Anemia hemolítica autoinmune
La anemia hemolítica autoinmune cálida (AHAC) es un trastorno adquirido en el que se forma un autoanticuerpo de clase IgG que se une a una proteína específica de la membrana de los glóbulos rojos (eritrocitos) y lo hace de manera más eficaz a la temperatura corporal, lo que explica la denominación de «autoanticuerpo cálido». En la mayoría de los casos, este autoanticuerpo se dirige contra un componente esencial del sistema Rh que se encuentra en la superficie de los eritrocitos. El autoanticuerpo se une a la membrana del glóbulo rojo, y la fracción Fc de la IgG es reconocida por los macrófagos presentes en el bazo y otras partes del sistema reticuloendotelial.
Este reconocimiento entre la fracción Fc del anticuerpo y los macrófagos provoca la eliminación de la membrana del glóbulo rojo. Como resultado, se genera una célula esferocítica debido a la reducción en la relación superficie-volumen del eritrocito sobreviviente. Las esferocitos son glóbulos rojos deformados que tienen una menor capacidad de deformación, lo que les dificulta atravesar las fenestraciones de 2 micrómetros en los sinusoides esplénicos, quedando atrapados en la pulpa roja del bazo. Este proceso lleva a la destrucción de los eritrocitos por fagocitosis.
En situaciones en las que hay grandes cantidades de anticuerpos IgG cubriendo los glóbulos rojos, puede producirse una activación del complemento. Sin embargo, la lisis directa de las células mediada por el complemento es poco frecuente en este tipo de anemia hemolítica. A pesar de ello, la presencia de C3b en la superficie de los glóbulos rojos permite que las células de Kupffer en el hígado participen en el proceso hemolítico a través de los receptores para C3b. Este tipo de destrucción celular se clasifica como hemólisis extravascular, ya que ocurre fuera de la circulación sanguínea, en órganos como el bazo y el hígado.
La distinción clínica entre la hemólisis extravascular y la intravascular no siempre es sencilla, ya que ambas pueden compartir características clínicas similares, como la ictericia o la anemia. La hemólisis extravascular, sin embargo, suele ser más crónica y progresiva, mientras que la hemólisis intravascular puede manifestarse de forma más aguda y severa debido a la liberación de hemoglobina libre en la circulación.
Aproximadamente la mitad de los casos de anemia hemolítica autoinmune son de causa idiopática, lo que significa que no se puede identificar una causa subyacente. No obstante, también se ha asociado la AHAC con diversas enfermedades autoinmunes y hematológicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES), otras enfermedades reumáticas, leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfomas. Además, la AHAC debe diferenciarse de la anemia hemolítica inducida por fármacos, que puede ocurrir cuando ciertos medicamentos, como la penicilina, el cefotetan, el ceftriaxone o la piperacilina, se unen a la membrana de los eritrocitos. En este caso, el autoanticuerpo se dirige contra el complejo formado por el fármaco y la membrana del glóbulo rojo, lo que se conoce como hemólisis mediada por hapteno.
Un ejemplo adicional es la anemia hemolítica autoinmune inducida por fludarabina, un agente quimioterapéutico. En este caso, la inmunocompetencia se ve afectada debido a un defecto en la vigilancia inmune que permite que un clon de células B escape del control normal, produciendo el autoanticuerpo que da lugar a la hemólisis.
Manifestaciones clínicas
La anemia hemolítica autoinmune generalmente provoca una anemia de aparición rápida que puede llegar a ser potencialmente mortal. Este trastorno se caracteriza por una destrucción acelerada de los glóbulos rojos (eritrocitos) debido a la presencia de autoanticuerpos que atacan las membranas celulares de los mismos. La destrucción de los eritrocitos, también conocida como hemólisis, genera una disminución significativa en el número de glóbulos rojos funcionales en la circulación, lo que resulta en una capacidad reducida para transportar oxígeno a los tejidos del cuerpo. Como consecuencia, los pacientes experimentan síntomas característicos de anemia, como fatiga, dificultad para respirar (disnea) y, en algunos casos, dolor torácico debido a la falta de oxígeno en el corazón, lo que puede llevar a angina pectoris. En situaciones más graves, la anemia puede contribuir al desarrollo de insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca) o manifestaciones isquémicas en el sistema nervioso central, que se presentan como síntomas neurológicos relacionados con una disminución del flujo sanguíneo cerebral.
El diagnóstico clínico de la anemia hemolítica autoinmune a menudo revela signos específicos durante la evaluación física. La ictericia es un hallazgo frecuente debido a la acumulación de bilirrubina en el cuerpo, un producto de desecho derivado de la destrucción de los glóbulos rojos. Esta ictericia es el resultado de la liberación de hemoglobina de los eritrocitos destruidos, que se descompone en bilirrubina y, en cantidades excesivas, se deposita en la piel y las mucosas, dando lugar a la coloración amarillenta característica. Además, la esplenomegalia, que es el agrandamiento del bazo, es otro signo común. El bazo juega un papel fundamental en la eliminación de glóbulos rojos defectuosos o dañados, y en los casos de anemia hemolítica autoinmune, se ve sobrecargado debido a la elevada carga de eritrocitos destruidos que debe filtrar. Esta sobrecarga provoca el agrandamiento del órgano, lo que puede ser palpado en el examen físico.
La rapidez con la que se desarrolla la hemólisis en la anemia hemolítica autoinmune puede ser alarmante, ya que una destrucción masiva de glóbulos rojos puede conducir a una caída rápida en los niveles de hemoglobina, lo que pone al paciente en riesgo de complicaciones graves. La disminución en la capacidad de transporte de oxígeno puede afectar diversos órganos, especialmente aquellos que dependen de un suministro constante de oxígeno, como el corazón y el cerebro. La aparición rápida de estos síntomas puede hacer que la anemia hemolítica autoinmune se considere una condición potencialmente mortal si no se trata adecuadamente y a tiempo.
Además, los mecanismos subyacentes de la hemólisis autoinmune pueden involucrar tanto procesos extravasculares (destrucción de los glóbulos rojos en el bazo y el hígado) como intravasculares (destrucción dentro de los vasos sanguíneos), lo que puede contribuir a la gravedad de la anemia y a la rápida progresión de los síntomas.
Exámenes complementarios
La anemia hemolítica autoinmune puede variar en su gravedad, pero en casos severos, los niveles de hematócrito pueden caer por debajo del 10%, lo que refleja una reducción dramática en la cantidad de glóbulos rojos funcionales en circulación. Esta disminución de los eritrocitos, causada por su destrucción acelerada, se acompaña frecuentemente de un aumento en la producción de reticulocitos, que son formas inmaduras de glóbulos rojos. La presencia de reticulocitos es una respuesta compensatoria del organismo al intento de regenerar glóbulos rojos para contrarrestar la anemia. Sin embargo, a pesar de este esfuerzo, los glóbulos rojos recién formados aún no pueden mantener los niveles adecuados de hemoglobina en sangre debido a la destrucción continua de los eritrocitos por el sistema inmunológico.
En el frotis de sangre periférica, uno de los hallazgos característicos en la anemia hemolítica autoinmune es la presencia de esferocitos. Los esferocitos son glóbulos rojos que han perdido su forma biconcava característica y adquieren una forma esférica debido a la pérdida parcial de su membrana durante el proceso de hemólisis. Esta alteración en la morfología de los glóbulos rojos se debe a la interacción de los autoanticuerpos con la membrana eritrocitaria, lo que provoca la extracción de fragmentos de la membrana y, en consecuencia, una disminución en la relación superficie-volumen de las células. Los esferocitos tienen una menor capacidad para deformarse, lo que dificulta su paso por los sinusoides del bazo, donde son eliminados de la circulación.
En los casos más graves de hemólisis, el estrés medular debido a la alta demanda de producción de glóbulos rojos puede provocar la liberación de eritrocitos nucleados, un fenómeno normalmente no observado en la circulación periférica. La presencia de eritrocitos nucleados en sangre indica una respuesta extrema de la médula ósea ante la destrucción masiva de glóbulos rojos, lo que refleja una alteración en la función hematopoyética.
Los análisis bioquímicos del suero muestran características típicas de la hemólisis. La bilirrubina indirecta, también conocida como bilirrubina no conjugada, se encuentra elevada debido a la descomposición acelerada de la hemoglobina liberada de los glóbulos rojos destruidos. La bilirrubina indirecta es un producto de la degradación de la hemoglobina y su aumento se debe a la sobrecarga del hígado en su capacidad de conjugar esta sustancia. Además, el haptoglobina, una proteína plasmática que se une a la hemoglobina libre en circulación para prevenir su excreción renal, se encuentra disminuida. La baja concentración de haptoglobina es indicativa de que se está produciendo una cantidad excesiva de hemoglobina libre debido a la destrucción de los glóbulos rojos, lo que supera la capacidad de la haptoglobina para unirse a ella.
Un aspecto importante a tener en cuenta es que aproximadamente el 10% de los pacientes con anemia hemolítica autoinmune desarrollan una trombocitopatía concomitante, denominada síndrome de Evans. El síndrome de Evans es una condición rara en la que coexisten la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopatía autoinmune, caracterizada por un recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia). Esta condición refleja una alteración más generalizada en el sistema inmunológico, que no solo ataca los glóbulos rojos, sino también las plaquetas, lo que puede complicar aún más la presentación clínica y el tratamiento de la enfermedad.
El diagnóstico de la anemia hemolítica autoinmune se basa principalmente en la prueba antiglobulina (también conocida como prueba de Coombs). Esta prueba utiliza un reactivo de Coombs, que es un anticuerpo de conejo IgM producido contra las inmunoglobulinas G humanas o contra el complemento humano. Existen dos formas de realizar la prueba de Coombs: la prueba antiglobulina directa (DAT, por sus siglas en inglés) y la prueba antiglobulina indirecta (IAT, por sus siglas en inglés), cada una con un propósito diagnóstico específico.
La prueba antiglobulina directa se realiza mezclando los glóbulos rojos (eritrocitos) del paciente con el reactivo de Coombs. Si los eritrocitos contienen anticuerpos IgG o IgG junto con complemento en su superficie, se observará una aglutinación (agregación de las células), lo que indica la presencia de estos anticuerpos en la membrana de los glóbulos rojos. Esta prueba se usa para detectar la presencia de anticuerpos adheridos a los glóbulos rojos del paciente, lo que es característico de la anemia hemolítica autoinmune.
En la anemia hemolítica autoinmune, la prueba antiglobulina directa es positiva en aproximadamente el 90% de los casos. Esto significa que en la mayoría de los pacientes con este trastorno, se encuentran anticuerpos IgG o tanto anticuerpos IgG como fragmentos del complemento adheridos a la superficie de los glóbulos rojos. Sin embargo, en un pequeño porcentaje de los pacientes (aproximadamente el 10%), la prueba puede ser negativa. En estos casos, una variante conocida como «super-Coombs» podría ser útil para detectar anticuerpos en niveles más bajos que no se visualizan con la prueba estándar.
La prueba antiglobulina indirecta se realiza de manera diferente, ya que implica mezclar el suero del paciente con un panel de glóbulos rojos tipo O. Después de la incubación, se agrega el reactivo de Coombs para detectar la presencia de anticuerpos libres (ya sean autoanticuerpos o aloanticuerpos) en el suero del paciente. Si ocurre aglutinación, significa que en el suero del paciente hay anticuerpos que se unen a los glóbulos rojos del panel. Esta prueba es especialmente útil para identificar anticuerpos que podrían estar presentes en el suero del paciente, incluso si no están adheridos a los glóbulos rojos en circulación.
La prueba antiglobulina indirecta puede o no ser positiva en pacientes con anemia hemolítica autoinmune. Si es positiva, indica que el paciente tiene una cantidad significativa de autoanticuerpo en su suero, lo que podría saturar los sitios de unión en los glóbulos rojos, lo que facilita su detección. Este hallazgo es importante, ya que sugiere que los anticuerpos en el suero del paciente son lo suficientemente numerosos como para ser detectados en una prueba indirecta.
Una de las complicaciones más importantes que puede surgir en pacientes con anemia hemolítica autoinmune, especialmente si tienen un autoanticuerpo significativo en su suero, es la dificultad para realizar un cruce sanguíneo compatible para transfusiones. Esto ocurre porque el suero del paciente generalmente contiene autoanticuerpos dirigidos contra sus propios glóbulos rojos, lo que puede interferir con la prueba de compatibilidad cruzada al generar una reacción en la que se detecta un «aloanticuerpo» falso o verdadero. Esto complica la identificación de sangre compatible para transfusión, ya que el cruce sanguíneo puede dar lugar a falsos positivos, lo que sugiere que el paciente tiene anticuerpos contra glóbulos rojos de un donante, aunque este fenómeno se debe a la presencia de autoanticuerpos y no a una verdadera reacción contra sangre de otro individuo.
Tratamiento
El tratamiento inicial de la anemia hemolítica autoinmune cálida consiste en el uso de prednisona oral, administrada en dosis de 1–2 mg por kilogramo de peso corporal al día, durante varias semanas, seguida de una reducción progresiva de la dosis. El uso de corticosteroides es el pilar terapéutico inicial, ya que tienen un efecto inmunosupresor que inhibe la producción de autoanticuerpos responsables de la destrucción de los glóbulos rojos. Es importante reducir la dosis de prednisona de manera gradual para evitar efectos secundarios y minimizar el riesgo de rebote en la actividad de la enfermedad.
Los pacientes con hemólisis autoinmune cálida positiva en la prueba antiglobulina directa (DAT positiva) y aquellos con DAT negativa responden de manera similar al tratamiento con corticosteroides. Esto indica que la respuesta al tratamiento no depende de la presencia o ausencia de anticuerpos adheridos a los glóbulos rojos, sino que está relacionada con el efecto inmunosupresor general de los corticosteroides. Este tratamiento puede mejorar la hemoglobina y reducir la tasa de destrucción de los glóbulos rojos, al menos temporalmente, aunque algunos pacientes pueden requerir tratamientos adicionales si la respuesta es insuficiente.
Una complicación importante en el manejo de estos pacientes es la transfusión sanguínea. Los glóbulos rojos transfundidos tendrán una supervivencia similar a la de los propios glóbulos rojos del paciente, es decir, estarán sujetos a una destrucción acelerada debido a los autoanticuerpos presentes en el sistema. Además, la presencia de autoanticuerpos en el suero del paciente puede dificultar la realización del cruce sanguíneo (cross-match), ya que los anticuerpos del paciente pueden reaccionar con los glóbulos rojos del donante, lo que puede dar lugar a resultados de compatibilidad falsos positivos o confusión sobre la compatibilidad real. En algunos casos, puede ser necesario administrar sangre «incompatible» de manera cuidadosa y bajo supervisión, en consulta con un hematólogo y un especialista en banco de sangre. El manejo de las transfusiones debe realizarse de forma conjunta con estos expertos para minimizar los riesgos y asegurar la mejor opción disponible.
En los casos de hemólisis rápida, un riesgo grave es el colapso cardiovascular debido a la rápida destrucción de glóbulos rojos y la consiguiente liberación de hemoglobina libre en el torrente sanguíneo, lo que puede causar complicaciones como insuficiencia renal aguda y shock. La muerte por colapso cardiovascular puede ocurrir en el contexto de una hemólisis masiva y rápida, por lo que se requiere una atención urgente. En estos casos, un tratamiento adicional como la plasmaféresis terapéutica debe ser considerado lo antes posible. La plasmaféresis permite eliminar los autoanticuerpos del plasma del paciente, reduciendo así la destrucción de los glóbulos rojos y aliviando los síntomas agudos. La plasmaféresis debe realizarse tempranamente en el curso de la enfermedad para mejorar las probabilidades de control de la hemólisis rápida y evitar complicaciones mortales.
En los pacientes con anemia hemolítica autoinmune cálida que no responden al tratamiento con prednisona, existen varias opciones terapéuticas adicionales que pueden ser consideradas. Estas opciones incluyen tratamientos biológicos, inmunosupresores, y en algunos casos, intervenciones quirúrgicas.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 en las células B, ha demostrado ser efectivo en muchos pacientes con anemia hemolítica autoinmune refractaria a los corticosteroides. El mecanismo de acción del rituximab consiste en la depleción de las células B, que son las responsables de la producción de autoanticuerpos dirigidos contra los glóbulos rojos del paciente. Esto interrumpe la cascada autoinmune que está causando la destrucción acelerada de los eritrocitos.
El tratamiento con rituximab generalmente se administra a una dosis de 375 mg por metro cuadrado de superficie corporal por vía intravenosa, durante cuatro semanas consecutivas. En algunos pacientes con formas graves de la enfermedad, rituximab se utiliza en combinación con corticosteroides como tratamiento inicial, logrando un control eficaz de la hemólisis. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB), el rituximab puede desencadenar una reactivación del VHB. Esta reactivación puede llevar a hepatitis fulminante, que en raros casos puede ser fatal. Por lo tanto, en estos pacientes, es imperativo utilizar rituximab en combinación con un tratamiento antiviral para el VHB, a fin de prevenir este tipo de complicaciones graves.
El danazol es un fármaco que, aunque se utiliza menos frecuentemente que el rituximab en la anemia hemolítica autoinmune, puede ser eficaz en algunos casos. Danazol es un esteroide sintético con propiedades antiandrogénicas e inmunomoduladoras que puede reducir la producción de autoanticuerpos. Se administra por vía oral en dosis de entre 400 y 800 mg diarios. Aunque su eficacia en la anemia hemolítica autoinmune es generalmente inferior a la observada en otras condiciones como la trombocitopatía autoinmune, su principal ventaja radica en su perfil de baja toxicidad, lo que lo hace adecuado para un tratamiento a largo plazo.
En los casos más graves o refractarios a otros tratamientos, se pueden utilizar agentes inmunosupresores adicionales. Entre estos se incluyen:
- Ciclofosfamida: Un agente quimioterapéutico que suprime tanto las células B como las células T, y que puede ser útil en pacientes con enfermedad refractaria.
- Vincristina: Un medicamento quimioterapéutico que actúa sobre la mitosis celular, utilizado ocasionalmente en la anemia hemolítica autoinmune resistente a otros tratamientos.
- Azatioprina y mycophenolate mofetil: Inmunosupresores que inhiben la síntesis de ADN y se utilizan en diversas enfermedades autoinmunes, aunque su eficacia en la anemia hemolítica autoinmune puede variar.
- Alemtuzumab: Un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD52 en células T y B, utilizado en casos de enfermedad autoinmune grave.
- Ciclosporina: Un inmunosupresor que inhibe la activación de las células T, utilizado en ocasiones cuando otros tratamientos no son efectivos.
La inmunoglobulina intravenosa (IVIg) se ha utilizado para controlar la hemólisis en algunos pacientes con anemia hemolítica autoinmune, especialmente cuando la hemólisis es aguda y severa. Se administra a una dosis de 1 g/kg al día durante dos días. Aunque este tratamiento puede proporcionar un alivio temporal de la hemólisis, su efecto es generalmente de corta duración, de solo 1 a 3 semanas. Además, la inmunoglobulina intravenosa es muy costosa, lo que limita su uso en el manejo prolongado de la enfermedad.
Si los tratamientos médicos no logran controlar la hemólisis, la esplenectomía (extirpación del bazo) puede ser una opción terapéutica. El bazo es el principal órgano responsable de la destrucción de los glóbulos rojos en la anemia hemolítica autoinmune, por lo que su eliminación puede resultar en la resolución de la hemólisis. En muchos pacientes, la esplenectomía puede curar la enfermedad o al menos reducir la necesidad de tratamientos médicos adicionales. Sin embargo, la esplenectomía no está exenta de riesgos, tales como infecciones postoperatorias, y debe considerarse solo en pacientes con enfermedad persistente a pesar de los tratamientos médicos.
El pronóstico a largo plazo de los pacientes con anemia hemolítica autoinmune cálida es generalmente bueno, especialmente si no presentan otros trastornos autoinmunes subyacentes o enfermedades linfoproliferativas asociadas. En los casos en que la anemia hemolítica autoinmune esté asociada con una enfermedad linfoproliferativa, como la leucemia linfocítica crónica (LLC), el tratamiento de la enfermedad subyacente puede controlar tanto la hemólisis como la enfermedad primaria. De hecho, la resolución de la enfermedad linfoproliferativa suele llevar a la mejora de la anemia hemolítica autoinmune.
Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), como el ibrutinib, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la hemólisis autoinmune en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Estos inhibidores pueden ser efectivos al modular la actividad de las células B que producen los autoanticuerpos, lo que ha mostrado beneficios en casos complicados de anemia hemolítica autoinmune asociada con LLC. Además, aunque aún está en fase de investigación, hay indicios de que estos agentes podrían ser útiles también en pacientes con casos idiopáticos de anemia hemolítica autoinmune, lo que sugiere una potencial aplicación más amplia en el futuro.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Autore F, et al. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review. Cancers(Basel). 2021;13:5804. [PMID: 34830959]
- Barcellini W, et al. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2021;137:1283. [PMID: 33512406]
- Berentsen S, et al. Autoimmune hemolytic anemias. N Engl J Med. 2021;385:1407. [PMID: 34614331]
- Robak E, et al. Bruton’s kinase inhibitors for the treatment of immunological diseases: current status and perspectives. J Clin Med. 2022;11:2807. [PMID: 35628931]
