La hipercalcemia, definida como una concentración sérica de calcio total superior a los valores de referencia, es una alteración metabólica cuya etiología se encuentra dominada por dos entidades principales: el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias malignas, que en conjunto representan aproximadamente el noventa por ciento de los casos. La frecuencia con la que estas patologías conducen a hipercalcemia se debe a sus respectivos mecanismos fisiopatológicos, que interfieren con la homeostasis del calcio a través de la regulación del metabolismo óseo, la función renal y la absorción intestinal de este ion.
El hiperparatiroidismo primario es la causa más prevalente de hipercalcemia en pacientes ambulatorios y, en la mayoría de los casos, se presenta de manera leve o moderada. Su origen radica en una producción excesiva e inadecuada de hormona paratiroidea (PTH) por parte de una o más glándulas paratiroides, generalmente debido a la presencia de un adenoma solitario, aunque también puede deberse a hiperplasia paratiroidea o, en raras ocasiones, a un carcinoma paratiroideo. La elevación de la PTH estimula la resorción ósea mediante la activación de los osteoclastos, incrementa la reabsorción tubular renal de calcio y potencia la conversión de 25-hidroxivitamina D en su forma activa, el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), lo que incrementa la absorción intestinal de calcio. Estas acciones combinadas conducen a una elevación mantenida de los niveles séricos de calcio. Sin embargo, es inusual que el hiperparatiroidismo primario genere hipercalcemia grave, con concentraciones superiores a 14 mg/dL, ya que los mecanismos compensatorios renales, como la hipercalciuria, tienden a limitar el incremento excesivo del calcio plasmático.
Por otro lado, la hipercalcemia de origen neoplásico es la causa más frecuente en pacientes hospitalizados y se asocia típicamente con valores de calcio sérico elevados de forma significativa, alcanzando o superando los 14 mg/dL. La principal vía mediante la cual los procesos malignos inducen hipercalcemia es la producción ectópica de proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP, por sus siglas en inglés), que mimetizan los efectos de la PTH sobre el hueso y el riñón, estimulando la resorción ósea y reduciendo la excreción renal de calcio. Este mecanismo es característico de tumores sólidos como el carcinoma pulmonar de células escamosas, el carcinoma renal y algunos tipos de neoplasias mamarias. Adicionalmente, ciertos cánceres, como el mieloma múltiple y las metástasis osteolíticas de tumores sólidos, provocan hipercalcemia mediante la activación directa de osteoclastos y la destrucción del tejido óseo, liberando grandes cantidades de calcio a la circulación.
Un aspecto relevante de la hipercalcemia asociada a malignidad es que, en la gran mayoría de los casos, la presencia del tumor ya es clínicamente evidente en el momento del diagnóstico de la alteración metabólica, lo que implica una enfermedad en fase avanzada y un pronóstico generalmente desfavorable. Esta condición constituye el síndrome paraneoplásico endocrino más frecuente y sugiere una alta carga tumoral o la existencia de metástasis activas.
Existen otras causas menos frecuentes de hipercalcemia, entre las que se incluyen enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis y la tuberculosis, en las cuales la activación desregulada de macrófagos conduce a una producción excesiva de calcitriol, aumentando la absorción intestinal de calcio. Asimismo, el síndrome de leche y alcalinos, cuya incidencia ha resurgido en los últimos años debido al consumo elevado de suplementos de calcio para la prevención de la osteoporosis y el tratamiento de la dispepsia, puede inducir hipercalcemia por una combinación de hipercalcemia inducida por la ingesta, insuficiencia renal y alcalosis metabólica.
Causas
1. Aumento de la Ingesta o Absorción Intestinal de Calcio
- Síndrome de leche y alcalinos: Se produce por la ingesta excesiva de calcio, generalmente a través de suplementos dietéticos o antiácidos a base de carbonato de calcio, en combinación con una alcalosis metabólica y un deterioro de la función renal, lo que disminuye la excreción renal de calcio y favorece su acumulación en la circulación.
- Exceso de vitamina D: La hipervitaminosis D, ya sea por ingesta excesiva de suplementos o por enfermedades granulomatosas, induce un aumento en la síntesis de calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), lo que potencia la absorción intestinal de calcio.
- Exceso de vitamina A: La toxicidad por vitamina A crónica estimula la actividad osteoclástica, favoreciendo la resorción ósea y liberación de calcio a la circulación.
2. Trastornos Endocrinos
- Hiperparatiroidismo primario: Es la causa más común de hipercalcemia en pacientes ambulatorios y resulta de una producción excesiva e inadecuada de hormona paratiroidea (PTH), lo que conduce a un aumento en la resorción ósea, una mayor absorción intestinal de calcio y una reducción en su excreción renal.
- Hiperparatiroidismo secundario y terciario: En el hiperparatiroidismo secundario, la producción de PTH es una respuesta compensatoria a la hipocalcemia crónica, como ocurre en la insuficiencia renal crónica o la deficiencia de vitamina D, por lo que no suele producir hipercalcemia. Sin embargo, en el hiperparatiroidismo terciario, la glándula paratiroides se vuelve autónoma y secreta PTH de manera descontrolada, generando hipercalcemia.
- Acromegalia: El exceso de hormona del crecimiento puede inducir hipercalcemia al estimular la producción de calcitriol y aumentar la resorción ósea.
- Insuficiencia suprarrenal: La deficiencia de glucocorticoides puede llevar a hipercalcemia debido a una mayor sensibilidad ósea a la acción de la PTH y una reducción en la excreción renal de calcio.
- Feocromocitoma: Este tumor secretor de catecolaminas puede inducir hipercalcemia a través de la producción de factores que estimulan la actividad osteoclástica o mediante un mecanismo mediado por la PTHrP.
- Tirotoxicosis: El exceso de hormonas tiroideas estimula la resorción ósea, acelerando la liberación de calcio desde el esqueleto hacia la circulación.
3. Neoplasias Malignas
- Producción ectópica de proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP): Algunos tumores sólidos, como los de pulmón, riñón y ovario, secretan PTHrP, que imita la acción de la PTH y genera hipercalcemia a través del aumento de la resorción ósea y la disminución de la excreción renal de calcio.
- Mieloma múltiple: Este cáncer hematológico produce factores activadores de osteoclastos que provocan resorción ósea intensa y liberación de calcio a la circulación.
- Linfoma: En algunos casos, los linfomas pueden causar hipercalcemia mediante la producción aberrante de calcitriol, aumentando la absorción intestinal de calcio.
4. Otras Causas
- Uso de diuréticos tiazídicos: Estos fármacos disminuyen la excreción renal de calcio, favoreciendo su acumulación en la sangre.
- Enfermedades granulomatosas: La sarcoidosis y la tuberculosis pueden inducir hipercalcemia a través de la activación extrarrenal de la 1-alfa-hidroxilasa en macrófagos, lo que aumenta la producción de calcitriol y, por ende, la absorción intestinal de calcio.
- Enfermedad de Paget del hueso: Se caracteriza por un recambio óseo acelerado que puede liberar grandes cantidades de calcio a la circulación.
- Hipofosfatasia: Es un trastorno metabólico hereditario que afecta la mineralización ósea y puede asociarse con hipercalcemia debido a un desequilibrio en el metabolismo del calcio y el fósforo.
- Inmovilización prolongada: La falta de estímulo mecánico sobre el esqueleto induce una resorción ósea aumentada, lo que puede llevar a hipercalcemia, especialmente en pacientes con alta actividad osteoclástica basal, como los niños o aquellos con enfermedad ósea subyacente.
- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: Es un trastorno autosómico dominante causado por una mutación en el receptor sensor de calcio, lo que reduce la excreción renal de calcio y genera hipercalcemia leve a moderada sin hipercalciuria.
- Complicaciones del trasplante renal: En algunos casos, los pacientes trasplantados pueden desarrollar hipercalcemia debido a la persistencia de hiperparatiroidismo secundario o a la presencia de hiperparatiroidismo terciario autónomo.
- Consumo de litio: El litio puede aumentar los niveles de calcio al reducir la sensibilidad del receptor sensor de calcio en las glándulas paratiroides, lo que estimula la secreción de PTH y favorece la resorción ósea.
Manifestaciones clínicas
La hipercalcemia es una alteración metabólica que puede generar manifestaciones clínicas sistémicas debido a su impacto en diversos órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal, los riñones y el sistema nervioso. Su abordaje diagnóstico debe comenzar con una historia clínica detallada y una exploración física minuciosa, con énfasis en determinar la duración del trastorno y la posible presencia de una neoplasia subyacente.
El motivo principal de esta evaluación inicial es establecer si la hipercalcemia es de inicio agudo o crónico, ya que la tolerancia del organismo a niveles elevados de calcio sérico varía considerablemente según la rapidez con la que se ha desarrollado la alteración. Una hipercalcemia de instalación gradual suele generar menos síntomas, ya que los mecanismos fisiológicos compensatorios permiten cierto grado de adaptación. Por el contrario, un incremento abrupto de los niveles de calcio en sangre puede desencadenar manifestaciones clínicas graves, incluso si las concentraciones no son extremadamente elevadas.
Dado que las neoplasias malignas son una de las causas principales de hipercalcemia, es crucial indagar sobre síntomas asociados a procesos oncológicos, como pérdida de peso inexplicada, fatiga persistente, dolor óseo o antecedentes personales y familiares de cáncer. La presencia de una hipercalcemia grave (superior a 14 mg/dL) debe alertar sobre la posibilidad de una neoplasia subyacente, ya que este nivel es poco común en el hiperparatiroidismo primario y se asocia con mayor frecuencia a síndromes paraneoplásicos o metástasis osteolíticas.
1. Hipercalcemia Leve (menor de 12 mg/dL)
Los pacientes con hipercalcemia leve suelen estar asintomáticos o presentar síntomas inespecíficos, como fatiga leve o cambios en el estado de ánimo. Debido a que el cuerpo es capaz de regular parcialmente el exceso de calcio mediante un aumento en su excreción renal, muchos casos se detectan de manera incidental en estudios de laboratorio de rutina.
2. Hipercalcemia Moderada (12–14 mg/dL)
Cuando los niveles de calcio sérico se encuentran en este rango, la sintomatología puede variar dependiendo de la rapidez con la que se haya desarrollado la hipercalcemia. Si el aumento del calcio es crónico, los pacientes pueden tolerarlo relativamente bien, aunque pueden presentar signos sutiles de disfunción neurológica o gastrointestinal. Sin embargo, si la hipercalcemia se desarrolla de manera aguda, los síntomas tienden a ser más notorios e incluyen alteraciones neurológicas como ansiedad, letargo y deterioro cognitivo, así como síntomas digestivos como estreñimiento y anorexia.
3. Hipercalcemia Grave (superior a 14 mg/dL)
Cuando los niveles de calcio en sangre superan los 14 mg/dL, la hipercalcemia se considera grave y casi siempre es sintomática. Las manifestaciones clínicas abarcan una disfunción neurológica progresiva, que puede iniciar con confusión, letargo y cambios en el estado de ánimo, para luego evolucionar a estupor o coma en los casos más severos. Los síntomas digestivos incluyen náuseas, vómitos y estreñimiento persistente.
Efectos Sistémicos de la Hipercalcemia
1. Manifestaciones Neurológicas
El calcio desempeña un papel fundamental en la excitabilidad neuronal, por lo que un aumento excesivo de su concentración extracelular puede alterar la transmisión sináptica y la función cerebral. Los síntomas neurológicos pueden incluir ansiedad, irritabilidad, alteraciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo, los cuales pueden progresar hasta letargo profundo, estupor e incluso coma en casos extremos.
2. Efectos Gastrointestinales
El exceso de calcio sérico afecta el músculo liso gastrointestinal, lo que conlleva a una disminución de la motilidad intestinal y un enlentecimiento del tránsito digestivo. Esto se traduce en estreñimiento crónico, que puede ser refractario al tratamiento convencional. Además, el calcio puede estimular la secreción de gastrina, lo que aumenta el riesgo de dispepsia y enfermedad ácido-péptica. En raras ocasiones, la hipercalcemia grave puede inducir pancreatitis debido a la precipitación de sales de calcio dentro de los conductos pancreáticos, lo que genera inflamación y activación enzimática prematura.
3. Afectación Renal
Los riñones juegan un papel crucial en la regulación del calcio sérico, y la hipercalcemia altera sus mecanismos de concentración urinaria. Uno de los efectos más notorios es la disminución de la capacidad de los túbulos renales para concentrar la orina, lo que provoca poliuria y una tendencia a la deshidratación. Este fenómeno contribuye a la aparición de hipovolemia y exacerba el estado hipercalcémico, ya que la reducción del volumen plasmático disminuye la filtración glomerular y agrava la retención de calcio.
Otra manifestación renal común es la nefrolitiasis, ya que la hipercalcemia promueve la formación de cálculos de oxalato o fosfato de calcio dentro del tracto urinario. Los pacientes pueden presentar cólicos nefríticos y hematuria como consecuencia del paso de los cálculos a través del sistema excretor.
4. Efectos Cardiovasculares
El calcio influye en la conducción eléctrica del corazón, y su exceso puede afectar la duración del potencial de acción miocárdico. Aunque las alteraciones severas del ritmo cardíaco son raras, la hipercalcemia puede acortar el intervalo QT en el electrocardiograma. Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta modificación no se traduce en arritmias clínicamente significativas.
Exámenes diagnósticos
La hipercalcemia se define como una concentración de calcio ionizado en suero superior a 1,32 mmol/L. En los casos en que no se disponga de medición directa del calcio ionizado, se debe corregir el valor del calcio total en función de la albúmina sérica para obtener una estimación más precisa. Una vez confirmada la hipercalcemia, es fundamental determinar su origen mediante la medición de la hormona paratiroidea (PTH), ya que su presencia o supresión permite diferenciar entre hipercalcemia mediada por PTH e hipercalcemia no mediada por PTH.
En condiciones normales, la PTH debería estar completamente suprimida ante la presencia de hipercalcemia si la función renal es adecuada. No obstante, la presencia de niveles de PTH dentro del rango de referencia en pacientes con hipercalcemia no excluye un diagnóstico de hiperparatiroidismo, dado que incluso valores considerados “normales” pueden reflejar una respuesta inapropiada al exceso de calcio. En individuos asintomáticos con hipercalcemia leve y valores de PTH en el rango normal o ligeramente elevados, es recomendable realizar una medición de la calciuria en orina de 24 horas o calcular la relación entre calcio y creatinina en una muestra aislada de orina para evaluar la posibilidad de hipercalcemia hipocalciúrica familiar, una condición genética benigna en la que la reabsorción renal de calcio está aumentada.
Si la PTH se encuentra suprimida, con valores generalmente por debajo de 20 pg/mL, es necesario investigar otros mecanismos de hipercalcemia no mediados por PTH. En estos casos, se deben medir los niveles del péptido relacionado con la PTH (PTHrP), así como los metabolitos de la vitamina D, incluyendo la 25-hidroxivitamina D y la 1,25-dihidroxivitamina D. La combinación de una PTH y un PTHrP suprimidos junto con niveles bajos o normales de los metabolitos de la vitamina D puede indicar la presencia de patologías subyacentes como mieloma múltiple, intoxicación por vitamina A, tirotoxicosis o inmovilización prolongada, todas ellas condiciones capaces de generar hipercalcemia por mecanismos independientes de la PTH.
Por otro lado, la evaluación de la excreción urinaria de calcio proporciona información adicional sobre la etiología de la hipercalcemia. Una hipocalciuria, definida como una excreción urinaria de calcio inferior a 100 mg/día, es característica de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, el uso de diuréticos tiazídicos y el síndrome de leche y álcalis. Además, la presencia de hipofosfatemia es más frecuente en el hiperparatiroidismo primario y en la hipercalcemia humoral de la malignidad, esta última asociada a niveles elevados de PTHrP. En pacientes con niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D, se recomienda realizar una radiografía de tórax para evaluar la posible presencia de enfermedades granulomatosas, como sarcoidosis o infecciones micobacterianas, que pueden generar hipercalcemia mediante una producción extrarrenal desregulada de esta forma activa de la vitamina D.
Tratamiento
Hasta que se identifique y se trate la causa primaria de la hipercalcemia, es fundamental implementar medidas terapéuticas para lograr una reducción inmediata de la concentración sérica de calcio, especialmente en aquellos pacientes que presenten manifestaciones clínicas o valores críticos de hipercalcemia.
En individuos asintomáticos con hipercalcemia leve, definida como una concentración de calcio sérico inferior a 12 mg/dL, no se requiere tratamiento inmediato. No obstante, es crucial instruir a estos pacientes sobre la importancia de evitar factores que puedan agravar el estado hipercalcémico, tales como la depleción de volumen, que puede intensificar la reabsorción renal de calcio, y el uso de diuréticos tiazídicos, los cuales disminuyen la excreción renal de calcio y pueden exacerbar la hipercalcemia.
En contraste, aquellos pacientes que presenten síntomas relacionados con la hipercalcemia, una elevación aguda del calcio sérico por encima de 12 mg/dL o una hipercalcemia severa con valores superiores a 14 mg/dL requieren tratamiento inmediato para prevenir complicaciones neuromusculares, cardiovasculares y renales. La primera línea de manejo consiste en la restauración del volumen intravascular mediante la administración de soluciones cristaloides, con una reposición de líquidos a una velocidad de 200 a 300 mL por hora o ajustada para alcanzar una diuresis objetivo de 100 a 150 mL por hora, hasta restablecer la euvolemia. La solución salina isotónica ha sido tradicionalmente el fluido de elección en este contexto, aunque la evidencia que respalde su superioridad sobre otras opciones es limitada.
Históricamente, se empleaban diuréticos de asa para promover la excreción renal de calcio; sin embargo, su uso en el tratamiento de la hipercalcemia ha disminuido debido a sus potenciales efectos adversos, entre ellos la inducción de nefrolitiasis y el riesgo de depleción de volumen excesiva. Estos fármacos eran utilizados con mayor frecuencia en un enfoque terapéutico más agresivo, que implicaba una administración de volumen superior a la requerida para alcanzar la euvolemia, y antes de la disponibilidad de agentes farmacológicos más eficaces, como los bisfosfonatos y la calcitonina.
En determinados casos, el uso cauteloso de diuréticos de asa puede estar justificado, particularmente en pacientes con insuficiencia cardiaca o disfunción renal, donde el manejo del estado volumétrico es crítico. En estos escenarios, el objetivo no es inducir una pérdida excesiva de líquidos, sino prevenir la sobrecarga de volumen derivada de la administración de fluidos intravenosos, equilibrando así la corrección de la hipercalcemia con la estabilidad hemodinámica del paciente.
La calcitonina es una hormona peptídica que desempeña un papel fundamental en la homeostasis del calcio, actuando principalmente a nivel óseo y renal. Su administración en dosis de 4 a 8 unidades internacionales por kilogramo de peso corporal, ya sea por vía intramuscular o subcutánea cada 6 a 12 horas, contribuye a la reducción de la calcemia mediante dos mecanismos principales: por un lado, aumenta la excreción renal de calcio, favoreciendo su eliminación por la orina; por otro, inhibe la actividad osteoclástica, lo que reduce la resorción ósea y, en consecuencia, la liberación de calcio al torrente sanguíneo. Sin embargo, la eficacia terapéutica de la calcitonina está limitada a un periodo de aproximadamente 48 horas debido al desarrollo de taquifilaxia, es decir, una rápida disminución de la respuesta al fármaco por desensibilización de sus receptores.
Por esta razón, los bisfosfonatos representan el tratamiento de elección en los casos de hipercalcemia secundaria a un aumento en la resorción ósea. Estos fármacos, que incluyen compuestos como el pamidronato y el zoledronato, se unen a la matriz ósea e inhiben la actividad osteoclástica, logrando una reducción sostenida de la calcemia. No obstante, su efecto máximo puede tardar de 2 a 4 días en manifestarse, lo que resalta la importancia de combinarlos con medidas de reducción rápida del calcio sérico, como la hidratación con solución salina isotónica y el uso temporal de calcitonina.
En situaciones donde la hipercalcemia es refractaria al tratamiento con bisfosfonatos o cuando estos están contraindicados, como en el caso de insuficiencia renal grave, el denosumab constituye una alternativa terapéutica eficaz. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), una molécula esencial en la diferenciación y activación de los osteoclastos. Al inhibir RANKL, el denosumab suprime la resorción ósea y reduce las concentraciones séricas de calcio.
En pacientes con hiperparatiroidismo primario sintomático o grave que no pueden someterse a paratiroidectomía, o en aquellos con carcinoma paratiroideo inoperable, el cinacalcet es una opción terapéutica importante. Este agente calcimimético actúa aumentando la sensibilidad del receptor sensor de calcio en las glándulas paratiroides, lo que reduce la secreción de la hormona paratiroidea y, en consecuencia, disminuye las concentraciones de calcio en sangre.
En casos de hipercalcemia grave y refractaria a las terapias convencionales, la hemodiálisis con un dializado bajo en calcio se considera una intervención eficaz, especialmente en pacientes con insuficiencia renal avanzada, en quienes la eliminación renal del calcio está comprometida.
Un mecanismo específico de hipercalcemia se observa en las enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis y la tuberculosis, en las cuales la producción desregulada de calcitriol por los macrófagos activa la absorción intestinal de calcio y aumenta su concentración plasmática. En estos casos, la administración de glucocorticoides, como la prednisona, inhibe la síntesis de calcitriol y reduce los niveles de calcio sérico en un periodo de 2 a 5 días.
Por otro lado, en pacientes en tratamiento con diálisis, el equilibrio del calcio puede verse alterado dependiendo de la suplementación de vitamina D activa. Si no se administra la cantidad adecuada, se desarrolla hipocalcemia acompañada de hiperfosfatemia; sin embargo, en el contexto de un hiperparatiroidismo terciario severo con niveles elevados de hormona paratiroidea o de una suplementación excesiva de vitamina D, puede presentarse hipercalcemia. En estos pacientes, la coexistencia de hipercalcemia e hiperfosfatemia conlleva un riesgo de calcificación metastásica, un proceso patológico en el que el calcio y el fósforo precipitan en tejidos blandos, lo que puede afectar órganos vitales como los pulmones, el corazón y los riñones.
Fuente y lecturas recomendadas:
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