El tratamiento farmacológico del colesterol elevado, particularmente de la dislipidemia aterogénica, se sustenta en una comprensión detallada de las múltiples vías metabólicas que intervienen en la síntesis, el transporte, la absorción y la eliminación de los lípidos plasmáticos. Esta complejidad fisiopatológica ha dado lugar al desarrollo de al menos ocho clases farmacológicas distintas, cada una con mecanismos de acción específicos que permiten una intervención dirigida y, en muchos casos, complementaria. Estas clases son: estatinas, ezetimiba, inhibidores de la proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, ácidos grasos omega-3, ácido bempedoico, resinas secuestradoras de ácidos biliares, fibratos y niacina.
Estatinas: Inhibidores de la Hidroximetilglutaril-Coenzima A Reductasa
Las estatinas, también conocidas como inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, constituyen la base del tratamiento farmacológico para la reducción del colesterol plasmático, particularmente del colesterol contenido en las lipoproteínas de baja densidad. Su eficacia clínica deriva de su capacidad para bloquear de forma competitiva la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, que cataliza el paso limitante en la vía de biosíntesis del colesterol a nivel hepático. Esta inhibición genera una disminución intracelular del colesterol hepático, lo que desencadena una regulación al alza de los receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de los hepatocitos. Como consecuencia, se incrementa significativamente la captación hepática de lipoproteínas circulantes, reduciendo así sus concentraciones plasmáticas en un 50 por ciento o más en las dosis más elevadas.
Más allá de su efecto sobre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, las estatinas también inducen otros cambios favorables en el perfil lipídico: elevan modestamente las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y reducen de manera sustancial los niveles de triglicéridos. Asimismo, ejercen efectos antiinflamatorios medibles, evidenciados por disminuciones marcadas en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, un marcador reconocido de inflamación vascular y riesgo cardiovascular residual.
Las guías clínicas emitidas en 2018 por la Asociación Americana del Corazón, el Colegio Americano de Cardiología y otras sociedades científicas relevantes, clasifican a las estatinas en dos grupos terapéuticos según su potencia: estatinas de alta intensidad y estatinas de intensidad moderada. Las estatinas de alta intensidad logran reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en aproximadamente un 50 por ciento o más, siendo los ejemplos más representativos la atorvastatina en dosis de 40 a 80 miligramos por día y la rosuvastatina en dosis de 20 a 40 miligramos por día. Por otro lado, las estatinas de intensidad moderada consiguen una reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad en un rango que oscila entre el 30 y el 50 por ciento. En este grupo se incluyen la pitavastatina en dosis de 2 a 4 miligramos por día, la simvastatina en dosis de 20 a 40 miligramos por día, y la pravastatina en dosis de 40 a 80 miligramos por día, así como dosis más bajas de atorvastatina (10 a 20 miligramos) y de rosuvastatina (5 a 10 miligramos).
Todas las estatinas se administran una vez al día, generalmente en la mañana o en la noche, dependiendo de su farmacocinética específica, ya que algunas de ellas presentan mayor eficacia cuando se administran en horas coincidentes con el pico circadiano de síntesis hepática de colesterol.
Aunque las estatinas se consideran seguras y altamente efectivas en la reducción del riesgo cardiovascular, su uso no está exento de efectos adversos, entre los cuales los síntomas musculares representan la queja más frecuente entre los pacientes en tratamiento. Hasta un diez por ciento de las personas que reciben estatinas reportan dolores musculares inespecíficos, generalmente sin elevaciones en los niveles séricos de creatina quinasa, una enzima indicadora de daño muscular. Esta condición, conocida como mialgia asociada a estatinas, puede generar preocupación tanto en el paciente como en el clínico, llevando en muchos casos a la suspensión prematura del tratamiento, aun cuando no exista una base bioquímica que justifique dicha interrupción.
En este contexto, el estudio SAMSON (Self-Assessment Method for Statin Side-effects Or Nocebo) ha proporcionado evidencia reveladora sobre la influencia del efecto nocebo en la percepción de intolerancia a las estatinas. Este fenómeno, en el que los síntomas se originan no por la acción farmacológica del fármaco sino por las expectativas negativas del paciente, se manifestó claramente en el ensayo: hasta un noventa por ciento de los síntomas reportados durante la reexposición a estatinas también se observaron durante la administración de placebo. Este hallazgo pone de relieve la importancia de una comunicación médico-paciente cuidadosa y fundamentada, así como del uso de herramientas clínicas objetivas.
Una de estas herramientas es el Índice Clínico de Síntomas Musculares Asociados a Estatinas (Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index, SAMS-CI), diseñado para diferenciar síntomas que probablemente están relacionados con el uso de estatinas de aquellos que no lo están. Este instrumento permite un análisis más riguroso y estructurado del cuadro clínico, favoreciendo decisiones terapéuticas más precisas y evitando suspensiones innecesarias del tratamiento.
En casos mucho menos frecuentes, pero clínicamente relevantes, puede presentarse patología muscular más grave, como la miositis o la rabdomiólisis. Estas condiciones se caracterizan por elevaciones moderadas o marcadas, respectivamente, de la creatina quinasa, y suelen acompañarse de debilidad muscular, dolor intenso y, en el caso de la rabdomiólisis, riesgo de daño renal agudo. La probabilidad de estos eventos se incrementa cuando las estatinas se utilizan en combinación con otros fármacos que alteran su metabolismo hepático, como la niacina, los fibratos, los antimicóticos azólicos, los macrólidos como la eritromicina, el antidepresivo nefazodona y el inmunosupresor ciclosporina. En particular, la simvastatina en su dosis más alta aprobada (ochenta miligramos) ha demostrado un mayor riesgo de miopatía, motivo por el cual esta dosis solo se recomienda en pacientes que han tolerado previamente dosis menores durante al menos un año sin evidencia de toxicidad muscular.
Otra manifestación adversa, aunque igualmente infrecuente, es la elevación de las enzimas hepáticas, como las transaminasas séricas, lo que sugiere una posible hepatotoxicidad inducida por estatinas. Esta alteración se observa más comúnmente cuando las estatinas se emplean en combinación con fibratos o niacina. A pesar de ello, la incidencia de hepatopatía clínicamente significativa es baja, y tanto las guías clínicas actuales como la experiencia acumulada han llevado a abandonar la recomendación de realizar monitoreos hepáticos rutinarios. En su lugar, se recomienda una evaluación basal de las enzimas hepáticas antes de iniciar la terapia, con seguimiento solo en presencia de síntomas sugestivos de disfunción hepática.
Finalmente, se ha observado una asociación entre el uso de estatinas y un aumento del diez por ciento en el riesgo relativo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, particularmente en individuos con predisposición metabólica, como aquellos con síndrome metabólico, obesidad o intolerancia a la glucosa. Si bien este riesgo es cuantitativamente modesto, debe ser considerado en el contexto del beneficio cardiovascular neto, que en la mayoría de los casos supera ampliamente los riesgos metabólicos potenciales.
Ezetimiba
La ezetimiba representa una clase farmacológica distinta dentro del arsenal terapéutico para el tratamiento de la dislipidemia, actuando por un mecanismo que complementa de manera sinérgica la acción de las estatinas. A diferencia de estas últimas, cuya acción principal se centra en la inhibición de la síntesis endógena de colesterol hepático, la ezetimiba ejerce su efecto al bloquear selectivamente la absorción intestinal de colesterol de origen dietético y biliar. Este bloqueo se logra mediante la inhibición de la proteína transportadora de colesterol Niemann-Pick C1-Like 1, localizada en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino delgado, interfiriendo así en el tránsito del colesterol hacia el sistema linfático y, posteriormente, hacia la circulación sistémica.
La dosis terapéutica de ezetimiba es de diez miligramos al día por vía oral, y su utilización como monoterapia permite reducir las concentraciones de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad entre un quince y un veinte por ciento. Asimismo, se ha observado una modesta reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, lo cual sugiere un efecto antiinflamatorio sistémico leve pero clínicamente relevante. Sin embargo, el uso aislado de ezetimiba está reservado para situaciones específicas, ya que su eficacia máxima se alcanza cuando se emplea como agente complementario en pacientes que ya reciben estatinas pero no logran alcanzar los objetivos terapéuticos de colesterol.
La evidencia clínica que respalda el uso de ezetimiba se ha fortalecido significativamente con los resultados del estudio IMPROVE-IT, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó pacientes con síndrome coronario agudo tratados con simvastatina. En este estudio, la adición de ezetimiba a la terapia con estatinas produjo una reducción relativa del riesgo cardiovascular adicional del cinco al diez por ciento, en comparación con el uso exclusivo de simvastatina. Este beneficio, aunque modesto en términos relativos, se tradujo en una reducción absoluta del dos por ciento en eventos cardiovasculares mayores al cabo de siete años de seguimiento, lo cual es clínicamente significativo en poblaciones de alto riesgo.
Los efectos adversos asociados al uso de ezetimiba son infrecuentes y, en general, leves, lo que contribuye a un perfil de tolerabilidad favorable. Esta característica es particularmente relevante en pacientes con intolerancia parcial a las estatinas, o en aquellos en quienes no es posible intensificar la dosis de estatinas debido a efectos adversos musculares o hepáticos.
Las guías clínicas actuales recomiendan la adición de ezetimiba a la terapia con estatinas en su dosis máxima tolerada en pacientes con alto riesgo cardiovascular cuyo nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad permanece por encima del umbral terapéutico de setenta miligramos por decilitro. Esta recomendación se basa en una estrategia escalonada de manejo de la dislipidemia, que prioriza la reducción del riesgo residual mediante intervenciones farmacológicas complementarias y basadas en evidencia.
Inhibidores de la Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9)
Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 constituyen una de las innovaciones terapéuticas más significativas en el campo del tratamiento de la dislipidemia, especialmente en pacientes con alto riesgo cardiovascular o con hipercolesterolemia familiar. Estas moléculas, diseñadas como anticuerpos monoclonales humanos completamente desarrollados, actúan sobre una diana específica: la enzima PCSK9, cuya función fisiológica es unirse a los receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de los hepatocitos y promover su degradación lisosomal. Esta acción limita el número de receptores disponibles para la depuración plasmática de lipoproteínas de baja densidad, perpetuando su concentración elevada en sangre.
Al inhibir la actividad de PCSK9, los anticuerpos monoclonales como alirocumab y evolocumab previenen la degradación de estos receptores, favoreciendo su reciclaje y aumentando significativamente la captación hepática de lipoproteínas de baja densidad. Esta estrategia se traduce en reducciones profundas de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, con descensos que oscilan entre el cincuenta y el sesenta por ciento, incluso en pacientes que ya se encuentran en tratamiento con estatinas. Adicionalmente, los inhibidores de PCSK9 han demostrado una capacidad significativa para reducir las concentraciones de lipoproteína(a), un factor de riesgo aterogénico independiente, en aproximadamente un veinte a treinta por ciento.
Estos fármacos se administran por vía subcutánea, generalmente cada dos a cuatro semanas, lo que mejora la adherencia al tratamiento en comparación con regímenes orales diarios. La tolerabilidad de los inhibidores de PCSK9 ha sido favorable en los ensayos clínicos, sin que se haya identificado un incremento significativo en los eventos adversos en comparación con placebo, lo que refuerza su perfil de seguridad para uso a largo plazo.
La evidencia clínica que sustenta la eficacia de esta clase farmacológica proviene de ensayos aleatorizados de gran escala y alta calidad metodológica. El estudio FOURIER evaluó el efecto de evolocumab en 27,564 pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida que ya recibían tratamiento con estatinas. Durante un seguimiento mediano de 2.2 años, se logró una reducción del cincuenta y nueve por ciento en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, alcanzando valores promedio cercanos a los treinta miligramos por decilitro. Esta intervención se tradujo en una reducción del quince por ciento en el desenlace compuesto primario, que incluía muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. Además, se observó una disminución del veinte por ciento en el desenlace secundario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. El seguimiento prolongado en un subgrupo de esta población demostró una reducción del veintitrés por ciento en la mortalidad cardiovascular a cinco años, evidenciando beneficios crecientes con la duración del tratamiento.
De manera complementaria, el ensayo ODYSSEY-OUTCOMES evaluó el efecto de alirocumab en 18,924 pacientes con síndrome coronario agudo reciente. Durante un seguimiento de 2.8 años, se observó una reducción del quince por ciento en el desenlace cardiovascular compuesto primario, así como una reducción del quince por ciento en la mortalidad por cualquier causa en los análisis estadísticos secundarios, lo que refuerza la utilidad clínica de esta estrategia en escenarios de riesgo elevado.
En virtud de estos hallazgos, las guías actuales recomiendan el uso de inhibidores de PCSK9 en pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular establecida que no alcanzan los objetivos terapéuticos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad a pesar del uso de estatinas en su dosis máxima tolerada, con o sin ezetimiba. Esta recomendación se basa no solo en su eficacia hipolipemiante, sino en su capacidad demostrada para reducir de manera significativa los eventos clínicos cardiovasculares mayores, ofreciendo una herramienta de precisión para la reducción del riesgo residual en poblaciones de alto riesgo.
A pesar de los beneficios clínicos contundentes demostrados por los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en la reducción de eventos cardiovasculares mayores, su implementación en la práctica clínica ha estado limitada desde su introducción por una barrera no fisiológica sino económica: su elevado costo. Durante los primeros años de su disponibilidad comercial, estos agentes biológicos presentaban precios que comprometían su relación costo-beneficio, incluso cuando se los analizaba en contextos de alto riesgo cardiovascular, donde su eficacia clínica es más evidente. Modelos económicos iniciales, basados en análisis de costo-efectividad, concluyeron que los inhibidores de PCSK9 no cumplían con los umbrales aceptables de costo por año de vida ganado ajustado por calidad (QALY, por sus siglas en inglés), lo que limitó su utilización a una pequeña fracción de pacientes con indicaciones muy precisas y sin alternativas terapéuticas viables.
No obstante, a partir de reducciones sustanciales en su precio de mercado en los años 2018 y 2019, el perfil de costo-efectividad de estos fármacos mejoró de manera significativa, acercándose a los niveles considerados aceptables por sistemas de salud y aseguradoras en diversos países. Esta evolución ha permitido una expansión gradual de sus indicaciones, aunque las principales guías clínicas internacionales aún recomiendan que el análisis económico forme parte integral de la decisión terapéutica. En otras palabras, su utilización debe reservarse para contextos clínicos donde el beneficio potencial justifique claramente la inversión requerida.
Actualmente, las guías clínicas recomiendan la incorporación de inhibidores de PCSK9 a una terapia con estatinas en su dosis máxima tolerada en pacientes con muy alto riesgo de enfermedad cardiovascular, especialmente si los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad permanecen persistentemente elevados a pesar del tratamiento convencional. Estos umbrales terapéuticos incluyen valores superiores a cincuenta y cinco o setenta miligramos por decilitro en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, o superiores a cien miligramos por decilitro en individuos con hipercolesterolemia familiar pero sin enfermedad cardiovascular conocida. Asimismo, se consideran candidatos prioritarios los pacientes con antecedentes recientes de síndrome coronario agudo (en los últimos doce meses), aquellos con múltiples infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares previos, enfermedad coronaria extensa no revascularizada, o presencia de enfermedad aterosclerótica en múltiples territorios vasculares, como ocurre en el contexto de enfermedad polivascular.
En este escenario clínico y económico complejo, ha emergido una nueva alternativa terapéutica con características diferenciadoras: el inclisirán. Este agente no actúa bloqueando directamente la interacción entre PCSK9 y los receptores de lipoproteínas de baja densidad, como lo hacen los anticuerpos monoclonales, sino que emplea una estrategia de silenciamiento génico a través de un pequeño ácido ribonucleico de interferencia (ARNi). Su mecanismo de acción inhibe la síntesis hepática de la proteína PCSK9, logrando una reducción de aproximadamente el ochenta por ciento en la producción de esta molécula. Como resultado, los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad disminuyen de manera sostenida en torno al cincuenta y uno por ciento.
La administración de inclisirán introduce un modelo innovador de dosificación en el ámbito de las terapias hipolipemiantes: tras una dosis inicial subcutánea, seguida de una segunda dosis a los tres meses, el fármaco puede ser administrado posteriormente solo dos veces al año. Este esquema posológico semestral representa una ventaja significativa en términos de adherencia terapéutica y viabilidad operativa, permitiendo su implementación en entornos clínicos supervisados, como consultas externas especializadas o centros de atención primaria.
Ácido Bempedoico
El ácido bempedoico representa una innovación terapéutica significativa en el tratamiento de la dislipidemia, especialmente en pacientes con intolerancia a las estatinas o con requerimientos adicionales de reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Su mecanismo de acción, aunque análogo al de las estatinas en términos de objetivo final —la reducción de la síntesis hepática de colesterol y la subsecuente sobreexpresión de los receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad—, se diferencia fundamentalmente por la enzima que inhibe: la adenosina trifosfato citrato liasa. Esta enzima actúa dos pasos antes que la reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A en la vía de síntesis del colesterol, convirtiendo el ácido cítrico mitocondrial en acetil-coenzima A citosólica, el precursor directo para la síntesis de colesterol.
El ácido bempedoico es un profármaco de molécula pequeña que requiere activación en el hígado por una enzima llamada muy larga cadena acil-CoA sintetasa 1, la cual está ausente en el músculo esquelético. Esta característica farmacocinética le confiere una ventaja clínica crucial: al no ser activado en tejido muscular, se minimiza la aparición de efectos adversos musculares, una limitación frecuente del tratamiento con estatinas. Por lo tanto, el ácido bempedoico constituye una opción terapéutica particularmente valiosa en pacientes que presentan mialgias, debilidad muscular u otros efectos secundarios musculares inducidos por estatinas, incluso cuando las concentraciones de creatina quinasa se mantienen dentro de límites normales.
En términos de eficacia, el ácido bempedoico reduce las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en un rango aproximado del diecisiete al veinte por ciento cuando se añade a terapias con estatinas de intensidad moderada a alta. Además, existe una formulación combinada con ezetimiba, cuya sinergia farmacológica permite alcanzar reducciones del treinta y ocho por ciento en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad sobre la terapia hipolipemiante de base. Este enfoque combinado optimiza el control lipídico sin recurrir a dosis más altas de estatinas, lo cual es especialmente útil en poblaciones con intolerancia o contraindicaciones a estas últimas.
El ácido bempedoico también ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre otros parámetros de riesgo cardiovascular, incluyendo una leve reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, lo cual sugiere un modesto efecto antiinflamatorio. Asimismo, se ha propuesto que podría reducir ligeramente el riesgo de desarrollo de diabetes mellitus, lo que lo distingue favorablemente de algunas estatinas, las cuales se asocian con un aumento del riesgo de este trastorno metabólico.
No obstante, como cualquier intervención farmacológica, el ácido bempedoico no está exento de efectos adversos. Se ha observado un incremento en los niveles de ácido úrico, por lo que debe vigilarse la aparición de hiperuricemia y la posible exacerbación o aparición de gota, especialmente en pacientes con antecedentes predisponentes. También se ha reportado un aumento en el riesgo de colelitiasis y, en menor medida, de ruptura tendinosa, lo cual requiere monitoreo clínico cuidadoso, particularmente en pacientes con factores de riesgo ortopédicos o metabólicos.
Desde el punto de vista de la farmacodinamia, se deben tomar precauciones al combinar ácido bempedoico con ciertas estatinas, ya que su administración concomitante puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estas últimas. En concreto, no debe administrarse con más de veinte miligramos diarios de simvastatina ni más de cuarenta miligramos diarios de pravastatina, debido al riesgo incrementado de toxicidad muscular.
La evidencia clínica más robusta en apoyo de esta molécula proviene del estudio CLEAR OUTCOMES, el cual incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo para desarrollarla, niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad iguales o superiores a cien miligramos por decilitro y documentación de intolerancia a estatinas. En este ensayo, el ácido bempedoico redujo los eventos cardiovasculares mayores en un trece por ciento, estableciendo su eficacia como agente preventivo tanto en la prevención secundaria como en la primaria en poblaciones de alto riesgo.
Ácidos Grasos Omega-3
Los ácidos grasos omega-3 son componentes lipídicos esenciales que deben ser incorporados a través de la dieta, ya que el organismo humano carece de la capacidad enzimática para sintetizarlos de manera endógena. Estos ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, principalmente el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), se encuentran de forma natural en pescados grasos y aceites marinos, y constituyen un pilar fundamental en patrones alimentarios cardioprotectores como la dieta mediterránea. Sin embargo, cuando se administran en dosis farmacológicas —muy superiores a las que pueden obtenerse mediante la alimentación o la suplementación convencional—, los omega-3 adquieren propiedades terapéuticas diferenciadas, especialmente en el contexto de dislipidemias asociadas a hipertrigliceridemia y riesgo cardiovascular residual.
Las formulaciones farmacológicas de ácidos grasos omega-3 deben distinguirse claramente de los suplementos dietéticos de venta libre. Mientras que estos últimos presentan gran variabilidad en su contenido y calidad, carecen de regulación estandarizada y cuentan con evidencia limitada y poco concluyente respecto a beneficios cardiovasculares, los preparados farmacológicos han sido sometidos a rigurosos ensayos clínicos y están aprobados por entidades regulatorias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para indicaciones terapéuticas específicas. A dosis terapéuticas, estos compuestos pueden reducir las concentraciones plasmáticas de triglicéridos hasta en un treinta por ciento, con efectos adicionales discretos sobre lipoproteínas que contienen apolipoproteína B y sobre los marcadores inflamatorios sistémicos, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad.
A pesar de estas propiedades bioquímicas, los resultados clínicos de los distintos preparados de omega-3 han sido heterogéneos. Los ésteres etílicos de omega-3, que contienen tanto EPA como DHA, no han mostrado beneficios claros en la reducción de eventos cardiovasculares mayores cuando se utilizan como complemento de la terapia con estatinas, lo cual ha limitado su uso clínico a contextos específicos como la hipertrigliceridemia severa con riesgo de pancreatitis.
En cambio, el compuesto icosapento de etilo, una formulación farmacológica de EPA altamente purificada, ha demostrado eficacia cardiovascular significativa en poblaciones seleccionadas. El estudio REDUCE-IT, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con más de ocho mil participantes, evaluó el impacto de icosapento de etilo en pacientes con niveles de triglicéridos mayores de ciento treinta y cinco miligramos por decilitro y tratamiento concomitante con estatinas. Los resultados fueron concluyentes: el fármaco redujo en un veinticinco por ciento la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, incluyendo muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria y angina inestable, en comparación con placebo. Cabe destacar que el placebo utilizado fue aceite mineral, lo que ha generado discusión metodológica sobre el posible efecto nocivo de dicho vehículo, aunque los beneficios observados fueron clínicamente relevantes y estadísticamente robustos.
El mecanismo de acción del icosapento de etilo aún no se comprende completamente, pero se postula que sus efectos van más allá de la simple reducción lipídica. Entre las posibles acciones se incluyen efectos antiplaquetarios, propiedades antiinflamatorias, mejora de la estabilidad de membranas celulares y una posible acción antiarrítmica a nivel ventricular, lo cual sugiere una modulación multifactorial del riesgo cardiovascular. Esta complejidad bioquímica podría explicar por qué EPA aislado ha mostrado superioridad respecto a las combinaciones EPA-DHA.
En reconocimiento a esta evidencia, se ha aprobado el icosapento de etilo para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con niveles de triglicéridos por encima de ciento cincuenta miligramos por decilitro que presentan enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o diabetes mellitus acompañada de al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales.
No obstante, persiste controversia en torno a la eficacia global de las terapias con omega-3, particularmente a raíz de los resultados del ensayo STRENGTH publicado en 2020. Este estudio, que empleó una formulación diferente de ácidos grasos omega-3 en forma de ácidos carboxílicos (conteniendo EPA y DHA) y utilizó aceite de maíz como placebo, no demostró beneficios cardiovasculares significativos. Las razones de esta discrepancia no han sido plenamente dilucidadas, y se han propuesto múltiples hipótesis: la distinta composición de la formulación activa, el efecto neutro o beneficioso del placebo empleado, una menor eficacia intrínseca de los omega-3 en general o incluso el papel del azar. Esta incertidumbre subraya la necesidad de interpretar con cautela los resultados y de continuar investigando para precisar qué formulaciones, en qué dosis, y en qué poblaciones específicas, resultan verdaderamente eficaces.
Resinas Secuestradoras de Ácidos Biliares
Las resinas secuestradoras de ácidos biliares, entre las que se incluyen colestiramina, colesevelam y colestipol, representan una de las estrategias farmacológicas más antiguas en el manejo de la dislipidemia. Aunque su uso ha sido parcialmente desplazado por agentes más potentes y mejor tolerados, estas resinas conservan un papel clínico específico, especialmente en situaciones donde otras opciones terapéuticas están contraindicadas, como durante el embarazo, o en combinación con otros hipolipemiantes para potenciar la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad.
El mecanismo de acción de estas resinas se basa en su capacidad de unirse de manera irreversible a los ácidos biliares en la luz intestinal, formando complejos insolubles que son eliminados por vía fecal. Esta unión interfiere con el ciclo enterohepático normal de los ácidos biliares, lo cual obliga al hígado a sintetizar nuevos ácidos biliares utilizando colesterol como materia prima. En consecuencia, se reduce el contenido hepático de colesterol y se induce la sobreexpresión de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad, lo que facilita una mayor depuración de estas partículas aterogénicas desde la circulación sanguínea. Este proceso se traduce clínicamente en una disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad en un rango del quince al veinticinco por ciento, con escaso o nulo efecto sobre las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad.
Históricamente, antes de la introducción de las estatinas, las resinas secuestradoras de ácidos biliares constituyeron uno de los pocos tratamientos eficaces disponibles para reducir el riesgo cardiovascular. En ensayos clínicos tempranos, como el Coronary Primary Prevention Trial, se demostró que su uso reducía la incidencia de eventos coronarios en hombres de mediana edad en aproximadamente un veinte por ciento, aunque no se observaron reducciones significativas en la mortalidad total. Estos hallazgos, aunque modestos desde la perspectiva actual, respaldaron durante décadas el uso de estas resinas como terapia de base.
Sin embargo, su perfil de efectos adversos y limitaciones farmacológicas ha restringido su uso a casos seleccionados. Uno de los principales inconvenientes es su efecto sobre el metabolismo de los triglicéridos: en ciertos pacientes, las resinas pueden inducir un aumento de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, mecanismo atribuido a una mayor producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad en respuesta a la disminución del colesterol hepático. Por ello, su uso debe evitarse en pacientes con hipertrigliceridemia severa, definida como niveles superiores a quinientos miligramos por decilitro, y emplearse con precaución en aquellos con hipertrigliceridemia moderada.
Adicionalmente, estas resinas pueden interferir con la absorción intestinal de diversas sustancias liposolubles, como las vitaminas A, D, E y K, lo que puede generar deficiencias nutricionales con implicancias clínicas importantes, especialmente en tratamientos prolongados. La disminución de la absorción de la vitamina K, por ejemplo, puede alterar la eficacia de anticoagulantes como la warfarina, complicando el manejo de pacientes en tratamiento antitrombótico crónico. Además, su capacidad para unirse a otros fármacos administrados por vía oral puede reducir la biodisponibilidad de medicamentos esenciales, lo cual requiere ajustar los horarios de administración para evitar interacciones.
En términos de tolerabilidad, las resinas secuestradoras de ácidos biliares presentan una elevada incidencia de efectos adversos gastrointestinales, como constipación, meteorismo, sensación de distensión abdominal y náuseas. Estos síntomas, aunque no graves, pueden afectar de manera significativa la adherencia terapéutica, lo que limita su aceptación por parte de los pacientes. Colesevelam, la resina de más reciente desarrollo, presenta mejor tolerancia digestiva y menor potencial de interacción farmacológica, por lo que ha reemplazado en gran parte a las formulaciones más antiguas como colestiramina y colestipol.
Una ventaja única de estas resinas es su seguridad durante la gestación. Al no absorberse sistémicamente, no atraviesan la barrera placentaria ni afectan directamente al feto, lo cual las convierte en el único grupo de fármacos modificadores de lípidos con uso aprobado durante el embarazo. Esto resulta particularmente útil en mujeres con hipercolesterolemia familiar homocigota o formas severas de dislipidemia, donde el control lipídico materno es fundamental sin comprometer la seguridad fetal.
Derivados del Ácido Fíbrico
Los derivados del ácido fíbrico, conocidos comúnmente como fibratos, son una clase de medicamentos utilizados en el tratamiento de dislipidemias, particularmente para reducir los niveles elevados de triglicéridos y aumentar las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Estos agentes actúan principalmente como agonistas del receptor alfa del proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa), lo que modula la expresión de una serie de genes implicados en el metabolismo lipídico. A través de esta activación, los fibratos inducen una significativa reducción de los triglicéridos plasmáticos, una modesta disminución de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y un aumento en los niveles de HDL-C, la lipoproteína considerada protectora frente a enfermedades cardiovasculares.
El mecanismo exacto por el cual los fibratos ejercen su acción en el metabolismo lipídico involucra una regulación positiva de las enzimas encargadas de la oxidación de ácidos grasos, además de aumentar la actividad de la lipoproteína lipasa, lo que facilita la eliminación de triglicéridos de las lipoproteínas y promueve la conversión de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) en partículas de HDL. Estas acciones no solo resultan en una disminución de los triglicéridos en plasma, sino que también mejoran el perfil lipídico en general, al incrementar los niveles de HDL-C, lo que puede contribuir a una mayor protección frente a la aterosclerosis.
En términos clínicos, los fibratos han demostrado ser eficaces en la reducción de los triglicéridos, con una disminución de aproximadamente el 40% en los niveles plasmáticos. Además, se ha observado un aumento de entre el 15% y el 20% en los niveles de HDL-C. Sin embargo, su efecto sobre el colesterol LDL-C es relativamente modesto, con una reducción variable de aproximadamente el 10-15%. Esta reducción variable de LDL-C limita la efectividad de los fibratos en algunos pacientes, especialmente aquellos con dislipidemia predominantemente aterogénica, donde el LDL-C elevado es el principal objetivo terapéutico.
El gemfibrozil y el fenofibrato son los dos derivados del ácido fíbrico más comúnmente utilizados en la práctica clínica en los Estados Unidos. El gemfibrozil, por ejemplo, ha sido ampliamente estudiado en diversos ensayos clínicos. En el estudio Helsinki Heart Study, la monoterapia con gemfibrozil demostró reducir la incidencia de eventos coronarios en hombres de mediana edad con hipercolesterolemia pero sin enfermedad coronaria conocida. Los beneficios fueron más pronunciados en aquellos pacientes que presentaban bajos niveles de HDL-C y elevados niveles de triglicéridos. Asimismo, un estudio llevado a cabo en Veterans Affairs encontró que gemfibrozil también disminuyó los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria existente, cuyo principal trastorno lipídico era un bajo nivel de HDL-C.
Sin embargo, el uso de fibratos no ha mostrado beneficios claros en todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares (CVD) o diabetes mellitus cuando se combina con estatinas. El estudio ACCORD, que evaluó la adición de fenofibrato a la terapia con estatinas en pacientes diabéticos con triglicéridos ligeramente elevados, no mostró ningún beneficio en términos de reducción de eventos cardiovasculares. Este hallazgo resalta las limitaciones de los fibratos en ciertos contextos clínicos, lo que ha disminuido su interés terapéutico en comparación con otros medicamentos más eficaces.
Más recientemente, el interés clínico en los fibratos ha decaído tras la publicación del estudio PROMINENT, que evaluó un fibrato de nueva generación, el pemafibrato, un modulador selectivo del receptor PPAR-alfa. Aunque pemafibrato redujo los niveles de triglicéridos, no tuvo impacto en los niveles de apolipoproteína B (ApoB), que es un marcador clave para la aterogenicidad. Además, este fármaco no redujo la incidencia de eventos cardiovasculares, lo que ha disminuido aún más la aplicación clínica de los fibratos en el tratamiento de dislipidemias complejas.
En cuanto a la seguridad, el fenofibrato presenta un perfil de efectos secundarios ligeramente más favorable que el gemfibrozil, siendo generalmente mejor tolerado en cuanto a efectos gastrointestinales y musculares. No obstante, los fibratos, en general, pueden inducir efectos adversos, tales como molestias gastrointestinales, miopatías y un aumento de las enzimas hepáticas, lo que requiere un seguimiento clínico adecuado durante su tratamiento. Además, los fibratos pueden interaccionar con otros medicamentos, como los anticoagulantes, lo que requiere ajuste en las dosis de otros fármacos concomitantes.
Niacina (Ácido Nicotínico)
La niacina, también conocida como ácido nicotínico, es una vitamina hidrosoluble que desempeña un papel esencial en el metabolismo energético y en la regulación de los niveles lipídicos en el organismo. En su uso terapéutico, la niacina ha sido considerada durante mucho tiempo como un agente eficaz para el tratamiento de la dislipidemia, debido a su capacidad para reducir los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo que a su vez provoca una reducción secundaria de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y un aumento en los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), también conocido como el colesterol «bueno». Además, la niacina ha demostrado ser eficaz para reducir los niveles de lipoproteína (a) [Lp(a)], una lipoproteína asociada con un mayor riesgo cardiovascular.
El mecanismo de acción de la niacina se centra en su capacidad para inhibir la lipólisis en el tejido adiposo, lo que disminuye la liberación de ácidos grasos libres en el plasma. Este efecto reduce la cantidad de sustratos disponibles para la síntesis hepática de VLDL, las partículas que transportan los triglicéridos en la circulación. A medida que disminuyen los niveles de VLDL, también se observa una disminución en los niveles de LDL-C, ya que las partículas de VLDL se convierten en LDL-C en el proceso de lipólisis. Además, la niacina induce un aumento en la síntesis y secreción de HDL-C, contribuyendo a la eliminación de colesterol del sistema arterial y favoreciendo un perfil lipídico más saludable.
El efecto global de la terapia con niacina a dosis completas se traduce en una reducción del 15-25% en los niveles de LDL-C y un aumento del 25-35% en los niveles de HDL-C. Además, la niacina tiene la capacidad de reducir los niveles de Lp(a) en un rango del 15-25%, lo que ha sido un área de interés en la prevención de enfermedades cardiovasculares, dado que los elevados niveles de Lp(a) se asocian con un mayor riesgo de aterosclerosis y eventos cardiovasculares.
A pesar de estos efectos favorables sobre el perfil lipídico, la niacina ha caído en desuso en la práctica clínica moderna debido a la falta de evidencia robusta que respalde su eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares. En dos ensayos clínicos fundamentales, el AIMHIGH y el HPS2-THRIVE, se evaluó la adición de niacina de liberación prolongada a la terapia con estatinas en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, ambos estudios no demostraron una reducción significativa en los eventos cardiovasculares, como infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte cardiovascular, lo que llevó a cuestionar la utilidad clínica de la niacina en la prevención de enfermedades cardiovasculares cuando se usa en combinación con estatinas.
La falta de beneficios en estos estudios se ha interpretado como un indicio de que, a pesar de sus efectos sobre los niveles de lipoproteínas, la niacina no ofrece un impacto clínico directo en la reducción de los eventos cardiovasculares. Esto es particularmente relevante dado que el tratamiento con estatinas, que actúan reduciendo el colesterol LDL-C, ha demostrado ser altamente eficaz en la reducción de eventos cardiovasculares en diversos estudios clínicos. Como resultado, la niacina debería ser considerada solo en situaciones muy específicas y rara vez en la práctica clínica actual.
Además, la niacina presenta varios efectos secundarios que pueden limitar su uso. Entre los efectos adversos más comunes se incluyen la rubefacción (enrojecimiento y sensación de calor en la piel), que se debe a la vasodilatación inducida por la niacina, y alteraciones gastrointestinales, como náuseas y malestar estomacal. También se ha asociado con un aumento de la glucosa en sangre, lo que puede ser problemático en pacientes con diabetes mellitus, y con alteraciones en las enzimas hepáticas, lo que requiere un seguimiento adecuado durante el tratamiento. Debido a estos efectos secundarios y la falta de beneficios claros en la prevención de eventos cardiovasculares, muchos expertos sugieren que la niacina debería ser utilizada de manera selectiva y con precaución.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. Lancet. 2022;400:832. [PMID: 36049498]
- Lloyd-Jones DM et al. 2022 ACC Expert Consensus decision pathway on the role of nonstatin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022;80:1366. [PMID: 36031461]
- Nissen SE et al; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;388:1353. [PMID: 36876740]
- Nurmohamed NS et al. New and emerging therapies for reduction of LDL-cholesterol and apolipoprotein B: JACC Focus Seminar 1/4. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1564. [PMID: 33766264]
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