Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) son un grupo de medicamentos desarrollados para reproducir y prolongar los efectos fisiológicos de una hormona intestinal denominada péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Su principal aplicación clínica se encuentra en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad, debido a su capacidad para regular la glucosa sanguínea, favorecer la secreción de insulina, disminuir la secreción de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y reducir el apetito.
El GLP-1 es una hormona incretina producida principalmente por las células enteroendocrinas de tipo L, localizadas en el intestino, particularmente en el íleon y el colon. Su liberación ocurre después de la ingestión de alimentos y constituye uno de los mecanismos mediante los cuales el aparato gastrointestinal comunica al páncreas y al sistema nervioso central la disponibilidad de nutrientes. Esta señalización permite coordinar la respuesta metabólica posterior a la alimentación, especialmente mediante la regulación de la secreción de insulina y glucagón.
En condiciones fisiológicas, el GLP-1 tiene una vida media muy corta, aproximadamente de 1 a 2 minutos, debido a que es degradado rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa 4. Esta degradación limita su utilización terapéutica directa. Por esta razón, se desarrollaron moléculas capaces de activar el receptor de GLP-1 y resistir, en diferente grado, la degradación enzimática, lo que permite mantener una actividad farmacológica más prolongada.
Los medicamentos de este grupo no son insulina ni sustituyen directamente su función. Su acción depende, en gran medida, de la concentración de glucosa circulante, por lo que estimulan la secreción de insulina principalmente cuando existe elevación de la glucemia. Esta característica explica por qué presentan un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia cuando se administran sin otros medicamentos hipoglucemiantes que puedan producirla.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de los agonistas del receptor de GLP-1 es complejo porque involucra diferentes órganos y sistemas fisiológicos. Aunque su efecto principal se relaciona con el control glucémico y la regulación del peso corporal, también intervienen mecanismos gastrointestinales, pancreáticos, cardiovasculares, renales y neurológicos.
Acción sobre el páncreas: aumento de la secreción de insulina
El receptor de GLP-1 se encuentra expresado en las células beta pancreáticas, responsables de producir y secretar insulina. Cuando un agonista se une a este receptor, activa una cascada de señalización intracelular mediada por proteínas G, principalmente la proteína G estimuladora, que activa la adenilato ciclasa y aumenta la concentración intracelular de adenosín monofosfato cíclico.
El incremento de este segundo mensajero activa principalmente las proteínas cinasas dependientes de adenosín monofosfato cíclico y otros mecanismos de señalización intracelular que favorecen la movilización de los gránulos de insulina y su liberación hacia la circulación sanguínea.
La importancia de este mecanismo radica en que la secreción de insulina inducida por los agonistas de GLP-1 es dependiente de la glucosa. Es decir, cuando las concentraciones de glucosa aumentan después de una comida, se intensifica la respuesta insulinotrópica. Por el contrario, cuando la glucemia disminuye, también se reduce el estímulo para secretar insulina.
Esto contribuye a disminuir la glucemia sin provocar, por sí mismo, el mismo grado de riesgo de hipoglucemia que se observa con medicamentos que estimulan la secreción de insulina independientemente de la concentración de glucosa.
Disminución de la secreción de glucagón
El glucagón es una hormona producida por las células alfa pancreáticas cuya función principal consiste en elevar la glucosa sanguínea. Para lograrlo, estimula la producción hepática de glucosa mediante la glucogenólisis y la gluconeogénesis.
Los agonistas del receptor de GLP-1 disminuyen la secreción de glucagón cuando las concentraciones de glucosa son elevadas. Como consecuencia, disminuye la producción hepática de glucosa y se facilita el control de la glucemia, particularmente después de la alimentación.
Este efecto complementa el incremento de la secreción de insulina, ya que simultáneamente se favorece la entrada de glucosa a los tejidos y se reduce su liberación por el hígado.
Es importante señalar que la regulación del glucagón no es absoluta: la respuesta depende del estado metabólico y de la concentración de glucosa, y se conserva parcialmente la capacidad fisiológica de secretar glucagón cuando existe hipoglucemia.
Retraso del vaciamiento gástrico
Los agonistas del receptor de GLP-1 modifican la motilidad gastrointestinal y retrasan el vaciamiento gástrico, especialmente durante las primeras etapas del tratamiento.
Este mecanismo provoca que los alimentos permanezcan durante más tiempo en el estómago y que los nutrientes lleguen de manera más gradual al intestino delgado. En consecuencia, la absorción de glucosa se vuelve más lenta y disminuyen las elevaciones pronunciadas de la glucemia después de las comidas.
El retraso del vaciamiento gástrico también contribuye a la sensación de plenitud y saciedad. Sin embargo, su intensidad puede disminuir con el tratamiento prolongado debido al desarrollo de taquifilaxia, es decir, una reducción progresiva de la respuesta fisiológica a la estimulación continua del receptor.
Este fenómeno es importante porque explica por qué el efecto de estos medicamentos sobre la glucemia posprandial puede ser más pronunciado al inicio del tratamiento que después de varios meses de administración.
Acción sobre el sistema nervioso central y regulación del apetito
Los receptores de GLP-1 también se encuentran en regiones del sistema nervioso central relacionadas con el control de la alimentación, la saciedad y el balance energético.
La activación de estas vías modifica la actividad de circuitos hipotalámicos y del tronco encefálico que participan en la regulación de la ingesta alimentaria. Como resultado, se reduce la sensación de hambre, aumenta la saciedad y disminuye la cantidad de alimentos consumidos.
Además, estos medicamentos pueden modificar el valor de recompensa asociado con los alimentos, particularmente aquellos con elevada densidad energética. Esto significa que sus efectos no se limitan a producir una sensación física de estómago lleno, sino que también intervienen en los mecanismos cerebrales que regulan la motivación para comer.
La reducción sostenida de la ingesta energética genera un balance energético negativo, que favorece la disminución del tejido adiposo y, por consiguiente, la pérdida de peso corporal.
Este mecanismo constituye una de las principales razones por las cuales algunos agonistas de GLP-1 se utilizan en el tratamiento farmacológico de la obesidad, incluso en personas que no presentan diabetes mellitus tipo 2.
Efectos sobre el tejido adiposo y el metabolismo energético
La activación del receptor de GLP-1 también se relaciona con modificaciones del metabolismo energético y de la distribución de los lípidos corporales. La pérdida de peso inducida por estos medicamentos se explica principalmente por la disminución de la ingesta energética, aunque también se han descrito modificaciones en la función del tejido adiposo y en la comunicación metabólica entre los órganos.
Cuando disminuye la cantidad de energía ingerida y se mantiene un gasto energético superior a la energía consumida, el organismo utiliza progresivamente sus reservas energéticas, principalmente los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Esto produce una reducción de la masa grasa y, en muchos pacientes, una disminución de la grasa visceral y ectópica, es decir, de la acumulación de lípidos en órganos como el hígado.
La reducción del tejido adiposo visceral tiene especial importancia metabólica porque este tejido participa en la liberación de ácidos grasos y mediadores inflamatorios que pueden contribuir a la resistencia a la insulina. Por consiguiente, la pérdida de grasa corporal puede mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir parte de las alteraciones metabólicas asociadas con la obesidad.
No obstante, es importante distinguir entre los efectos demostrados clínicamente y los mecanismos que todavía se encuentran en investigación. La reducción de la ingesta alimentaria y del peso corporal está ampliamente documentada, mientras que algunos efectos directos sobre el tejido adiposo humano todavía no están completamente establecidos 1, 2.
Efectos cardiovasculares y renales
Los agonistas del receptor de GLP-1 han demostrado beneficios cardiovasculares que van más allá de la disminución de la glucosa sanguínea. Los estudios clínicos de desenlaces cardiovasculares han identificado reducciones en determinados eventos cardiovasculares mayores, especialmente infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte cardiovascular, dependiendo del medicamento estudiado y de las características de la población.
Estos beneficios probablemente se explican por una combinación de mecanismos. La disminución del peso corporal, la mejoría del control glucémico, la reducción de la presión arterial y las modificaciones favorables del metabolismo lipídico contribuyen a disminuir diferentes factores de riesgo cardiovascular. También se investigan posibles efectos sobre la inflamación vascular, la función endotelial y la progresión de la aterosclerosis.
En el riñón, estos medicamentos pueden favorecer la disminución de la albuminuria y reducir la velocidad de deterioro de la función renal en determinadas poblaciones. Estos efectos son particularmente relevantes en personas con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, debido a que ambas enfermedades se encuentran estrechamente relacionadas con el riesgo cardiovascular y la progresión hacia insuficiencia renal.
La importancia de estos resultados radica en que el tratamiento no solamente busca disminuir una cifra de glucosa, sino también reducir complicaciones que pueden comprometer la supervivencia y la calidad de vida. Sin embargo, el beneficio cardiovascular y renal no debe considerarse idéntico para todos los integrantes del grupo farmacológico, ya que depende de la molécula, la dosis, la población estudiada y el desenlace evaluado 3, 4.
Principales agonistas del receptor de GLP-1
Existen diferentes medicamentos que actúan sobre el receptor de GLP-1. Aunque comparten mecanismos farmacológicos, presentan diferencias en su estructura molecular, duración de acción, potencia, vía de administración y magnitud de sus efectos metabólicos.
Liraglutida
Es un análogo del GLP-1 de acción prolongada que presenta una similitud estructural elevada con la hormona humana. Se administra mediante inyección subcutánea una vez al día. Se utiliza en diabetes mellitus tipo 2 y, en una presentación y dosis diferentes, en el tratamiento de la obesidad.
Semaglutida
Es un agonista de acción prolongada con elevada afinidad por el receptor de GLP-1. Se encuentra disponible en formulaciones subcutáneas y orales, dependiendo de la presentación comercial. Se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y, en dosis específicas, para el tratamiento de la obesidad.
Dulaglutida
Es un agonista de acción prolongada que se administra mediante inyección subcutánea una vez por semana. Su utilización se concentra principalmente en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, con evidencia de reducción de eventos cardiovasculares en poblaciones seleccionadas.
Exenatida
Es un agonista del receptor de GLP-1 derivado de la exendina-4, una molécula identificada originalmente en el veneno del monstruo de Gila. Existen formulaciones de administración dos veces al día y formulaciones de liberación prolongada administradas una vez por semana.
Lixisenatida
Es un agonista de acción relativamente corta que se administra una vez al día. Su efecto sobre el vaciamiento gástrico y la glucemia posterior a las comidas tiene particular importancia, por lo que su acción se concentra especialmente en el control de la glucemia posprandial.
Otros agonistas
Existen moléculas adicionales y formulaciones en investigación o con disponibilidad variable según el país. Por ello, no todos los medicamentos de esta familia tienen las mismas autorizaciones comerciales ni se encuentran disponibles en todos los sistemas sanitarios.
Una distinción farmacológica importante es la existencia de agonistas de acción corta y de acción prolongada. Los primeros producen una estimulación más concentrada alrededor de su administración y suelen tener efectos más notorios sobre el vaciamiento gástrico y la glucemia posprandial. Los segundos mantienen una estimulación más sostenida del receptor y suelen proporcionar un control glucémico más estable durante el día y entre las comidas.
La semaglutida, la liraglutida, la dulaglutida y la exenatida de liberación prolongada son ejemplos de medicamentos con acción prolongada, mientras que la exenatida de administración dos veces al día y la lixisenatida tienen perfiles de acción más cortos 1, 2.
Diferencia entre los agonistas de GLP-1 y los agonistas duales GIP/GLP-1
Es importante no confundir los agonistas exclusivos del receptor de GLP-1 con los medicamentos que actúan simultáneamente sobre dos receptores incretínicos.
La tirzepatida es un ejemplo de agonista dual que activa tanto el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como el receptor de GLP-1. Por tanto, aunque comparte mecanismos con los agonistas de GLP-1, pertenece a una categoría farmacológica diferente.
El GIP es otra hormona incretina producida por células enteroendocrinas del intestino delgado. Su activación participa en la regulación de la secreción de insulina y en la fisiología del tejido adiposo. La combinación de la actividad sobre ambos receptores genera una respuesta metabólica diferente de la obtenida mediante la activación exclusiva del receptor de GLP-1.
En los ensayos clínicos, la tirzepatida ha demostrado una reducción importante de la hemoglobina glucosilada y del peso corporal. Su eficacia sobre estos parámetros puede superar la observada con algunos agonistas exclusivos de GLP-1, aunque las comparaciones deben considerar las dosis y las poblaciones estudiadas.
Por esta razón, la tirzepatida debe identificarse como un agonista dual GIP/GLP-1 y no simplemente como otro agonista convencional de GLP-1 2.
Indicaciones terapéuticas
Diabetes mellitus tipo 2
Una de las principales indicaciones de los agonistas del receptor de GLP-1 es el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, particularmente cuando existe obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica o necesidad de mejorar el control glucémico mediante medicamentos que favorezcan simultáneamente la pérdida de peso.
En esta enfermedad existe una combinación de resistencia a la insulina y deterioro progresivo de la función de las células beta pancreáticas. Aunque el páncreas puede continuar produciendo insulina, los tejidos periféricos presentan una respuesta insuficiente a su acción. Además, la secreción de insulina puede resultar inadecuada para compensar la resistencia existente.
Los agonistas de GLP-1 intervienen sobre varios componentes de esta alteración metabólica: aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa, disminuyen la secreción de glucagón cuando la glucemia está elevada, reducen la velocidad de absorción de los nutrientes y disminuyen la ingesta energética.
Como consecuencia, pueden reducir tanto la glucemia en ayuno como la glucemia posterior a la alimentación y mejorar la hemoglobina glucosilada, que representa una estimación del comportamiento promedio de la glucosa sanguínea durante aproximadamente los últimos 2 a 3 meses.
Su utilidad es particularmente importante en personas con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad, porque permiten abordar simultáneamente dos alteraciones metabólicas estrechamente relacionadas: la hiperglucemia y el exceso de tejido adiposo.
Obesidad y sobrepeso
Los agonistas de GLP-1 también se utilizan como tratamiento farmacológico de la obesidad. Su administración se considera especialmente en personas con obesidad o con sobrepeso acompañado de complicaciones relacionadas con el peso, siempre que cumplan los criterios clínicos y regulatorios correspondientes.
La obesidad es una enfermedad crónica, multifactorial y recurrente que implica alteraciones en la regulación del apetito, el balance energético, el metabolismo del tejido adiposo y diferentes mecanismos neuroendocrinos.
Su tratamiento no puede limitarse exclusivamente a recomendar una reducción de la ingesta alimentaria, porque existen mecanismos fisiológicos que dificultan mantener una pérdida de peso después de adelgazar. Entre ellos se encuentran el incremento del apetito, la reducción del gasto energético y las modificaciones hormonales que favorecen la recuperación del peso perdido.
Los agonistas de GLP-1 actúan sobre algunos de estos mecanismos mediante la reducción del hambre y el incremento de la saciedad. Esto facilita mantener una menor ingesta energética y alcanzar una pérdida de peso clínicamente significativa.
Uno de los ensayos clínicos más importantes sobre este tema fue el estudio STEP 1, en el que se evaluó semaglutida subcutánea a una dosis de 2.4 mg una vez por semana en adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes. Después de 68 semanas, el grupo tratado con semaglutida presentó una reducción promedio del peso corporal de aproximadamente 14.9 %, frente a 2.4 % en el grupo que recibió placebo. Estos resultados demostraron que la activación farmacológica del receptor de GLP-1 puede producir una reducción considerable del peso corporal cuando se combina con intervenciones sobre el estilo de vida 5.
Es importante comprender que estos medicamentos no eliminan definitivamente la predisposición biológica a desarrollar obesidad. Su efecto depende de la continuidad del tratamiento y del mantenimiento de estrategias nutricionales, conductuales y de actividad física. Por esta razón, la obesidad debe abordarse como una enfermedad crónica que puede requerir tratamiento prolongado.
Reducción del riesgo cardiovascular
Los beneficios cardiovasculares constituyen una de las áreas más relevantes de investigación sobre estos medicamentos.
El estudio SELECT evaluó semaglutida en personas con sobrepeso u obesidad, enfermedad cardiovascular establecida y ausencia de diabetes mellitus. Se incluyeron 17 604 participantes y se comparó semaglutida subcutánea a una dosis de 2.4 mg por semana frente a placebo.
Durante el seguimiento, se observó una reducción relativa del 20 % en el riesgo del desenlace cardiovascular compuesto por muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La frecuencia del desenlace fue de 6.5 % en el grupo tratado con semaglutida y de 8.0 % en el grupo placebo.
Este resultado es especialmente importante porque demostró que el beneficio cardiovascular de semaglutida no se limita a personas con diabetes mellitus tipo 2, sino que también puede presentarse en pacientes con obesidad o sobrepeso y enfermedad cardiovascular preexistente sin diabetes 6.
Enfermedad renal crónica
La enfermedad renal crónica es una complicación frecuente en personas con diabetes mellitus tipo 2. Se caracteriza por alteraciones estructurales o funcionales del riñón que persisten durante al menos 3 meses y que pueden progresar hasta producir insuficiencia renal avanzada.
La semaglutida ha demostrado beneficios en esta población mediante la reducción del riesgo de desenlaces renales clínicamente importantes.
En el estudio FLOW participaron 3 533 personas con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica. La administración semanal de semaglutida redujo en 24 % el riesgo relativo del desenlace renal y cardiovascular compuesto utilizado en el ensayo, en comparación con placebo. También se observaron resultados favorables sobre la velocidad de deterioro de la función renal y determinados desenlaces cardiovasculares.
Estos resultados respaldan el empleo de semaglutida como una alternativa terapéutica con beneficios renales demostrados en pacientes que reúnen las características de la población estudiada. Sin embargo, no significa que todos los agonistas de GLP-1 tengan exactamente el mismo grado de evidencia renal ni que puedan sustituir automáticamente otros tratamientos nefroprotectores 7.
Efectos metabólicos y beneficios clínicos
Los efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 pueden resumirse en diferentes modificaciones fisiológicas:
Parámetro fisiológico | Efecto producido |
Glucosa sanguínea | Disminución de la glucemia en ayuno y posprandial |
Aumento de la secreción dependiente de glucosa | |
Glucagón | Disminución de su secreción durante la hiperglucemia |
Vaciamiento gástrico | Retraso, especialmente con determinados agonistas |
Apetito | Disminución de la sensación de hambre |
Saciedad | Incremento de la sensación de plenitud |
Peso corporal | Reducción, principalmente por menor ingesta energética |
Grasa visceral | Disminución asociada con la pérdida de peso |
Riesgo cardiovascular | Reducción de eventos cardiovasculares con determinados medicamentos |
Función renal | Reducción de determinados desenlaces renales en poblaciones seleccionadas |
La magnitud de cada efecto depende del medicamento, la dosis, la duración del tratamiento, las características individuales y la presencia de enfermedades concomitantes.
Efectos adversos
Aunque los agonistas del receptor de GLP-1 presentan beneficios metabólicos importantes, también pueden producir efectos adversos. Estos se relacionan principalmente con sus acciones gastrointestinales, aunque existen otros riesgos que deben considerarse antes y durante el tratamiento.
Náuseas
Las náuseas son uno de los efectos adversos más frecuentes. Se relacionan con la modificación de la motilidad gastrointestinal, el retraso del vaciamiento gástrico y los mecanismos de señalización que participan en la saciedad.
La sensación de náusea suele ser más intensa durante las primeras semanas de tratamiento o después de incrementar la dosis. Esto sucede porque el organismo necesita adaptarse a los cambios en la actividad gastrointestinal y en las señales neuroendocrinas que regulan la alimentación.
En muchos pacientes, las náuseas disminuyen progresivamente conforme avanza el tratamiento.
Vómitos
Los vómitos pueden presentarse como consecuencia de la intolerancia gastrointestinal, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas o se incrementa la dosis demasiado rápido.
Su aparición puede favorecer la deshidratación y las alteraciones electrolíticas. En personas con enfermedad renal preexistente, la pérdida importante de líquidos puede ocasionar un deterioro agudo de la función renal.
Diarrea y estreñimiento
La diarrea y el estreñimiento son alteraciones frecuentes durante el tratamiento. Se relacionan con modificaciones de la motilidad intestinal y de la respuesta gastrointestinal a los alimentos.
La intensidad varía entre pacientes y puede depender del medicamento utilizado, la dosis y los hábitos alimentarios.
Dolor abdominal y distensión
Algunos pacientes presentan dolor abdominal, sensación de distensión, eructos o molestias digestivas. Estos síntomas pueden relacionarse con la permanencia prolongada del contenido gástrico y las modificaciones de la motilidad gastrointestinal.
Aunque generalmente son leves o moderados, el dolor abdominal intenso y persistente requiere valoración médica para descartar complicaciones como pancreatitis o enfermedad biliar.
Enfermedad de la vesícula biliar
Se ha observado una asociación entre el uso de agonistas de GLP-1 y un incremento del riesgo de enfermedades de la vesícula biliar y de las vías biliares, como colelitiasis y colecistitis.
Una explicación probable es que la pérdida rápida de peso favorece la formación de cálculos biliares. También se han propuesto modificaciones de la motilidad de la vesícula biliar relacionadas con la señalización incretínica.
Este riesgo es relevante porque la enfermedad biliar puede manifestarse mediante dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, náuseas, vómitos y, en casos complicados, fiebre o ictericia.
Pancreatitis
La pancreatitis aguda es un acontecimiento clínico que debe considerarse ante la presencia de dolor abdominal intenso y persistente, especialmente cuando se acompaña de vómitos.
Aunque se ha investigado una posible asociación entre los agonistas de GLP-1 y la pancreatitis, la evidencia disponible no permite establecer una relación causal definitiva para todos los medicamentos y poblaciones. Por ello, no es correcto afirmar que estos fármacos producen necesariamente pancreatitis, pero tampoco debe ignorarse la sintomatología compatible con esta complicación.
Hipoglucemia
Por sí solos, los agonistas de GLP-1 presentan un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia porque su efecto insulinotrópico depende de la concentración de glucosa sanguínea.
Sin embargo, el riesgo aumenta cuando se combinan con insulina o sulfonilureas, debido a que estos medicamentos pueden favorecer una disminución excesiva de la glucemia. Por esta razón, en determinados pacientes es necesario ajustar el tratamiento concomitante.
Retinopatía diabética
En personas con diabetes mellitus tipo 2 y retinopatía diabética preexistente, una reducción muy rápida de la glucemia puede asociarse con un empeoramiento transitorio de las lesiones retinianas.
Este fenómeno se ha observado particularmente en determinados análisis del tratamiento con semaglutida. La explicación propuesta es que la mejoría glucémica rápida puede modificar temporalmente la evolución de una retinopatía previamente establecida.
Por ello, las personas con retinopatía diabética requieren una evaluación oftalmológica adecuada y seguimiento cuando se inicia un tratamiento capaz de producir una reducción importante de la hemoglobina glucosilada.
Los principales efectos gastrointestinales y las consideraciones de seguridad de esta familia farmacológica se encuentran documentados en revisiones clínicas y estudios de seguridad 2, 8, 9.
Contraindicaciones y precauciones clínicas
La utilización de estos medicamentos requiere una valoración individual porque existen condiciones clínicas que pueden modificar su seguridad.
Entre las principales consideraciones se encuentran:
Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides y neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Determinados agonistas de GLP-1, como semaglutida y liraglutida, presentan advertencias específicas relacionadas con estos antecedentes en sus fichas técnicas estadounidenses. Esta precaución se fundamenta principalmente en hallazgos experimentales en roedores, cuya relevancia para los seres humanos no está completamente establecida. Las restricciones regulatorias deben verificarse para cada medicamento y país.
Embarazo. Los medicamentos utilizados para reducir el peso corporal no están indicados durante el embarazo. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe recibir valoración médica para determinar la suspensión del medicamento. En el caso de semaglutida, se recomienda suspenderla con suficiente anticipación antes de un embarazo planificado, debido a su prolongada permanencia en el organismo.
Gastroparesia grave. Debido a que estos medicamentos retrasan el vaciamiento gástrico, pueden agravar los síntomas de pacientes que presentan alteraciones importantes de la motilidad gástrica.
Antecedentes de pancreatitis. Se requiere precaución y valoración individual, especialmente cuando existen factores adicionales de riesgo pancreático.
Deshidratación y enfermedad renal. Los vómitos y la diarrea persistentes pueden ocasionar pérdida de líquidos y deterioro de la función renal, por lo que es importante vigilar el estado de hidratación.
Tratamiento concomitante con insulina o sulfonilureas. Puede ser necesario modificar las dosis de estos medicamentos para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Estas precauciones no significan que todas las condiciones mencionadas constituyan contraindicaciones absolutas para todos los integrantes de la familia. La decisión depende de la molécula, la ficha técnica autorizada y las características clínicas del paciente.
Administración y consideraciones farmacológicas
La administración depende de la molécula y de su formulación.
La mayoría de los agonistas de GLP-1 se administran por vía subcutánea. Algunos se aplican diariamente y otros semanalmente. La semaglutida también dispone de formulaciones orales, cuya absorción requiere condiciones específicas de administración.
Una característica fundamental es que el tratamiento generalmente se inicia con una dosis baja y se incrementa progresivamente. Este procedimiento se conoce como titulación y tiene como finalidad mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.
El incremento gradual permite que el organismo se adapte a los efectos del medicamento sobre la motilidad gástrica, la saciedad y la ingesta alimentaria. La velocidad de titulación depende de la molécula y de la presentación utilizada; no es recomendable acelerar los incrementos para intentar conseguir una pérdida de peso más rápida.
También es importante distinguir entre las dosis autorizadas para diabetes mellitus tipo 2 y aquellas utilizadas para obesidad. Una misma molécula puede comercializarse en presentaciones diferentes y con esquemas de dosificación distintos.
La suspensión del tratamiento merece especial consideración. En pacientes que reciben estos medicamentos para controlar la obesidad, la interrupción puede producir recuperación del apetito y del peso corporal. Esto ocurre porque desaparece parte de la intervención farmacológica sobre los mecanismos fisiológicos que regulan el hambre y el balance energético.
Por consiguiente, el tratamiento de la obesidad debe planificarse a largo plazo, considerando la respuesta clínica, la tolerabilidad, las enfermedades concomitantes y la posibilidad de mantener una estrategia terapéutica sostenible 1, 5.
Importancia de los agonistas de GLP-1 en la medicina actual
La relevancia de los agonistas del receptor de GLP-1 radica en que modificaron considerablemente el abordaje farmacológico de las enfermedades metabólicas. Anteriormente, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se concentraba principalmente en disminuir la glucemia, mientras que el tratamiento de la obesidad se orientaba a reducir el peso corporal mediante intervenciones nutricionales, conductuales y farmacológicas.
El desarrollo de estos medicamentos permitió intervenir simultáneamente sobre diferentes mecanismos fisiopatológicos que participan en ambas enfermedades.
Su importancia puede comprenderse a partir de cuatro aspectos fundamentales.
En primer lugar, mejoran el control glucémico mediante mecanismos dependientes de la glucosa, lo que permite reducir la hemoglobina glucosilada con un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia cuando se utilizan sin insulina o sulfonilureas.
En segundo lugar, modifican la regulación del apetito y la saciedad, lo que favorece una reducción sostenida de la ingesta energética y permite alcanzar pérdidas de peso que anteriormente eran difíciles de conseguir exclusivamente mediante determinados tratamientos farmacológicos.
En tercer lugar, determinados integrantes de esta familia han demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Esta propiedad resulta particularmente importante en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, obesidad y enfermedad cardiovascular establecida.
En cuarto lugar, la evidencia clínica ha comenzado a demostrar beneficios renales relevantes, especialmente en personas con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.
Sin embargo, estos beneficios no deben interpretarse como una propiedad uniforme de todos los agonistas de GLP-1. La evidencia debe analizarse para cada molécula y cada indicación, considerando los resultados de los ensayos clínicos, las dosis evaluadas y las características de los pacientes.
Conclusión
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 constituyen una familia farmacológica de gran importancia para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Su mecanismo de acción se basa en la activación de receptores incretínicos que regulan la secreción de insulina, la liberación de glucagón, el vaciamiento gástrico y los circuitos neuronales encargados de controlar el apetito y la saciedad.
La interacción de estos mecanismos permite disminuir la glucemia, reducir la ingesta energética y favorecer la pérdida de peso. Además, determinados medicamentos han demostrado beneficios cardiovasculares y renales en poblaciones específicas, lo que amplía su importancia más allá del control metabólico convencional.
No obstante, su utilización requiere supervisión médica, selección apropiada del medicamento, titulación gradual y vigilancia de los efectos adversos. La aparición de náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y alteraciones gastrointestinales puede limitar la tolerabilidad, mientras que determinados antecedentes clínicos requieren precauciones adicionales.
En términos fisiopatológicos, su principal contribución consiste en intervenir sobre mecanismos hormonales y neurológicos que participan directamente en la regulación del metabolismo energético. Por esta razón, representan una herramienta terapéutica importante en el abordaje integral de las enfermedades cardiometabólicas, aunque no sustituyen la alimentación adecuada, la actividad física ni el seguimiento clínico prolongado.
Fuente y lecturas recomendadas:
1. Holst, J. J. (2024). GLP-1 physiology in obesity and development of incretin-based drugs for chronic weight management. Nature Metabolism, 6, 1866–1885. https://doi.org/10.1038/s42255-024-01113-9
2. Liu, Q. K. (2024). Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonists. Frontiers in Endocrinology, 15, 1431292. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1431292
3. Mullur, N., Morissette, A., Morrow, N. M., & Mulvihill, E. E. (2024). GLP-1 receptor agonist-based therapies and cardiovascular risk: A review of mechanisms. Journal of Endocrinology, 263(1), e240046. https://doi.org/10.1530/JOE-24-0046
4. Zheng, Z., Zong, Y., Ma, Y., Tian, Y., Pang, Y., Zhang, C., et al. (2024). Glucagon-like peptide-1 receptor: Mechanisms and advances in therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9, Article 234. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z
5. Wilding, J. P. H., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., McGowan, B. M., Rosenstock, J., Tran, M. T. D., Wadden, T. A., Wharton, S., Yokote, K., Zeuthen, N., & Kushner, R. F. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. The New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
6. Lincoff, A. M., Brown-Frandsen, K., Colhoun, H. M., Deanfield, J., Emerson, S. S., Esbjerg, S., et al. (2023). Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. The New England Journal of Medicine, 389(24), 2221–2232. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307563
7. Perkovic, V., Tuttle, K. R., Rossing, P., Mahaffey, K. W., Mann, J. F. E., Bakris, G., et al. (2024). Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 391, 109–121. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2403347
8. Suissa, K., Cromer, S. J., & Patorno, E. (2024). GLP-1 receptor agonists and gastrointestinal adverse events. JAMA, 331(10), 884–885. https://doi.org/10.1001/jama.2024.0046
9. Rosen, C. J., & Ingelfinger, J. R. (2026). GLP-1 receptor agonists. The New England Journal of Medicine, 394(13), 1313–1324. https://doi.org/10.1056/NEJMra2500106
10. Sawami, K., Tanaka, A., & Node, K. (2024). Updated evidence on cardiovascular and renal effects of GLP-1 receptor agonists and combination therapy with SGLT2 inhibitors and finerenone: A narrative review and perspectives. Cardiovascular Diabetology, 23, Article 410. https://doi.org/10.1186/s12933-024-02500-y
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