Mielofibrosis primaria
La mielofibrosis primaria es un trastorno mieloproliferativo que se caracteriza por la producción anormal y descontrolada de células sanguíneas debido a la proliferación de una población clonal de células madre hematopoyéticas. Este proceso de hematopoyesis clonal se asocia frecuentemente con la presencia de variantes patogénicas en genes clave, tales como JAK2, CALR y MPL. Estas mutaciones juegan un papel crucial en la alteración de las vías de señalización celular que regulan el crecimiento y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas, contribuyendo a la progresión de la enfermedad.
Uno de los marcadores de la mielofibrosis primaria es la fibrosis de la médula ósea, un proceso que resulta de la acumulación de tejido fibroso en el microambiente medular. Esta fibrosis puede ser el resultado de la activación de fibroblastos y la producción de colágeno en respuesta a la sobreabundancia de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento, que se liberan en el contexto de la proliferación celular anormal. La fibrosis interfiere con la normal hematopoyesis, lo que conduce a una producción ineficaz de células sanguíneas y a la consiguiente anemia. Esta condición se manifiesta clínicamente como una disminución en la cantidad de glóbulos rojos, lo que se traduce en fatiga, debilidad y otros síntomas asociados con la anemia.
La esplenomegalia, o el aumento del tamaño del bazo, es otra característica prominente de la mielofibrosis primaria. Este fenómeno se debe a que, ante la incapacidad de la médula ósea para producir suficientes células sanguíneas, el organismo inicia un proceso compensatorio de hematopoyesis extramedular. La hematopoyesis extramedular se lleva a cabo en órganos como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, que asumen temporalmente la función de producción de células sanguíneas. Esta respuesta, aunque puede ser beneficiosa a corto plazo, contribuye al aumento de volumen del bazo, lo que puede resultar en molestias abdominales y otros problemas relacionados.
En el análisis de sangre periférica de los pacientes con mielofibrosis primaria, es común observar un cuadro leucoeritroblástico. Este término describe la presencia de formas inmaduras de leucocitos y eritrocitos en la circulación, así como poiquilocitosis, que se refiere a la variabilidad en la forma de los glóbulos rojos, con la presencia de células en forma de lágrima. Estas anomalías se deben a la disfunción en la producción normal de células sanguíneas y a la liberación de células inmaduras en respuesta a la presión ejercida por la fibrosis en la médula ósea.
Clasificación
La mielofibrosis primaria, según las clasificaciones de la Organización Mundial de la Salud y de la Asociación Internacional de Enfermedades de la Sangre, se divide en dos subtipos: la mielofibrosis primaria «prefibrótica» y la mielofibrosis primaria «abiertamente fibrótica». Esta diferenciación es fundamental tanto para el diagnóstico como para el pronóstico de la enfermedad, ya que cada subtipo presenta características clínicas y biológicas distintas.
La mielofibrosis primaria prefibrótica se caracteriza por una médula ósea que aún no muestra fibrosis significativa, aunque pueden estar presentes cambios morfológicos y hematológicos que sugieren un proceso mieloproliferativo. Este subtipo a menudo se asemeja en su presentación clínica a la trombocitosis esencial, lo que puede dificultar su identificación inicial. Ambos trastornos pueden manifestarse con trombocitosis, leucocitosis y, en ocasiones, síntomas similares. Sin embargo, la distinción entre ellos es crucial, ya que la mielofibrosis primaria prefibrótica puede evolucionar hacia un estado más avanzado y fibroso con el tiempo.
Por otro lado, la mielofibrosis primaria abierta o claramente fibrótica presenta un patrón de fibrosis marcado en la médula ósea, que se acompaña de los síntomas característicos de esta enfermedad, como anemia, esplenomegalia y un cuadro hematológico alterado. Esta forma de mielofibrosis puede ser un resultado primario o también puede desarrollarse como una complicación secundaria a otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera o la trombocitosis esencial. En estos casos secundarios, la fibrosis de la médula ósea es una respuesta a la sobreproducción de células sanguíneas y a la alteración del microambiente hematopoyético, que puede ser desencadenada por la progresión de la enfermedad original.
Desde el punto de vista pronóstico, la identificación del subtipo de mielofibrosis primaria es fundamental, ya que los pacientes con mielofibrosis primaria prefibrótica pueden tener un curso clínico más indolente y, en algunos casos, un mejor pronóstico comparado con aquellos con mielofibrosis abierta, quienes tienden a presentar un deterioro más rápido de su estado hematológico y una mayor mortalidad asociada. Por lo tanto, la correcta clasificación y diagnóstico de la mielofibrosis son esenciales para guiar el tratamiento y manejar adecuadamente las expectativas del paciente.
Manifestaciones clínicas
La mielofibrosis primaria es un trastorno hematológico que típicamente se presenta en adultos mayores de cincuenta años, lo que sugiere una relación con los procesos de envejecimiento y las mutaciones genéticas acumulativas que afectan a las células madre hematopoyéticas. El inicio de la enfermedad suele ser insidioso, lo que significa que los síntomas pueden desarrollarse gradualmente y ser sutiles en las etapas iniciales, lo que dificulta su diagnóstico temprano.
Los pacientes suelen acudir a consulta médica por síntomas relacionados con la anemia, como la fatiga persistente. La anemia en este contexto se debe a la incapacidad de la médula ósea para producir suficientes glóbulos rojos, exacerbada por la fibrosis que afecta el microambiente hematopoyético. Además, muchos pacientes informan de una sensación de plenitud abdominal, que se relaciona con la esplenomegalia. Esta es una manifestación común de la enfermedad y se presenta en la mayoría de los casos, a menudo de forma masiva, dado que el bazo se ve forzado a realizar funciones hematopoyéticas en respuesta a la disfunción de la médula ósea.
En un porcentaje significativo de los pacientes, el hígado también presenta un aumento de tamaño, conocido como hepatomegalia, que se observa en más del cincuenta por ciento de los casos. Este fenómeno es una consecuencia de la hematopoyesis extramedular, donde otros órganos asumen la producción de células sanguíneas debido a la ineficacia de la médula ósea. A medida que avanza la enfermedad, la médula ósea experimenta un fallo progresivo, incrementando su grado de fibrosis, lo que compromete aún más la producción normal de células sanguíneas.
La trombocitopenia, o la disminución del número de plaquetas en sangre, es una complicación que ocurre con frecuencia en estos pacientes y puede conducir a episodios hemorrágicos, ya que las plaquetas son fundamentales para la coagulación. La esplenomegalia continúa aumentando, lo que genera síntomas adicionales como la saciedad precoz, ya que un bazo agrandado ocupa espacio en la cavidad abdominal y puede presionar sobre el estómago.
Ocasionalmente, los pacientes pueden experimentar dolor relacionado con infartos esplénicos, que son episodios dolorosos causados por la obstrucción del flujo sanguíneo hacia el bazo. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden volverse caquécticos, presentando una pérdida de peso significativa y un deterioro general del estado físico. El dolor óseo severo, especialmente en las extremidades superiores, también es un síntoma reportado, probablemente asociado con la expansión de la médula ósea y la hipertensión en el sistema hematopoyético.
La hematopoyesis en el hígado y el bazo puede dar lugar a complicaciones como la hipertensión portal, que se manifiesta clínicamente con ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal) y varices esofágicas, que representan un riesgo significativo de hemorragia. En algunos casos, la producción de células sanguíneas en el espacio epidural puede llevar a la mielitis transversa, una condición neurológica que se presenta con debilidad, alteraciones sensoriales y disfunción de los esfínteres, evidenciando la complejidad y gravedad de esta enfermedad.
Exámenes complementarios
Los pacientes con mielofibrosis primaria son casi invariablemente anémicos al momento de su presentación clínica. Esta anemia es consecuencia de la incapacidad de la médula ósea para producir suficientes glóbulos rojos debido a la fibrosis que interfiere con la hematopoyesis normal. La anemia en estos pacientes puede ser de grado variable y se manifiesta típicamente con síntomas como fatiga, debilidad y palidez.
En cuanto al conteo de glóbulos blancos, este puede presentar una amplia variabilidad, pudiendo ser bajo, normal o elevado, alcanzando en algunos casos cifras que superan los cincuenta mil por microlitro. Esta fluctuación se debe a la desregulación de la producción celular en la médula ósea y puede estar influenciada por la presencia de infecciones o la respuesta inflamatoria asociada a la enfermedad.
El conteo de plaquetas también es variable, reflejando la alteración en la producción y liberación de estas células a partir de los megacariocitos, las células responsables de la producción de plaquetas en la médula ósea. En el frotis de sangre periférica, se observan cambios morfológicos dramáticos, siendo la poiquilocitosis un hallazgo prominente. Esta poiquilocitosis se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos con formas anómalas, incluyendo una cantidad significativa de eritrocitos en forma de lágrima. Además, es común observar glóbulos rojos nucleados, lo cual indica un desplazamiento de la hematopoyesis hacia formas inmaduras debido a la presión ejercida por la fibrosis en la médula ósea. La serie mieloide también muestra un desplazamiento hacia la izquierda, con la presencia de formas inmaduras tales como promielocitos y mieloblastos.
Las plaquetas en la sangre periférica pueden presentar morfología anormal, incluyendo formas gigantes y desgranuladas, las cuales son fragmentos de megacariocitos. La combinación de poiquilocitosis en lágrima, un cuadro leukoerytroblástico y la presencia de plaquetas anormales gigantes constituye una tríada altamente sugestiva de mielofibrosis. Este conjunto de hallazgos es clave para el diagnóstico y la identificación del trastorno.
La médula ósea generalmente no puede ser aspirada en los pacientes con mielofibrosis, un fenómeno conocido como punción seca, que se debe a la fibrogénesis y la hipocelularidad progresiva. Sin embargo, en las etapas iniciales de la enfermedad, la biopsia de médula ósea puede mostrar hiperplasia celular, caracterizada por un notable aumento en el número de megacariocitos. En esta fase, la fibrosis puede ser identificada mediante tinciones específicas, como la tinción de plata, que revela un aumento en las fibras reticulinas, precursoras del colágeno que contribuyen a la estructura fibrosa de la médula ósea.
Con el avance de la enfermedad, la biopsia de médula ósea revela una fibrosis más severa, donde el tejido hematopoyético normal es reemplazado progresivamente por colágeno, lo que compromete aún más la capacidad de la médula ósea para generar células sanguíneas adecuadamente. Es importante señalar que no se observa una anomalía cromosómica característica en la mielofibrosis primaria, lo que la distingue de otros trastornos hematológicos malignos.
A nivel molecular, se ha identificado que aproximadamente el sesenta y cinco por ciento de los casos de mielofibrosis presentan una mutación en el gen JAK2, un hallazgo que se relaciona con la activación anormal de la señalización intracelular que impulsa la proliferación celular. En la mayoría de los casos restantes, se encuentran mutaciones en los genes MPL y CALR, que también están implicados en la regulación de la hematopoyesis. Estas alteraciones genéticas contribuyen a la comprensión de la patogénesis de la mielofibrosis y son fundamentales para el desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos en el manejo de la enfermedad.
Diagnóstico Diferencial
Un cuadro de sangre leucoeritroblástico se caracteriza por la presencia de formas inmaduras de glóbulos rojos y glóbulos blancos en la circulación, lo cual generalmente indica una respuesta a una serie de condiciones patológicas subyacentes. Estas condiciones pueden incluir infecciones severas, procesos inflamatorios agudos o infiltración de la médula ósea por células neoplásicas. Sin embargo, a diferencia de lo que se observa en la mielofibrosis primaria, en estas situaciones no se manifestarán poiquilocitosis en lágrima ni formas gigantes de plaquetas anormales.
La poiquilocitosis en lágrima, que se refiere a la presencia de glóbulos rojos en forma de lágrima en el frotis sanguíneo, es un hallazgo altamente específico de la mielofibrosis primaria. Este tipo de morfología se debe a la afectación de la médula ósea por la fibrosis, lo que compromete la maduración adecuada de los eritrocitos. Por otro lado, las formas gigantes de plaquetas anormales son también características de la mielofibrosis, donde los megacariocitos alterados producen plaquetas de morfología anormal en un intento de compensar la trombocitopenia.
En contraste, en condiciones como el carcinoma metastásico, el linfoma de Hodgkin o la leucemia de células peludas, puede observarse fibrosis de la médula ósea, pero el diagnóstico se realiza a través de la morfología característica de los tejidos afectados. En estas enfermedades, la infiltración de células malignas en la médula ósea puede llevar a cambios en la hematopoyesis, pero los hallazgos morfológicos y la presentación clínica son distintos a los que se ven en la mielofibrosis. Por ejemplo, en el carcinoma metastásico, la biopsia de médula ósea puede revelar células cancerosas que han invadido el espacio medular, mientras que en el linfoma de Hodgkin se pueden identificar características típicas de esta neoplasia, como la presencia de células de Reed-Sternberg.
Entre los otros trastornos mieloproliferativos, la leucemia mieloide crónica se diagnostica cuando hay una leucocitosis marcada, es decir, un aumento significativo en el conteo de glóbulos blancos. En este contexto, la morfología de los glóbulos rojos suele ser normal y se puede detectar la presencia del gen de fusión bcr/abl, que es un marcador molecular distintivo de esta enfermedad. Esta alteración genética resulta de la translocación entre los cromosomas 9 y 22, que lleva a la formación del oncoproteína BCR-ABL, responsable de la proliferación descontrolada de las células mieloides.
Por su parte, la policitemia vera se caracteriza por un aumento en el hematocrito, que se traduce en un incremento en la masa de glóbulos rojos circulantes. Este trastorno también se asocia a menudo con mutaciones en el gen JAK2, similar a lo que se observa en la mielofibrosis primaria. El aumento del hematocrito puede dar lugar a síntomas como cefaleas, mareos y un mayor riesgo de trombosis, debido a la mayor viscosidad de la sangre.
La trombocitosis esencial es otro trastorno mieloproliferativo que se distingue por un aumento predominante en el conteo de plaquetas. Este trastorno también se asocia con mutaciones en los genes que regulan la producción de plaquetas y, aunque puede presentar algunas similitudes con la mielofibrosis, la morfología de la sangre periférica no incluirá las características típicas de esta última, como la poiquilocitosis en lágrima y las plaquetas gigantes.
Tratamiento
La observación con cuidados de apoyo se presenta como una estrategia de tratamiento razonable para los pacientes que se encuentran asintomáticos y que presentan un bajo o riesgo intermedio en el contexto de la mielofibrosis primaria. Esta aproximación se fundamenta en la naturaleza progresiva de la enfermedad y en la necesidad de evitar tratamientos agresivos en aquellos individuos que no muestran síntomas significativos ni presentan variantes genéticas patogénicas de alto riesgo. En ausencia de tales marcadores genéticos, el enfoque conservador permite monitorizar la evolución de la enfermedad sin someter al paciente a los efectos secundarios que pueden derivarse de tratamientos más invasivos.
En los pacientes que presentan anemia, el manejo suele incluir transfusiones de glóbulos rojos para corregir la deficiencia de hemoglobina y mejorar la calidad de vida del paciente. Sin embargo, existen alternativas terapéuticas que pueden ayudar a controlar la anemia sin necesidad de transfusiones frecuentes. Entre estas opciones se encuentran los andrógenos, que han mostrado eficacia en el aumento de la producción de glóbulos rojos; la prednisona, un corticosteroide que puede ayudar a reducir la inflamación y mejorar la producción de células sanguíneas; y la lenalidomida, un inmunomodulador que también ha demostrado beneficios en algunos casos de anemia asociada a mielofibrosis.
En el caso de la esplenomegalia asociada a mielofibrosis, la hidroxiurea se establece como la terapia de primera línea. Este agente quimioterapéutico se administra por vía oral a dosis que oscilan entre quinientos y mil miligramos diarios. La hidroxiurea es eficaz para reducir el tamaño del bazo en aproximadamente el cuarenta por ciento de los pacientes, proporcionando un alivio significativo de los síntomas relacionados con el aumento esplénico, como la sensación de saciedad precoz y el malestar abdominal.
A pesar de que la esplenectomía, es decir, la extirpación quirúrgica del bazo, no se realiza de forma rutinaria, puede estar indicada en casos donde el aumento esplénico es resistente a los medicamentos y causa síntomas severos, como episodios dolorosos recurrentes, trombocitopenia severa o una necesidad inaceptable de transfusiones. Sin embargo, la esplenectomía conlleva riesgos, y las complicaciones perioperatorias pueden ocurrir en una proporción significativa de los pacientes, alcanzando hasta el veintiocho por ciento. Estas complicaciones pueden incluir infecciones graves, trombosis en las venas abdominales y hemorragias, lo que resalta la necesidad de una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio en cada caso.
La radioterapia también puede desempeñar un papel en el manejo de complicaciones específicas de la mielofibrosis, como en el caso de sitios dolorosos de hematopoyesis extramedular, hipertensión pulmonar o dolor óseo severo. Este enfoque puede ayudar a aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida de los pacientes que presentan síntomas severos que no responden a tratamientos más convencionales.
Adicionalmente, en situaciones donde la hipertensión portal es un problema significativo, se podría considerar la realización de un shunt portosistémico intrahepático transyugular. Este procedimiento se utiliza para desviar el flujo sanguíneo y aliviar la presión en el sistema venoso portal, lo que puede reducir los síntomas asociados a la hipertensión portal, como la ascitis y las varices esofágicas.
La terapia médica para la mielofibrosis primaria se considera actualmente paliativa, ya que su principal objetivo es aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes en lugar de curar la enfermedad. La atención se centra en el manejo de la anemia, la esplenomegalia y los síntomas constitucionales, que son frecuentes y pueden afectar significativamente la vida cotidiana de los pacientes.
Uno de los avances más relevantes en el tratamiento de la mielofibrosis ha sido el desarrollo de ruxolitinib, el primer inhibidor de JAK2 en su clase. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en la reducción del tamaño del bazo y en la mejora de los síntomas constitucionales, tales como la fatiga, la pérdida de peso y el malestar general. Sin embargo, es importante destacar que ruxolitinib no induce remisiones clínicas o citogenéticas completas, lo que significa que no logra erradicar la enfermedad ni revertir los cambios genéticos asociados. Además, uno de los efectos secundarios significativos de ruxolitinib es la exacerbación de las citopenias, es decir, la reducción de las células sanguíneas, lo que puede llevar a complicaciones adicionales en los pacientes.
Otro inhibidor selectivo de JAK2, conocido como fedratinib, también se ha utilizado en el tratamiento de la mielofibrosis, particularmente en pacientes con enfermedad en estadio avanzado. Al igual que ruxolitinib, fedratinib puede provocar una reducción sostenida en el tamaño del bazo y una mejora en los síntomas asociados a la enfermedad. Sin embargo, su uso conlleva un riesgo significativo de encefalopatía grave y potencialmente fatal, que incluye la encefalopatía de Wernicke, una condición neurológica relacionada con deficiencia de tiamina. Por lo tanto, es fundamental que los proveedores de salud evalúen regularmente los niveles de tiamina en todos los pacientes que reciben este tratamiento, para prevenir complicaciones severas.
Un nuevo inhibidor de JAK2, conocido como pacritinib, ha sido diseñado como una opción para aquellos pacientes que presentan un conteo de plaquetas inferior a 50,000 por microlitro. Este fármaco ofrece una alternativa valiosa en una población de pacientes que, debido a la trombocitopenia severa, pueden no ser candidatos adecuados para otros tratamientos basados en inhibidores de JAK2.
Además de los inhibidores de JAK2, los medicamentos inmunomoduladores como la lenalidomida y la pomalidomida se han utilizado para el tratamiento de la mielofibrosis. Estos agentes han mostrado eficacia en el control de la anemia en aproximadamente el veinticinco por ciento de los casos y en la trombocitopenia en cerca del cincuenta y ocho por ciento de los pacientes, aunque no logran una reducción significativa en el tamaño del bazo. Esto sugiere que, aunque estos fármacos pueden ser útiles para manejar ciertos aspectos de la enfermedad, no abordan todos los síntomas de manera integral.
Para los pacientes con riesgo intermedio, así como aquellos con enfermedad de alto o muy alto riesgo, se debe considerar la posibilidad de un trasplante de células madre alogénico. Este procedimiento es actualmente la única modalidad de tratamiento que se considera potencialmente curativa para la mielofibrosis primaria. Sin embargo, no todos los pacientes son elegibles para el trasplante, y en esos casos, el tratamiento debe centrarse en el control de los síntomas utilizando inhibidores de JAK2 o agentes inmunomoduladores.
Pronóstico
La mielofibrosis primaria es un trastorno hematológico crónico que se asocia con una supervivencia media desde el momento del diagnóstico de aproximadamente cinco años. Este pronóstico puede variar considerablemente entre los pacientes, influenciado por diversos factores genéticos y clínicos. Las opciones terapéuticas disponibles, como los agentes biológicos y el trasplante de células madre alogénico de intensidad reducida, han mostrado potencial para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de muchos pacientes.
A medida que la enfermedad progresa hacia su etapa terminal, los pacientes suelen presentar un cuadro clínico caracterizado por una asthenia generalizada, que implica una debilidad y fatiga extremas, así como insuficiencia hepática y hemorragias relacionadas con la trombocitopenia. Esta disminución en el conteo de plaquetas puede resultar en complicaciones severas, incluyendo hemorragias internas, que agravan el estado general del paciente. Además, en algunos casos, la mielofibrosis puede evolucionar hacia leucemia mieloide aguda, una transformación que indica un empeoramiento del pronóstico y una necesidad urgente de intervenciones más agresivas.
Con el objetivo de refinar la predicción del pronóstico en la mielofibrosis primaria, se han desarrollado recientemente dos sistemas de puntuación pronóstica: el GIPSS (sistema de puntuación pronóstica inspirado genéticamente) y el MIPSS70+ versión 2.0 (MIPSSv2). El GIPSS se basa exclusivamente en la evaluación de mutaciones y características del cariotipo, lo que permite clasificar a los pacientes según el perfil genético asociado a la enfermedad. Por otro lado, el MIPSSv2 incorpora no solo factores genéticos y citogenéticos, sino también factores de riesgo clínicos, ofreciendo así una evaluación más holística del pronóstico del paciente.
Se ha demostrado que ciertos perfiles mutacionales tienen un impacto significativo en la supervivencia. Por ejemplo, los pacientes que presentan mutaciones en los genes SRSF2, ASXL1 y U2AF1-Q157 experimentan un pronóstico adverso, independientemente de sus características clínicas. Estas mutaciones se asocian a una mayor agresividad de la enfermedad y a una menor respuesta a los tratamientos disponibles. En contraste, aquellos pacientes que presentan variantes CALR tipo 1 o «like» disfrutan de un pronóstico más favorable, mostrando una supervivencia significativamente mejor en comparación con sus contrapartes que tienen otras mutaciones conductoras.
Además, la presencia de mutaciones en los genes RAS y CBL se ha identificado como un predictor de resistencia a la terapia con ruxolitinib. Este hallazgo es crítico para la gestión del tratamiento, ya que sugiere que los pacientes con estas mutaciones pueden no beneficiarse adecuadamente de un enfoque terapéutico que incluye inhibidores de JAK2, lo que requiere una reevaluación de las estrategias de tratamiento para optimizar los resultados clínicos.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2023;98:801. [PMID: 36680511]
- Waksal JA et al. Novel therapies in myelofibrosis: beyond JAK inhibitors. Curr Hematol Malig Rep. 2022;17:140. [PMID: 35984598]
