El término «tirotoxicosis» hace referencia al conjunto de manifestaciones clínicas que se presentan cuando los niveles séricos de tiroxina (T4) o triyodotironina (T3) están elevados de forma inapropiada para el individuo, lo que comúnmente se asocia con el hipertiroidismo. Esta condición refleja un exceso de hormonas tiroideas en la circulación, lo cual produce una amplia gama de efectos metabólicos y sistémicos.
Enfermedad de Graves
Una de las causas más frecuentes de tirotoxicosis es la enfermedad de Graves. Esta es una patología de origen autoinmune que se caracteriza por un incremento en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas por parte de la glándula tiroides. En la enfermedad de Graves, el sistema inmunológico produce autoanticuerpos, específicamente inmunoglobulinas estimulantes del tiroides (TSI) o anticuerpos contra el receptor de tirotropina (TRAb), los cuales se unen a los receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en las membranas celulares tiroideas. Esta unión activa de manera anómala dichos receptores, provocando una sobreproducción de T3 y T4. La presencia de estos autoanticuerpos permite distinguir la enfermedad de Graves de otras afecciones autoinmunes tiroideas, como la tiroiditis linfocítica crónica (conocida también como tiroiditis de Hashimoto), aunque ambas condiciones suelen cursar con anticuerpos antitiroideos en suero, tales como los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO Ab) o contra la tiroglobulina (Tg Ab).
La enfermedad de Graves muestra una clara predilección por el sexo femenino, con una proporción aproximada de ocho mujeres afectadas por cada hombre. Suele manifestarse entre los 20 y 40 años de edad. Entre las características clínicas adicionales se incluyen la oftalmopatía infiltrativa, también conocida como exoftalmos de Graves, la cual es relativamente frecuente, y la dermopatía infiltrativa (mixedema pretibial), que ocurre con menor frecuencia. También es común observar un agrandamiento del timo y niveles elevados de anticuerpos antinucleares (ANA) en el suero.
Existe una clara predisposición genética en la enfermedad de Graves, ya que muchos pacientes refieren antecedentes familiares de esta condición o de tiroiditis autoinmune de Hashimoto. Asimismo, diversos factores ambientales pueden desencadenar o precipitar el inicio de la enfermedad, entre ellos las infecciones virales. Se ha reportado que infecciones por el virus SARS-CoV-2 pueden inducir el desarrollo de la enfermedad de Graves. De forma similar, la vacunación contra el SARS-CoV-2 ha sido asociada tanto con la aparición de nuevos casos como con recaídas de la enfermedad, habitualmente dentro de un periodo de 4 a 30 días posteriores a la infección o a la inmunización.
Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Graves presentan un mayor riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes sistémicas. Entre estas se incluyen el síndrome de Sjögren, la enfermedad celíaca, la anemia perniciosa, la enfermedad de Addison, la alopecia areata, el vitiligo, la diabetes mellitus tipo 1, el hipoparatiroidismo, la miastenia gravis y la miocardiopatía autoinmune.
Bocio multinodular tóxico y nódulos tiroideos
El bocio multinodular tóxico, también denominado enfermedad de Plummer, se caracteriza por la presencia de múltiples nódulos tiroideos autónomos que producen hormonas tiroideas de manera independiente del control hipotalámico-hipofisario, generando un estado de hipertiroidismo. Esta entidad clínica es más común en adultos mayores y su incidencia aumenta en regiones con deficiencia de yodo, lo cual sugiere un componente ambiental en su fisiopatología. En algunos casos, un solo nódulo autónomo —conocido como adenoma tóxico o nódulo caliente— también puede ser suficiente para inducir hipertiroidismo.
Aunque estos nódulos suelen ser benignos, aproximadamente el cinco por ciento de los pacientes con bocio multinodular tóxico presentan un carcinoma tiroideo, lo cual resalta la importancia de una evaluación cuidadosa mediante estudios de imagen y, en algunos casos, biopsia por aspiración con aguja fina.
Tiroiditis autoinmunes (posparto o silente) y tiroiditis subaguda
Las tiroiditis autoinmunes, como la tiroiditis posparto y la tiroiditis silente, así como la tiroiditis subaguda (generalmente de origen viral), comparten un mecanismo patológico común basado en la inflamación del tejido tiroideo, lo que conduce a la destrucción de folículos tiroideos y la liberación súbita de hormonas previamente almacenadas en la glándula. Esto provoca un estado temporal de tirotoxicosis.
Estas formas de tiroiditis cursan típicamente con un patrón trifásico. En la primera fase, el paciente experimenta un período de hipertiroidismo debido a la liberación masiva de hormonas tiroideas almacenadas. Posteriormente, los niveles hormonales pueden normalizarse temporalmente, lo que se conoce como fase eutiroidea. Finalmente, la evolución natural de la enfermedad puede llevar a una fase de hipotiroidismo, en la que la producción hormonal disminuye debido al daño glandular residual. En algunos casos, esta última fase es reversible, pero en otros puede convertirse en hipotiroidismo permanente.
Hipertiroidismo inducido por medicamentos
El hipertiroidismo inducido por fármacos representa un grupo importante y creciente de alteraciones tiroideas secundarias a tratamientos médicos, tanto por el contenido de yodo de algunos compuestos como por la inducción de respuestas inmunológicas anómalas. Entre los medicamentos más relevantes se encuentran la amiodarona, el yodo en exceso, los inhibidores de tirosina cinasa y los inmunoterapéuticos utilizados en oncología.
Tirotoxicosis inducida por amiodarona (AIT)
La amiodarona es un antiarrítmico de amplio uso que puede causar tirotoxicosis en aproximadamente el 5 % de los pacientes tratados, con una incidencia mayor en regiones con deficiencia de yodo. Este fármaco contiene un 37 % de yodo en peso, y sus metabolitos poseen una vida media prolongada, de aproximadamente 100 días. En el corto plazo, su administración suele elevar los niveles séricos de TSH sin causar hipotiroidismo clínico, aunque rara vez sobrepasa los 20 mIU/L. Las concentraciones de T4 total y libre pueden aumentar hasta un 40 %, incluso en pacientes clínicamente eutiroideos, mientras que los niveles de T3 tienden a disminuir. Por lo general, la TSH se normaliza tras tres meses de tratamiento.
Se recomienda realizar pruebas de función tiroidea (TSH, T4 libre, T3) antes de iniciar la amiodarona, luego entre los 3 y 6 meses de tratamiento, y posteriormente al menos cada seis meses, o antes si hay sospecha clínica de disfunción tiroidea. Debido a los cambios transitorios en las primeras semanas, se desaconseja realizar estas pruebas durante los primeros tres meses de tratamiento.
La tirotoxicosis inducida por amiodarona puede surgir en cualquier momento del tratamiento e incluso varios meses después de su suspensión. Se diagnostica cuando la TSH está suprimida y los niveles de T3 o T3 libre son elevados o en el límite alto de lo normal. La amiodarona es una causa frecuente de crisis tiroidea (también conocida como tormenta tiroidea), aunque sus manifestaciones pueden pasar desapercibidas debido a que este medicamento puede inducir bradicardia, enmascarando la taquicardia típica del hipertiroidismo.
Existen dos tipos de AIT:
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Tipo 1, causado por la producción activa y excesiva de hormonas tiroideas, generalmente aparece entre los 2 y 6 meses tras el inicio de la terapia.
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Tipo 2, resultante de la liberación pasiva de hormonas previamente almacenadas por destrucción del tejido tiroideo, suele presentarse en promedio 30 meses después de comenzar el tratamiento.
Hipertiroidismo inducido por yodo (enfermedad de Basedow)
La ingesta diaria recomendada de yodo para adultos no embarazados es de 150 microgramos. Una ingesta superior puede desencadenar hipertiroidismo, particularmente en individuos con bocios nodulares, nódulos autónomos o enfermedad de Graves subclínica. En casos más raros, puede inducir hipertiroidismo en pacientes sin enfermedades tiroideas previas. Las fuentes comunes de yodo en exceso incluyen suplementos orales o intravenosos de yoduro de potasio, ciertos alimentos ricos en yodo como algas marinas (kelp, nori), antisépticos tópicos yodados (como la povidona yodada), así como medicamentos como la amiodarona. Asimismo, el contraste radiológico yodado intravenoso puede inducir en raras ocasiones una tiroiditis subaguda destructiva, dolorosa, similar a la AIT tipo 2.
Inhibidores de tirosina cinasa (TKI)
Los pacientes que reciben tratamiento oncológico con inhibidores de tirosina cinasa, tales como axitinib, sorafenib o sunitinib, pueden desarrollar una tiroiditis autoinmune silente, en la que la liberación de hormona tiroidea almacenada produce un cuadro de hipertiroidismo. Esta forma de tirotoxicosis se presenta en aproximadamente un 3 % de los pacientes tratados. Posteriormente, hasta un 19 % de estos pacientes desarrollan hipotiroidismo como consecuencia del daño glandular.
Terapias inmunológicas contra puntos de control (checkpoint inhibitors)
Las inmunoterapias dirigidas contra puntos de control inmunitario, como los inhibidores de PD-1/PD-L1 o CTLA-4/B7, se asocian con un alto riesgo de eventos adversos autoinmunes. Entre estos, las alteraciones tiroideas son comunes. Pueden manifestarse como tiroiditis autoinmune, hipotiroidismo primario o secundario, o hipertiroidismo. Este último puede resultar tanto de una destrucción glandular con liberación pasiva de hormonas, como de una estimulación autoinmune activa, como ocurre en la enfermedad de Graves inducida por inmunoterapia.
Embarazo, tumores trofoblásticos secretores de gonadotropina coriónica humana (hCG) y coriocarcinoma testicular
Durante el embarazo y en ciertas neoplasias que secretan gonadotropina coriónica humana (hCG), como los tumores trofoblásticos y el coriocarcinoma testicular, puede presentarse un tipo de tirotoxicosis no autoinmune mediada por la actividad biológica de esta hormona. La gonadotropina coriónica humana, estructuralmente similar a la hormona estimulante de la tiroides (TSH), es capaz de unirse a los receptores tiroideos de TSH y activarlos, lo que conlleva un aumento en la producción y liberación de hormonas tiroideas, especialmente tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Este fenómeno, cuando ocurre en el contexto del embarazo, se denomina tirotoxicosis gestacional.
Durante los primeros cuatro meses de gestación, los niveles séricos de hCG alcanzan su punto máximo. Esta elevación puede ser fisiológica y pasajera, pero en ciertos casos, los niveles son tan elevados que provocan una estimulación significativa de la tiroides. Aunque aproximadamente el 20 % de las mujeres embarazadas presentan niveles bajos de TSH durante el embarazo, en respuesta al estímulo tirotrópico de la hCG, solo cerca del 1 % de estas mujeres desarrollan hipertiroidismo clínicamente manifiesto que requiere tratamiento médico.
La probabilidad de desarrollar tirotoxicosis inducida por hCG se incrementa en presencia de formas específicas de hCG con mayor actividad biológica. Un ejemplo de ello es la asialo-hCG, una subfracción que carece de residuos de ácido siálico y que tiene una mayor afinidad por los receptores de TSH. Las mujeres con concentraciones elevadas de esta variante presentan mayor riesgo de tirotoxicosis, y además son más propensas a desarrollar hiperémesis gravídica, una condición caracterizada por vómitos intensos y persistentes durante el embarazo, que puede agravar el estado tiroideo debido al estrés metabólico asociado.
Es esencial diferenciar la tirotoxicosis gestacional de la enfermedad de Graves durante el embarazo. Esta última es una enfermedad autoinmune que, a diferencia de la tirotoxicosis inducida por hCG, suele estar presente antes de la concepción. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos tiroestimulantes (inmunoglobulinas estimulantes del tiroides o TSI) y, en muchos casos, anticuerpos antitiroideos como los dirigidos contra la peroxidasa tiroidea o la tiroglobulina. Además, puede acompañarse de manifestaciones clínicas características, como la oftalmopatía tiroidea (exoftalmos), que no se observa en la tirotoxicosis gestacional.
Cabe mencionar que el mismo mecanismo patológico puede observarse en tumores trofoblásticos secretores de hCG, como la mola hidatidiforme y el coriocarcinoma, así como en el coriocarcinoma testicular. En estos casos, la secreción descontrolada de hCG puede inducir una tirotoxicosis clínicamente significativa, y su diagnóstico requiere una evaluación integral del contexto clínico y de los niveles séricos de hCG, TSH y hormonas tiroideas.
Causas poco frecuentes de hipertiroidismo
Existen formas poco comunes de hipertiroidismo que, aunque raras, deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de la tirotoxicosis, especialmente en casos atípicos o refractarios al tratamiento convencional. Estas etiologías incluyen la ingestión exógena de hormona tiroidea, la presencia de tejido tiroideo ectópico, tumores hipofisarios, carcinomas tiroideos metastásicos funcionales y estados asociados a niveles extremadamente elevados de gonadotropina coriónica humana.
Una de estas causas es la tirotoxicosis facticia, la cual se produce por la ingestión voluntaria o accidental de cantidades excesivas de hormona tiroidea exógena, ya sea como parte de un tratamiento médico mal ajustado o, en algunos casos, en el contexto de trastornos psiquiátricos como el síndrome de Munchausen. Esta forma de hipertiroidismo se caracteriza por niveles elevados de T4 y T3, con supresión marcada de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), pero sin evidencia de captación tiroidea en estudios de imagen como la gammagrafía con yodo radiactivo, lo cual es un hallazgo diagnóstico clave.
Otra causa inusual es el struma ovarii, una forma de teratoma ovárico en el cual se encuentra tejido tiroideo ectópico funcional. Se estima que aproximadamente un 3 % de los tumores dermoides y teratomas ováricos contienen tejido tiroideo, y en una fracción aún menor, este tejido es funcional y capaz de sintetizar y liberar hormonas tiroideas en cantidades suficientes para inducir un cuadro clínico de hipertiroidismo. Dado que este tejido no forma parte del eje hipotalámico-hipofisario normal, su actividad escapa al control fisiológico, lo que puede dificultar su diagnóstico. Este tipo de tirotoxicosis suele detectarse mediante estudios de imagen abdominal y gammagrafía con yodo radiactivo, donde se observa captación extratiroidea.
En casos excepcionales, el hipertiroidismo puede ser causado por una hipersecreción de TSH de origen hipofisario, como ocurre en tumores de células tirotropas o en casos de hiperplasia hipofisaria. A diferencia del hipertiroidismo típico, donde la TSH se encuentra suprimida, en estos casos los niveles séricos de TSH están elevados o inapropiadamente normales en presencia de concentraciones altas de T3 y T4, lo cual refleja una falta de retroalimentación negativa. Este diagnóstico se confirma mediante estudios de imagen cerebral, mediciones de la subunidad alfa de la TSH y otras pruebas funcionales endocrinas.
El carcinoma tiroideo metastásico funcional representa otra causa extremadamente rara. En este escenario, las metástasis del carcinoma diferenciado de tiroides, particularmente del tipo folicular, retienen la capacidad de captar yodo y de sintetizar hormonas tiroideas. Cuando existe una carga tumoral extensa, estas metástasis pueden secretar cantidades suficientes de hormonas para inducir hipertiroidismo clínico. La detección de actividad funcional en tejido metastásico puede realizarse mediante estudios de captación con radioyodo.
Adicionalmente, algunas formas de enfermedad trofoblástica gestacional, como la mola hidatidiforme o el coriocarcinoma, pueden causar tirotoxicosis debido a niveles extraordinariamente elevados de gonadotropina coriónica humana. Esta hormona puede actuar como agonista parcial del receptor de TSH, y cuando se produce en cantidades masivas, como en estos casos, puede inducir una estimulación significativa de la tiroides. Se han reportado casos de crisis tiroidea (tormenta tiroidea) como consecuencia de este mecanismo. Este mismo efecto puede observarse en hombres con coriocarcinoma testicular, quienes pueden desarrollar hipertiroidismo por acción de niveles extremadamente altos de hCG secretada por el tumor.
Estas formas infrecuentes de hipertiroidismo destacan la necesidad de una evaluación clínica y bioquímica minuciosa, así como de estudios de imagen dirigidos, cuando el origen de la tirotoxicosis no es evidente o cuando no responde al tratamiento convencional. La identificación precisa de la causa es esencial para establecer un abordaje terapéutico adecuado y evitar complicaciones potencialmente graves.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Azizi F et al. Efficacy and safety of long-term methimazole versus radioactive iodine in the treatment of toxic multinodular goiter. Endocrinol Metab (Seoul). 2022;37:861. [PMID: 36415961]
- Chee YJ et al. SARS-CoV-2 mRNA and Graves’ disease: a report of 12 cases and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:e2324. [PMID: 35235663]
- Lee SY et al. Hyperthyroidism: a review. JAMA. 2023;330: 1472. [PMID: 37847271]
- Praw SS et al. Approach to the patient with a suppressed TSH. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:472. [PMID: 36329632]
- Shalaby M et al. Predictive factors of radioiodine therapy failure in Graves’ disease: a meta-analysis. Am J Surg. 2022;223:287. [PMID: 33865565]
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