Microangiopatía trombótica
Las microangiopatías trombóticas (TMAs, por sus siglas en inglés) incluyen, pero no se limitan a, la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y el síndrome urémico hemolítico (HUS). Estas son enfermedades caracterizadas por trombocitopenia, es decir, la disminución del número de plaquetas en la sangre, debido a la incorporación de plaquetas en trombos de fibrina que se forman en la microcirculación. Además, ambas condiciones presentan anemia hemolítica microangiopática, que es el resultado de la fragmentación de los eritrocitos (glóbulos rojos) al pasar a través de las redes de fibrina en los vasos sanguíneos de pequeño calibre, lo que provoca su destrucción prematura.
En el caso de la TTP idiopática, que es una forma autoinmune de la enfermedad, se observa la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la ADAMTS-13 (a desintegrina y metaloproteinasa con repetidos de tipo trombospondina, miembro 13), una proteína conocida también como proteasa de corte del factor von Willebrand (vWF). La ADAMTS-13 tiene la función de descomponer los multímeros del vWF en su forma más grande, lo que es crucial para evitar la formación inapropiada de trombos. Cuando los anticuerpos atacan y neutralizan la ADAMTS-13, no se produce su acción de corte, lo que lleva a una acumulación de multímeros ultra-grandes de vWF. Estos grandes multímeros son particularmente propensos a inducir la agregación plaquetaria en ausencia de estímulos hemostáticos normales, lo que contribuye a la formación de trombos que obstruyen pequeños vasos sanguíneos y causan disfunción orgánica en los pacientes.
En algunas formas de TMA asociadas al embarazo, también se puede detectar la presencia de anticuerpos contra la ADAMTS-13, lo que sugiere un mecanismo similar al de la TTP idiopática. Por otro lado, en la TTP congénita, la actividad de la ADAMTS-13 está disminuida debido a mutaciones en el gen que codifica para esta proteína, lo que resulta en una incapacidad inherente de descomponer los multímeros de vWF y, por ende, en una predisposición a la formación de trombos microvasculares.
Por otro lado, el síndrome urémico hemolítico clásico, conocido también como HUS mediado por toxinas, se asocia generalmente a un daño endotelial inducido por toxinas bacterianas, particularmente aquellas producidas por cepas de Escherichia coli como O157:H7 o O145, las cuales son comúnmente ingeridas a través del consumo de carne molida mal cocida. Estas toxinas, especialmente la toxina Shiga, tienen un efecto directo sobre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, promoviendo la formación de microtrombosis y la posterior hemólisis de los eritrocitos. Este tipo de HUS se caracteriza, además de por la destrucción de glóbulos rojos, por la aparición de insuficiencia renal aguda, que es una complicación común debido a la obstrucción de los pequeños vasos renales por los trombos.
El síndrome urémico hemolítico mediado por complemento (anteriormente conocido como HUS atípico) es una forma de TMA que no está relacionada con la toxina Shiga, a diferencia del HUS clásico mediado por toxinas. En el HUS mediado por complemento, el daño endotelial es impulsado principalmente por alteraciones en el sistema del complemento, que es una parte del sistema inmunológico responsable de la defensa contra infecciones y la eliminación de células dañadas. Los pacientes con esta forma de HUS suelen presentar defectos genéticos en proteínas que regulan la actividad del complemento, como el factor H del complemento, la proteína membrana reguladora de la activación del complemento (CD46), o la factor I del complemento, entre otras. Estos defectos genéticos provocan una activación descontrolada del complemento, lo que a su vez genera un daño endotelial y contribuye a la formación de trombos microvasculares, una característica clave de la TMA.
El daño endotelial en el HUS mediado por complemento puede ser exacerbado por diversas condiciones que alteran la función endotelial. Por ejemplo, el trasplante de células madre hematopoyéticas (utilizado frecuentemente en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer) o las infecciones crónicas, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pueden predisponer a los pacientes a desarrollar TMA. En estos casos, el compromiso endotelial preexistente facilita la aparición de lesiones vasculares y la activación del complemento, lo que puede derivar en la obstrucción microvascular, anemia hemolítica y trombocitopenia.
Adicionalmente, ciertos medicamentos están asociados con el desarrollo de TMA, lo que sugiere que el daño a las células endoteliales desempeña un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad. Fármacos como la ciclosporina, la quinina, el ticlopido, el clopidogrel, la mitomicina C y la bleomicina pueden inducir daño endotelial directamente, lo que favorece la formación de trombos microvasculares. Aunque el mecanismo exacto varía entre estos fármacos, algunos de ellos, como la mitomicina C, son conocidos por causar toxicidad directa sobre las células endoteliales. En algunos casos, también se han observado anticuerpos inhibitorios contra ADAMTS-13, lo que podría contribuir al desarrollo de TMA en pacientes tratados con estos medicamentos, aunque este fenómeno no es tan común como en la TTP.
Por lo tanto, aunque el HUS mediado por complemento tiene una base genética en la alteración de los reguladores del complemento, las causas adquiridas de TMA, como las infecciones, el trasplante hematopoyético o la exposición a ciertos fármacos, también juegan un papel importante. El enfoque terapéutico para estas condiciones puede variar, con tratamientos que incluyen terapias dirigidas al sistema del complemento, intervenciones para controlar la función endotelial y el uso cuidadoso de medicamentos en pacientes en riesgo de desarrollar TMA. En resumen, el HUS mediado por complemento se distingue del HUS clásico por su etiología genética y la ausencia de relación con la toxina Shiga, y su manejo clínico requiere un enfoque integral para abordar las diversas causas subyacentes del daño endotelial y la disfunción microvascular.
Manifestaciones clínicas
La anemia hemolítica microangiopática y la trombocitopenia son signos clínicos presentes en todos los pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y en la mayoría de los pacientes con síndrome urémico hemolítico (HUS). Estas dos características se deben a la formación de trombos en los pequeños vasos sanguíneos, que incluyen tanto plaquetas como fibrina, lo que produce daño a los glóbulos rojos (hemólisis) y consume plaquetas, resultando en su disminución en la circulación (trombocitopenia). Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con HUS, el recuento plaquetario puede permanecer dentro del rango normal, lo que implica una variabilidad en la presentación clínica, dependiendo de la etiología subyacente y la gravedad de la lesión microvascular.
En el caso de la TTP, aproximadamente solo el 25% de los pacientes presentan todos los componentes clásicos del pentágono diagnóstico original, que incluye la anemia hemolítica microangiopática, la trombocitopenia, la fiebre, la insuficiencia renal y las alteraciones neurológicas. Este pentágono se utilizaba como criterio para el diagnóstico, pero su presencia completa es rara en la práctica clínica. De hecho, la mayoría de los pacientes con TTP no presentan todos estos signos, lo que dificulta el diagnóstico temprano y a menudo requiere la integración de otras pruebas complementarias, como la medición de la actividad de la ADAMTS-13 o el uso de puntuaciones como el «Plasmic score» (un sistema de puntuación que ayuda a identificar a los pacientes con posible TTP).
Por otro lado, el HUS, particularmente en su forma clásica mediada por toxinas (como la toxina Shiga de ciertas cepas de Escherichia coli), a menudo se presenta en pacientes, especialmente niños, que han tenido una enfermedad diarreica reciente, a menudo con sangre en las heces. La hemorragia gastrointestinal, acompañada de la aparición de insuficiencia renal, es uno de los signos distintivos del HUS clásico. Las manifestaciones neurológicas, como dolor de cabeza, somnolencia, delirium, convulsiones, parálisis y coma, pueden ser consecuencia de la deposición de microtrombosis en la vasculatura cerebral, lo que interrumpe la circulación en el cerebro y produce daño neurológico.
En general, tanto en la TTP como en el HUS, la formación de microtrombosis en los pequeños vasos sanguíneos (tanto en el cerebro como en otros órganos como los riñones) es responsable de las complicaciones más graves. En el cerebro, esta obstrucción microvascular puede causar una variedad de manifestaciones neurológicas, que reflejan el compromiso de la circulación cerebral. Estas manifestaciones varían desde síntomas leves, como cefalea y somnolencia, hasta complicaciones más graves, como convulsiones y coma, lo que destaca la naturaleza potencialmente fatal de ambos trastornos si no se diagnostican y tratan adecuadamente.
En cuanto al diagnóstico de TTP, la utilización de herramientas como el «Plasmic score» ha demostrado ser útil para identificar a los pacientes con una probabilidad elevada de TTP, especialmente en aquellos que no presentan todos los componentes del pentágono diagnóstico clásico. Este score toma en cuenta diversos parámetros clínicos y de laboratorio, como la presencia de alteraciones neurológicas, la actividad de la ADAMTS-13, y la función renal, entre otros, para orientar el diagnóstico y la necesidad de tratamiento. Esto es especialmente importante porque el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado (que generalmente incluye plasmapheresis o intercambio plasmático) pueden mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes con TTP.
Exámenes diagnósticos
Las características laboratoriales de las microangiopatías trombóticas (TMA) son clave para el diagnóstico y la diferenciación de las diversas formas de esta enfermedad, como la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y el síndrome urémico hemolítico (HUS). Los hallazgos típicos en el laboratorio incluyen una combinación de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y alteraciones renales, entre otros. La trombocitopenia es un hallazgo universal, resultante del consumo excesivo de plaquetas en los trombos de fibrina que obstruyen la microcirculación.
En cuanto a la anemia hemolítica microangiopática, se presentan varios indicadores característicos. En primer lugar, los pacientes muestran una anemia que resulta de la destrucción de los glóbulos rojos al pasar por los microtrombos, junto con un aumento de la lactato deshidrogenasa (LD), un marcador de hemólisis. También se observa una elevación de la bilirrubina indirecta, que refleja el aumento de la descomposición de los glóbulos rojos, y una disminución de la haptoglobina, una proteína que se consume en el proceso de captación de hemoglobina libre. En el frotis de sangre periférica, se encuentran esquistocitos, que son fragmentos de glóbulos rojos que han sido fragmentados al atravesar los trombos en los vasos pequeños. Además, suele haber un aumento en el recuento de reticulocitos, que son glóbulos rojos inmaduros liberados en la circulación como respuesta a la hemólisis. Un hallazgo adicional importante es la prueba de antiglobulina directa negativa, lo que indica que la hemólisis no es de origen inmune, lo que ayuda a diferenciar estas enfermedades de otras condiciones como las anemias autoinmunes.
En los casos de HUS clásico, mediado por toxinas, se observa con frecuencia una elevación de la creatinina, que es indicativa de insuficiencia renal aguda, una de las complicaciones más graves de este trastorno. En estos pacientes, la identificación de la causa de la hemorragia gastrointestinal es fundamental, por lo que el análisis de las heces para detectar la presencia de Escherichia coli serotipo O157:H7 o las pruebas para detectar la toxina Shiga son herramientas diagnósticas clave para confirmar la etiología del HUS.
En la TTP, una característica distintiva en el laboratorio es la evaluación de la actividad de la ADAMTS-13, una proteína que juega un papel crucial en la descomposición del factor von Willebrand, evitando la formación inapropiada de trombos. En la TTP adquirida, los pacientes suelen presentar un inhibidor de la ADAMTS-13, lo que reduce su actividad y promueve la acumulación de multímeros de vWF ultra-grandes, responsables de la agregación plaquetaria y la obstrucción de los vasos. Por el contrario, en la TTP hereditaria, la actividad de la ADAMTS-13 está disminuida debido a mutaciones en el gen que codifica esta proteína, sin la presencia de inhibidores, lo que distingue las formas adquiridas de las congénitas.
En el HUS mediado por complemento, los estudios genéticos desempeñan un papel crucial. En estos casos, se identifican mutaciones en los genes que codifican para las proteínas reguladoras del complemento, como el factor H, el factor I o la proteína CD46. Estas mutaciones conducen a una activación descontrolada del complemento, que da lugar al daño endotelial y la formación de trombos microvasculares. Las pruebas especializadas de laboratorio, como la medición de la actividad del complemento y la identificación de mutaciones genéticas, son esenciales para diagnosticar este tipo de HUS.
Es importante señalar que, a pesar de la complejidad de los mecanismos subyacentes en estas condiciones, los estudios de coagulación rutinarios, como el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activado y los niveles de fibrinógeno, suelen estar dentro de los rangos normales en la mayoría de los pacientes con TTP o HUS. Esto es porque las TMA no se deben a un trastorno primario de la coagulación, sino a la formación de trombos en los vasos pequeños debido a la activación anormal de plaquetas y proteínas del complemento, lo que subraya la importancia de pruebas más específicas para llegar a un diagnóstico certero.
Tratamiento
Con excepción de los niños o adultos con síndrome urémico hemolítico asociado a diarrea endémica, quienes generalmente se recuperan con solo atención de apoyo, el intercambio plasmático se inicia en todos los casos sospechosos o confirmados de púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). El inicio inmediato de este tratamiento es crucial en la TTP debido a que la tasa de mortalidad sin tratamiento es superior al 95%. La terapia con intercambio plasmático, que consiste en la eliminación del plasma del paciente y su sustitución por plasma fresco congelado o soluciones equivalentes, es el tratamiento estándar para esta condición. El objetivo del tratamiento es reducir la cantidad de multímeros de factor von Willebrand de tamaño ultra-grande, responsables de la agregación plaquetaria inapropiada y la formación de trombos en la microcirculación.
El intercambio plasmático generalmente se administra una vez al día hasta que el recuento plaquetario supera los 150,000 plaquetas por microlitro (150 × 10^9 plaquetas por litro) durante al menos dos días consecutivos. Una vez alcanzado este umbral, la frecuencia de las sesiones puede reducirse o incluso suspenderse, aunque se continúa con el monitoreo periódico de los recuentos plaquetarios y de lactato deshidrogenasa (LD), para detectar cualquier posible recaída. En casos en los que no se observe una respuesta suficiente al intercambio plasmático diario, se puede considerar aumentar la frecuencia del tratamiento a dos veces al día. Si el paciente experimenta una recaída después de haber recibido tratamiento inicial, el intercambio plasmático debe reiniciarse de inmediato.
En situaciones en las que no se pueda acceder de forma inmediata al intercambio plasmático, o en el contexto de formas familiares de microangiopatía trombótica (como las causadas por mutaciones en los reguladores del complemento), el plasma fresco congelado puede administrarse como una alternativa provisional. Sin embargo, el uso de transfusiones de plaquetas en el tratamiento de TMA es muy raro, debido a que existen informes de que las plaquetas transfundidas pueden empeorar la enfermedad al contribuir a la propagación de los microtrombos ricos en plaquetas. Las transfusiones de plaquetas se consideran solo en casos de sangrado potencialmente mortal, y deben administrarse lentamente, preferentemente después de que el intercambio plasmático haya comenzado.
La transfusión de glóbulos rojos (RBC) se puede administrar en casos de anemia clínicamente significativa, especialmente si la hemoglobina del paciente cae a niveles que amenazan su estabilidad hemodinámica. En cuanto a la insuficiencia renal significativa, el tratamiento con diálisis debe considerarse para los pacientes que desarrollan daño renal grave como parte de la TTP o HUS.
El caplacizumab, un anticuerpo biespecífico que inhibe la interacción entre el factor von Willebrand y el receptor plaquetario glicoproteína Ib-IX-V, ha demostrado ser efectivo para reducir el tiempo hasta la normalización del recuento plaquetario y disminuir la mortalidad a los 30 días en pacientes con TTP. Este fármaco actúa bloqueando la formación de trombos plaquetarios en ausencia de un estímulo hemostático, lo que ayuda a controlar la enfermedad. Sin embargo, el uso de caplacizumab sigue siendo un tema controversial debido a su alto costo y a la falta de claridad sobre su beneficio global, a pesar de que ha sido incluido en las guías de tratamiento para la enfermedad de von Willebrand en 2020, debido a su capacidad para mejorar el pronóstico en algunos pacientes con TTP.
Además del intercambio plasmático, el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) también incluye la inmunosupresión con corticosteroides desde el inicio de la terapia. Los corticosteroides se utilizan para reducir la actividad del sistema inmune, ya que la TTP idiopática es un trastorno autoinmune en el que el sistema inmune del paciente produce anticuerpos que inhiben la función de la ADAMTS-13, una proteasa esencial para la descomposición del factor von Willebrand. Este trastorno resulta en la acumulación de multímeros de factor von Willebrand de gran tamaño, los cuales promueven la agregación plaquetaria y la formación de trombos en los pequeños vasos sanguíneos, lo que conduce a la trombocitopénia y la anemia hemolítica microangiopática. Los corticosteroides ayudan a suprimir la producción de estos anticuerpos inhibidores, reduciendo así la respuesta autoinmune y facilitando la mejora del recuento plaquetario.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el marcador de superficie celular CD20, que se encuentra en los linfocitos B, se administra a menudo para proporcionar una inmunosupresión prolongada y minimizar la necesidad de un tratamiento prolongado con corticosteroides. Rituximab actúa reduciendo el número de linfocitos B, que son responsables de la producción de anticuerpos, incluyendo los anticuerpos inhibidores contra la ADAMTS-13. Este medicamento ha demostrado ser eficaz en la prevención de recaídas de la TTP, lo que lo convierte en una herramienta clave en el tratamiento a largo plazo. De hecho, la TTP idiopática es un trastorno autoinmune recurrente para la mayoría de los pacientes, y el control de la actividad de ADAMTS-13 y el estado del inhibidor de esta proteína mediante monitoreo regular es esencial para prevenir recaídas peligrosas, que pueden ser mortales si no se tratan de inmediato.
En casos refractarios, cuando los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento inicial con intercambio plasmático e inmunosupresores, se deben considerar tratamientos adicionales. Estos incluyen la administración repetida de rituximab para asegurar la supresión continua de la producción de anticuerpos, así como la utilización de agentes como la vincristina o la ciclofosfamida, que son fármacos citotóxicos capaces de inducir la muerte de células B y reducir la producción de anticuerpos. En algunos casos, también se puede considerar la esplenectomía, ya que el bazo juega un papel importante en la eliminación de las plaquetas y la producción de anticuerpos. La esplenectomía puede ser útil en pacientes que experimentan recaídas recurrentes y no responden a otras formas de tratamiento.
En el caso del síndrome urémico hemolítico mediado por complemento, el tratamiento inicial puede incluir infusiones de plasma para mejorar temporalmente el estado del paciente. Sin embargo, una vez que se establece el diagnóstico de HUS mediado por complemento, el intercambio plasmático generalmente se detiene y se inicia un tratamiento con anticuerpos contra el complemento, como el eculizumab o el ravulizumab. Estos fármacos son anticuerpos monoclonales que inhiben la actividad de la proteína C5 del complemento, bloqueando la formación del complejo de ataque a la membrana y previniendo la formación de trombos en los pequeños vasos sanguíneos. El uso de estos anticuerpos ha demostrado producir remisiones sostenidas en algunos pacientes con HUS mediado por complemento, lo que subraya la importancia de un tratamiento dirigido específicamente al sistema del complemento en estas formas de la enfermedad.
En los casos de daño renal irreversible debido a HUS o TTP, el tratamiento de soporte como la diálisis o, en casos más graves, el trasplante renal puede ser necesario. La insuficiencia renal aguda es una complicación común en ambas condiciones, y cuando la función renal no se recupera tras el tratamiento, el trasplante puede ser la única opción viable para restaurar la función renal a largo plazo.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goshua G et al. Cost effectiveness of caplacizumab in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2021;137:969. [PMID: 33280030]
- Scully M et al; HERCULES Investigators. Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2019;380:335. [PMID: 30625070]
- Zheng XL et al. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020;18: 2486. [PMID: 32914582]
- Zheng XL et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020;18: 2496. [PMID: 32914526]
