La Inmunodeficiencia Común Variable es un trastorno heterogéneo del sistema inmunológico que se caracteriza por una susceptibilidad aumentada a infecciones recurrentes y graves, especialmente de las vías respiratorias superiores y los pulmones, acompañada de hipogammaglobulinemia, lo que significa una concentración anormalmente baja de inmunoglobulinas en la sangre. Esta condición está asociada con una respuesta inadecuada a las vacunas, lo que compromete aún más la capacidad del organismo para generar una inmunidad efectiva frente a patógenos comunes.
El inicio de la Inmunodeficiencia Común Variable generalmente ocurre durante la adolescencia o la adultez temprana, aunque en ocasiones se presenta en edades más avanzadas debido a un retraso en el diagnóstico. Esta enfermedad puede pasar desapercibida durante años, ya que sus manifestaciones clínicas suelen desarrollarse de manera gradual y no siempre se presentan de forma severa en sus etapas iniciales. Aproximadamente la mitad de los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable desarrollan enfermedades autoinmunes, que pueden ser tanto enfermedades autoinmunes clásicas, como la artritis reumatoide o la enfermedad celíaca, como trastornos más raros y complejos. Estas condiciones autoinmunes pueden manifestarse con o sin la presencia concomitante de enfermedades neoplásicas, como ciertos tipos de cáncer, especialmente linfomas, que son más comunes en individuos con Inmunodeficiencia Común Variable.
En cuanto a su origen, la mayoría de los casos de Inmunodeficiencia Común Variable son esporádicos, lo que significa que ocurren de manera aislada sin antecedentes familiares claros. Sin embargo, aproximadamente entre el 10 y el 20% de los pacientes presentan antecedentes familiares de la enfermedad, lo que sugiere un componente genético, aunque el defecto genético específico que causa la Inmunodeficiencia Común Variable aún no ha sido identificado con certeza. Debido a la naturaleza compleja y heterogénea de la enfermedad, el diagnóstico puede ser un desafío, y el diagnóstico temprano es fundamental para prevenir complicaciones graves, como infecciones recurrentes y daños permanentes en los órganos afectados.
Dado que la base genética de la Inmunodeficiencia Común Variable no se conoce con precisión, la práctica de realizar pruebas genéticas en pacientes o en sus familiares sin síntomas evidentes de la enfermedad no está recomendada de manera rutinaria. A pesar de ello, los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable pueden tener familiares que presentan una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes o deficiencias de inmunoglobulina A, un subtipo de anticuerpo, lo que sugiere que la predisposición genética a la enfermedad podría ser compartida por otros miembros de la familia.
El manejo de los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable generalmente implica la administración de inmunoglobulina intravenosa o subcutánea para corregir la hipogammaglobulinemia y prevenir infecciones. Además, los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar cualquier signo de trastornos autoinmunes o neoplásicos, dado que son comunes en esta población. En algunos casos, los inmunólogos o genetistas podrían recomendar pruebas genéticas específicas, pero esto se realiza solo cuando hay razones clínicas o familiares para ello.
Manifestaciones clínicas
La Inmunodeficiencia Común Variable se caracteriza principalmente por una susceptibilidad aumentada a infecciones graves, especialmente aquellas causadas por organismos encapsulados, lo que conlleva a la neumonía y a infecciones piógenas. Este patrón de infecciones recurrentes, particularmente las neumonías, es el principal distintivo de la enfermedad, diferenciándola de otros trastornos como la atopia severa. Prácticamente todos los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable sufren de sinusitis bacteriana recurrente, bronquitis y otitis. Sin embargo, es la neumonía recurrente la que marca una diferencia fundamental en el curso clínico de estos pacientes, presentando complicaciones más graves y duraderas. Las infecciones pueden prolongarse o estar asociadas con complicaciones inusuales, como meningitis, empiema o sepsis, lo que agrava aún más el pronóstico de los pacientes.
Un hallazgo común en los pacientes que no reciben tratamiento adecuado con inmunoglobulina intravenosa es la aparición de bronquiectasias, que afecta a más del 25% de estos individuos y se convierte en una de las principales causas de morbilidad en la Inmunodeficiencia Común Variable. Si bien las infecciones virales recurrentes no son características prototípicas de la enfermedad, algunos pacientes pueden experimentar reactivaciones del virus varicela-zóster, reactivación del citomegalovirus y un aumento en la gravedad de las infecciones por otros virus del herpes y por Candida. Aunque estos episodios no son predominantes, pueden contribuir a la carga clínica general de la enfermedad.
En cuanto a las infecciones gastrointestinales, son una complicación frecuente en los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable, que a menudo desarrollan un síndrome inflamatorio similar a la esprue celiaca. Este síndrome se manifiesta con diarrea, esteatorrea, malabsorción, enteropatía con pérdida de proteínas y hepatoesplenomegalia. Las infecciones por norovirus y Giardia pueden volverse crónicas y resistentes al tratamiento, lo que incrementa la complejidad de su manejo clínico. Además, la autoinmunidad está comúnmente asociada con esta condición, y aproximadamente un 20% de los pacientes desarrollan enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estos pacientes rara vez muestran los marcadores serológicos típicos de tales trastornos, dado que presentan hipogammaglobulinemia.
Entre las enfermedades autoinmunes más frecuentes se encuentran las citopenias autoinmunes, pero también se pueden observar endocrinopatías autoinmunes, enfermedades reumáticas seronegativas y trastornos gastrointestinales autoinmunes. En algunos casos, los ganglios linfáticos de los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable pueden estar aumentados de tamaño, aunque las biopsias de los ganglios muestran una marcada reducción en el número de células plasmáticas, lo que es una característica distintiva. Además, se pueden encontrar granulomas no caseificantes, que pueden imitar sarcoidosis, en diversos órganos como el bazo, el hígado, los pulmones o la piel.
Un aspecto particularmente preocupante de la Inmunodeficiencia Común Variable es su asociación con un riesgo significativamente elevado de desarrollar neoplasias, particularmente de células B. Los pacientes con esta enfermedad tienen entre 50 y 400 veces más probabilidades de desarrollar linfoma en comparación con la población general. También existe un mayor riesgo de carcinoma gástrico. Estas neoplasias son una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable, lo que resalta la importancia de un seguimiento cuidadoso y a largo plazo para detectar cualquier signo de malignidad en estos pacientes.
Exámenes diagnósticos
Los hallazgos de laboratorio en la Inmunodeficiencia Común Variable son fundamentales para el diagnóstico de esta enfermedad y para diferenciarla de otros trastornos inmunológicos. Uno de los principales hallazgos es la reducción de los niveles de inmunoglobulina G en el suero, que en la mayoría de los pacientes está por debajo de dos desviaciones estándar de lo normal. Este descenso de inmunoglobulina G es una característica distintiva de la enfermedad. Además, los niveles de inmunoglobulina A y de inmunoglobulina M también suelen encontrarse reducidos, con una frecuencia significativa de casos en los que la inmunoglobulina A es indetectable. Esta disminución de las inmunoglobulinas es un reflejo de la deficiencia en la producción de anticuerpos y es un hallazgo clave en el diagnóstico de la Inmunodeficiencia Común Variable.
Otro aspecto importante para confirmar el diagnóstico es la demostración de una respuesta inadecuada en la producción de anticuerpos tras la vacunación. Este paso es esencial para evaluar la capacidad del sistema inmunológico para generar una respuesta frente a los antígenos. La prueba se realiza midiendo la respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos, como los 23 serotipos de neumococo o Haemophilus influenzae tipo b, y a antígenos proteicos, como los de tétanos y difteria, antes de la vacunación y 4 a 6 semanas después de la misma. La respuesta deficiente a estas vacunas es indicativa de una producción insuficiente de anticuerpos, lo que confirma el diagnóstico de Inmunodeficiencia Común Variable.
El diagnóstico de esta enfermedad se establece en pacientes que presentan una reducción de al menos dos clases de inmunoglobulinas en suero y una respuesta insuficiente a las vacunas, después de haber excluido posibles causas secundarias de la hipogammaglobulinemia. Estas causas secundarias incluyen condiciones como la proteinuria, enteropatía con pérdida de proteínas, efectos de fármacos inmunosupresores o antiepilépticos, y neoplasias hematológicas, las cuales pueden imitar la presentación de la Inmunodeficiencia Común Variable y deben ser descartadas en el proceso diagnóstico.
En algunos pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable, el recuento absoluto de células B en sangre periférica puede ser normal, lo que puede dificultar el diagnóstico. Sin embargo, es importante destacar que una proporción de los pacientes también presenta deficiencia concomitante en células T, especialmente en los casos en los que hay un aumento en el número de células CD8 activadas. Este hallazgo se asocia con un mayor riesgo de complicaciones, como esplenomegalia y disminución de la hipersensibilidad retardada, lo que refleja una disfunción en la respuesta inmunológica celular.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la Inmunodeficiencia Común Variable es complejo y requiere una evaluación exhaustiva para excluir otras posibles causas de hipogammaglobulinemia y de infecciones recurrentes en las vías respiratorias superiores e inferiores. En primer lugar, es fundamental excluir las causas secundarias de la hipogammaglobulinemia, ya que existen diversas condiciones que pueden inducir una disminución de las inmunoglobulinas sin que se trate de un trastorno primario del sistema inmunológico. Entre estas causas secundarias se incluyen enfermedades que afectan la producción de inmunoglobulinas debido a la pérdida de proteínas, como la proteinuria o las enteropatías con pérdida de proteínas, y trastornos inducidos por fármacos, tales como los efectos de los inmunosupresores o los medicamentos antiepilépticos. También es importante considerar las neoplasias hematológicas, que pueden afectar la producción normal de anticuerpos, lo que puede simular los síntomas de la Inmunodeficiencia Común Variable.
Además de excluir las causas secundarias de la hipogammaglobulinemia, es esencial considerar otras patologías que puedan explicar la aparición de infecciones recurrentes en las vías respiratorias, especialmente aquellas que afectan los senos paranasales y los pulmones. Entre estas, las enfermedades atópicas severas deben ser descartadas, ya que aunque pueden causar una predisposición a infecciones respiratorias, no suelen estar asociadas con una deficiencia en la producción de anticuerpos. De igual manera, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, también puede ser responsable de infecciones respiratorias recurrentes, aunque es más común en individuos con antecedentes de tabaquismo prolongado.
Las infecciones recurrentes en las vías respiratorias pueden también ser causadas por condiciones como la sinusitis crónica, la fibrosis quística y el síndrome de Kartagener, todas las cuales son trastornos genéticos que afectan la función ciliar y predisponen a la colonización bacteriana en las vías respiratorias. En estos casos, las infecciones respiratorias recurrentes son el resultado de una alteración estructural o funcional en las vías respiratorias, lo que no está relacionado directamente con una deficiencia en la producción de anticuerpos.
Asimismo, la colonización con bacterias multirresistentes a varios fármacos debe ser considerada en el diagnóstico diferencial, ya que estas infecciones pueden causar infecciones respiratorias recurrentes difíciles de tratar y que podrían confundirse con la Inmunodeficiencia Común Variable en pacientes que no han sido adecuadamente diagnosticados.
Tratamiento
El tratamiento de la Inmunodeficiencia Común Variable requiere un enfoque multifacético que no solo se centra en la corrección de la deficiencia de inmunoglobulina, sino también en el manejo adecuado de las infecciones recurrentes y potencialmente graves que caracteriza a la enfermedad. Además de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina G, conocida como terapia de reemplazo de inmunoglobulina G, es crucial que los pacientes reciban un tratamiento antibiótico agresivo al primer signo de infección. Esto se debe a que la deficiencia de anticuerpos predispone a los pacientes a infecciones piógenas de alto riesgo, especialmente aquellas causadas por bacterias encapsuladas, como los neumococos, Haemophilus influenzae y otros patógenos que pueden ser especialmente peligrosos en individuos inmunocomprometidos.
El tratamiento antibiótico debe proporcionar una cobertura amplia que incluya, además de las bacterias encapsuladas, otros microorganismos potenciales, como virus, parásitos, y bacterias extracelulares grampositivas o gramnegativas. Ejemplos de estas bacterias incluyen Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, que son comunes en infecciones respiratorias crónicas y recurrentes en los pacientes con esta condición.
La terapia estándar para la Inmunodeficiencia Común Variable es la administración de inmunoglobulina G como tratamiento de reemplazo, siendo la forma más preferida de administración las inyecciones subcutáneas. La dosis recomendada generalmente varía entre 300 y 600 mg por kilogramo de peso corporal mensual, lo que no solo permite una administración más conveniente, sino también una mejor experiencia para el paciente, debido a que se puede realizar de forma autónoma. Esta modalidad presenta además una menor incidencia de efectos adversos y la posibilidad de administrar el tratamiento en intervalos de entre una y cuatro semanas. La decisión sobre la dosificación exacta o la frecuencia de las infusiones se ajusta principalmente en función de las respuestas clínicas observadas y de los niveles de inmunoglobulina G en suero, buscando siempre la optimización de la eficacia del tratamiento.
Aunque la terapia intravenosa de inmunoglobulina G también puede ser utilizada, su uso es menos frecuente debido a las ventajas de la administración subcutánea, que incluye no solo una mejor relación costo-beneficio, sino también una mayor facilidad de administración, menos efectos secundarios sistémicos y niveles de inmunoglobulina G más estables. El tratamiento con inmunoglobulina G es crucial para reducir la incidencia de infecciones graves y potencialmente mortales, mejorar la calidad de vida de los pacientes y ralentizar la progresión de la enfermedad pulmonar asociada con la Inmunodeficiencia Común Variable. Sin este tratamiento, los pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones graves, como infecciones respiratorias recurrentes y daño pulmonar irreversible.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Bonilla FA et al; Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:1186. [PMID: 26371839]
- Odineal DD et al. The epidemiology and clinical manifestations of autoimmunity in selective IgA deficiency. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;58:107. [PMID: 31267472]
- Otani IM et al. Practical guidance for the diagnosis and management of secondary hypogammaglobulinemia: a work group report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees. J Allergy Clin Immunol. 2022;149:1525. [PMID: 35176351]
