo rápido de edema pulmonar no cardiogénico, hipotensión severa y shock cardiogénico secundario a disfunción miocárdica. Por tanto, se requiere vigilancia estrecha en unidades de cuidados intensivos, con monitorización invasiva y administración de vasopresores para mantener una perfusión adecuada. En los casos más graves, cuando la insuficiencia respiratoria es refractaria al soporte convencional, puede ser necesario el uso de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), una intervención que ha demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con falla pulmonar aguda secundaria a hantavirus, especialmente en infecciones por el virus Sin Nombre.
En la fiebre hemorrágica con síndrome renal, causada principalmente por el virus Hantaan y, en menor medida, por otros virus del Viejo Mundo, se ha documentado un beneficio clínico del uso temprano de ribavirina intravenosa, un análogo de nucleósido que interfiere con la replicación viral. Su administración, particularmente en las fases iniciales de la enfermedad, ha mostrado reducir la severidad del daño renal y la duración de la hospitalización. Sin embargo, la eficacia de la ribavirina en el tratamiento del síndrome cardiopulmonar no ha sido claramente establecida, y los estudios disponibles son limitados y no concluyentes. En consecuencia, su uso en esta variante del hantavirus no está recomendado como tratamiento estándar.
En cuanto a la prevención, esta se orienta principalmente a reducir el contacto humano con excretas de roedores infectados, ya que la vía predominante de transmisión es la inhalación de aerosoles contaminados con orina, heces o saliva de roedores. Las estrategias preventivas incluyen medidas de saneamiento ambiental, control de plagas, sellado de viviendas y estructuras rurales para evitar la entrada de roedores, y el uso de equipos de protección personal al limpiar áreas con posible contaminación. Estas medidas son particularmente relevantes en zonas silvestres, cabañas, instalaciones de servicios forestales y campamentos, donde los humanos pueden exponerse inadvertidamente a materiales contaminados.
El cambio climático también desempeña un papel relevante en la ecología de los reservorios roedores. Las variaciones en temperatura y patrones de precipitación influyen sobre la disponibilidad de alimento y las tasas de reproducción de los roedores, lo que puede favorecer explosiones poblacionales que incrementan la probabilidad de contacto con humanos. Por ello, el monitoreo ambiental y ecológico de las poblaciones de roedores en parques nacionales y áreas rurales se ha convertido en una herramienta importante para la prevención.
Desde el punto de vista inmunológico, en algunas regiones asiáticas con alta prevalencia de fiebre hemorrágica con síndrome renal, especialmente en China y Corea del Sur, se han implementado programas de inmunización con vacunas inactivadas dirigidas contra el virus Hantaan. Estas vacunas han mostrado resultados prometedores en la reducción de la incidencia de la enfermedad entre poblaciones en riesgo, como militares y trabajadores agrícolas. Más recientemente, se encuentra en fase 2 de evaluación clínica una vacuna de ADN contra los virus Hantaan y Puumala, administrada mediante un sistema de entrega intramuscular asistido por electroporación conocido como dispositivo TriGrid. Esta vacuna representa un avance en el campo de la inmunización preventiva, al inducir una respuesta inmunitaria tanto humoral como celular, aunque aún no está aprobada para uso generalizado
Pronóstico
El pronóstico de las infecciones por hantavirus es altamente variable y depende de múltiples factores, entre los que se incluyen la especie viral involucrada, la rapidez del diagnóstico, el acceso a cuidados intensivos, y el estado inmunológico del paciente. En general, el síndrome cardiopulmonar representa la forma más grave de la enfermedad, con tasas de letalidad que pueden alcanzar el cuarenta por ciento, especialmente cuando no se dispone de intervención intensiva oportuna. La fiebre hemorrágica con síndrome renal suele tener un pronóstico más favorable, aunque también puede ser letal en sus formas severas.
En el caso de las infecciones por el virus Sin Nombre, se ha observado que la persistencia de títulos elevados de inmunoglobulina G específica se correlaciona con una evolución clínica más favorable, lo cual sugiere que una respuesta humoral robusta podría desempeñar un papel protector en la recuperación del paciente. No obstante, algunas personas que sobreviven pueden presentar secuelas a largo plazo, tales como alteraciones renales residuales, síntomas neuropsicológicos o fatiga persistente.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Dheerasekara K et al. Hantavirus infection—treatment and prevention. Curr Treat Options Infect Dis. 2020;29:1. [PMID: 33144850]
- Munir N et al. Hantavirus diseases pathophysiology, their diagnostic strategies and therapeutic approaches: a review. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48:20. [PMID: 32894790]
