La hiperglucemia, definida como una elevación anormal de la concentración de glucosa en sangre, puede tener múltiples etiologías más allá de la diabetes mellitus primaria. En este contexto, se habla de causas secundarias de hiperglucemia, que comprenden condiciones clínicas donde la elevación de la glucosa plasmática es consecuencia de otras patologías o intervenciones médicas, y no del defecto intrínseco primario en la secreción o acción de la insulina característico de la diabetes mellitus tipo uno o tipo dos. Dentro de estas causas secundarias, un mecanismo frecuente es la resistencia periférica a la acción de la insulina, es decir, una disminución de la respuesta de los tejidos insulino-sensibles (como el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo) a niveles fisiológicos de esta hormona.
Hiperglucemia debido a la insensibilidad tisular a la insulina
La hiperglucemia debida a insensibilidad tisular a la insulina representa un fenómeno fisiopatológico complejo, en el cual los tejidos blanco de esta hormona —principalmente el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado— no responden adecuadamente a su acción, a pesar de que sus niveles plasmáticos pueden encontrarse normales o incluso elevados. Esta condición, conocida como resistencia a la insulina, constituye uno de los mecanismos centrales en la génesis de trastornos metabólicos como la diabetes mellitus tipo dos, pero también aparece como consecuencia secundaria de diversas enfermedades y exposiciones exógenas.
En condiciones normales, la insulina actúa como una hormona anabólica clave, facilitando la captación de glucosa por las células musculares y adiposas mediante la translocación de transportadores de glucosa hacia la membrana celular, inhibiendo simultáneamente la producción hepática de glucosa a través de la supresión de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Cuando existe insensibilidad a la insulina, estos efectos fisiológicos se ven profundamente alterados: las células musculares reducen su capacidad para incorporar glucosa desde la circulación, el hígado continúa produciendo glucosa de manera inapropiada y el tejido adiposo libera ácidos grasos libres, que a su vez exacerban la resistencia a la insulina al interferir con la señalización intracelular de esta hormona.
Este estado de resistencia insulínica puede surgir por múltiples vías. A nivel molecular, puede deberse a una disminución de la expresión o función del receptor de insulina, a defectos en las cascadas de señalización posreceptoras (como la vía fosfatidilinositol 3-cinasa–Akt), o a un aumento de señales proinflamatorias que interfieren con los procesos celulares de respuesta a la insulina. Estas alteraciones pueden ser inducidas por factores genéticos, por exposiciones farmacológicas, por estados inflamatorios crónicos o por desequilibrios hormonales.
Desde una perspectiva clínica, este tipo de hiperglucemia se presenta en numerosas condiciones. En pacientes que reciben ciertos medicamentos, como los glucocorticoides o los inhibidores de la vía de fosfatidilinositol 3-cinasa, se observa una disminución directa de la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos. Por otra parte, en enfermedades endocrinas como la acromegalia o el síndrome de Cushing, el exceso de hormonas contrarreguladoras —hormona del crecimiento y cortisol, respectivamente— antagoniza de forma sostenida la acción de la insulina, promoviendo una elevación crónica de la glucosa plasmática. Adicionalmente, la presencia de un entorno inflamatorio sistémico, como el que se observa en la obesidad central o en algunas lipodistrofias, también contribuye a la disfunción del metabolismo de la glucosa por medio de la liberación de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina seis, las cuales interfieren con las rutas intracelulares activadas por la insulina.
Una consecuencia importante de esta resistencia tisular a la insulina es que, en sus fases iniciales, el organismo intenta compensarla mediante un aumento de la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas. Esta hiperinsulinemia compensatoria puede mantener la normoglucemia durante un tiempo variable. Sin embargo, con el tiempo, la capacidad secretora del páncreas puede agotarse, dando paso a una descompensación glucémica evidente. En este punto, la hiperglucemia se manifiesta de forma sostenida, con todas las complicaciones clínicas que ello conlleva.
Uno de los factores más comunes que inducen resistencia a la insulina son ciertos fármacos. Por ejemplo, los corticosteroides, ampliamente utilizados en enfermedades inflamatorias y autoinmunes, promueven la gluconeogénesis hepática, reducen la captación de glucosa por el músculo esquelético y antagonizan directamente la acción de la insulina, lo que conduce a hiperglucemia. Los fármacos simpaticomiméticos, como los utilizados en el tratamiento del asma o la hipotensión, estimulan receptores adrenérgicos que, entre otros efectos, promueven la liberación de glucosa hepática y reducen la sensibilidad insulínica. La niacina, o vitamina B3, empleada en la dislipidemia, también ha demostrado inducir resistencia a la insulina mediante mecanismos que involucran la alteración del metabolismo lipídico. Otros agentes como el alpelisib, un inhibidor de la vía PI3K aprobado para ciertos cánceres de mama, interfieren directamente con la señalización intracelular de la insulina, generando hiperglucemia. Similarmente, el inmunosupresor sirolimus, usado en trasplantes, altera el metabolismo celular a través de la inhibición de mTOR, afectando la señalización de la insulina y reduciendo la captación de glucosa.
Además de los fármacos, existen tumores productores de hormonas contrarreguladoras que inducen hiperglucemia mediante la sobreproducción de sustancias que antagonizan la acción de la insulina. En la acromegalia, el exceso de hormona del crecimiento estimula la lipólisis, aumenta la gluconeogénesis y reduce la sensibilidad periférica a la insulina. En el síndrome de Cushing, el exceso de cortisol actúa de manera similar a los corticosteroides exógenos. El glucagonoma, un tumor de las células alfa pancreáticas, produce grandes cantidades de glucagón, que estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis. En el feocromocitoma, la producción excesiva de catecolaminas como la adrenalina y la noradrenalina conduce a hiperglucemia mediante la estimulación de la liberación hepática de glucosa y la inhibición de la secreción y acción de la insulina.
Las enfermedades hepáticas crónicas, como la cirrosis y la hemocromatosis, también contribuyen a la hiperglucemia por múltiples mecanismos. El hígado es un órgano central en el metabolismo de la glucosa y en la degradación de la insulina. En la cirrosis, la disfunción hepatocelular altera la capacidad del hígado para almacenar glucógeno, metabolizar la glucosa y depurar la insulina de la circulación, lo que puede derivar en resistencia insulínica. En la hemocromatosis, el depósito excesivo de hierro en el hígado y el páncreas daña directamente los hepatocitos y las células beta pancreáticas, alterando tanto la acción como la secreción de insulina.
En cuanto a los trastornos musculares, la distrofia miotónica es una enfermedad genética caracterizada por debilidad muscular progresiva y alteraciones multisistémicas. El músculo esquelético es un sitio clave para la captación de glucosa mediada por insulina. La degeneración progresiva del tejido muscular funcional en estas enfermedades disminuye la capacidad del organismo para captar y metabolizar la glucosa, contribuyendo a la resistencia insulínica.
Por último, los trastornos del tejido adiposo también juegan un papel central en el desarrollo de hiperglucemia secundaria. En la lipodistrofia, la ausencia parcial o total de tejido adiposo funcional impide el almacenamiento seguro de lípidos, que se acumulan en tejidos no especializados como el hígado y el músculo, promoviendo lipotoxicidad e induciendo resistencia a la insulina. Por otra parte, en la obesidad de tipo central o troncal, se observa una acumulación preferencial de tejido adiposo visceral, el cual es metabólicamente activo y produce una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias y ácidos grasos libres que interfieren con la señalización insulínica.
Hiperglucemia debido a la reducción de la secreción de insulina
La hiperglucemia secundaria a una reducción en la secreción de insulina es un fenómeno patológico que refleja una alteración en la capacidad funcional de las células beta del páncreas, encargadas de sintetizar y liberar esta hormona en respuesta a estímulos metabólicos, principalmente el aumento de la concentración de glucosa en sangre. La insulina es la hormona anabólica por excelencia y su función principal es permitir el ingreso de glucosa a las células para su utilización como fuente energética o para su almacenamiento en forma de glucógeno y triglicéridos. Cuando esta hormona no se produce en cantidad suficiente o no se libera de forma adecuada, la homeostasis de la glucosa se ve comprometida, lo que conduce a una elevación persistente de la glucemia.
En condiciones fisiológicas, las células beta localizadas en los islotes de Langerhans del páncreas responden al aumento de glucosa en sangre mediante un proceso altamente regulado que involucra el transporte de glucosa al interior celular por medio del transportador de glucosa tipo dos, su metabolismo a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs, y la consiguiente generación de adenosín trifosfato. Este aumento de energía intracelular desencadena el cierre de canales de potasio sensibles a adenosín trifosfato, lo que provoca una despolarización de la membrana celular y la apertura de canales de calcio voltaje-dependientes. El ingreso de calcio al citoplasma es el estímulo directo para la exocitosis de gránulos de insulina hacia el torrente sanguíneo. Cualquier alteración en este complejo mecanismo puede comprometer la secreción insulínica y, en consecuencia, provocar hiperglucemia.
Desde el punto de vista farmacológico, numerosos medicamentos se han asociado con una reducción de la secreción de insulina, ya sea por mecanismos directos sobre las células beta o por interferencia en las vías de señalización que regulan su función. Por ejemplo, los diuréticos tiazídicos, comúnmente utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir hiperglucemia a través de la depleción de potasio. Este ion es fundamental para la excitabilidad de la célula beta y para la correcta liberación de insulina; su déficit interfiere con la despolarización de la membrana y la apertura de canales de calcio, lo que impide la exocitosis de insulina.
Los betabloqueadores, particularmente los no selectivos, pueden también inducir hiperglucemia al inhibir la estimulación adrenérgica necesaria para la liberación de insulina. Además, al enmascarar los síntomas de hipoglucemia, estos fármacos pueden agravar el control metabólico en pacientes predispuestos. Por otro lado, la fenitoína, un anticonvulsivante, ejerce efectos tóxicos directos sobre las células beta, disminuyendo su capacidad secretora mediante mecanismos que incluyen el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.
El pentamidina, un antimicrobiano utilizado en infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, tiene un efecto dual: en fases iniciales puede inducir hipoglucemia por una liberación masiva de insulina, seguida de una destrucción progresiva de las células beta que culmina en una deficiencia insulínica persistente y, por ende, hiperglucemia crónica.
Los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y el tacrolimus, ampliamente utilizados como inmunosupresores en pacientes trasplantados, afectan la expresión génica y la función de las células beta, disminuyendo tanto la producción como la secreción de insulina. Este efecto es dosis-dependiente y puede contribuir de manera significativa al desarrollo de diabetes mellitus postrasplante.
Asimismo, los antipsicóticos atípicos, especialmente la olanzapina y la clozapina, han sido asociados con alteraciones metabólicas complejas que incluyen tanto resistencia a la insulina como disfunción secretora. Estos medicamentos pueden inducir apoptosis de células beta y alterar la señalización intracelular necesaria para la secreción de insulina, además de favorecer el aumento de peso y la adiposidad visceral, factores que agravan el estado hiperglucémico.
En el contexto de tumores hormonales, ciertas neoplasias neuroendocrinas interfieren con la secreción pancreática normal. El somatostatinoma, un tumor raro del páncreas o del intestino delgado, secreta grandes cantidades de somatostatina, una hormona inhibidora universal que bloquea la liberación de numerosas otras hormonas, incluida la insulina. La hiperglucemia en estos casos se debe a una supresión crónica de la secreción de insulina, acompañada de una inhibición de otras funciones gastrointestinales que agravan el estado metabólico.
El feocromocitoma, aunque más comúnmente relacionado con la resistencia insulínica, también puede reducir la secreción de insulina por acción de las catecolaminas en receptores alfa-adrenérgicos del páncreas, cuya activación inhibe la liberación de insulina. Así, la hiperglucemia puede deberse tanto a una menor secreción como a una menor sensibilidad a esta hormona.
En cuanto a las enfermedades pancreáticas, el compromiso estructural o funcional del parénquima pancreático tiene un impacto directo sobre la masa y función de las células beta. La pancreatitis, especialmente en su forma crónica, genera un proceso inflamatorio persistente que conlleva fibrosis, destrucción tisular y pérdida progresiva de islotes de Langerhans. La inflamación crónica y la infiltración de células inmunitarias también contribuyen a la disfunción de las células beta, afectando tanto su viabilidad como su capacidad secretora.
La hemosiderosis y la hemocromatosis son trastornos caracterizados por la acumulación patológica de hierro en distintos órganos, incluido el páncreas. El hierro libre genera radicales libres que inducen daño oxidativo en las células beta, provocando apoptosis y alteración funcional. Esta sobrecarga férrica es particularmente tóxica para las mitocondrias, que desempeñan un papel crucial en la generación de energía necesaria para la secreción de insulina. En la hemocromatosis hereditaria, la acumulación progresiva de hierro puede derivar en una diabetes secundaria, anteriormente conocida como «diabetes bronceada», debido a la combinación de hiperglucemia, pigmentación cutánea y hepatopatía.
Fuente y lecturas recomendadas:
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