La glucogenosis constituye un grupo de trastornos metabólicos heredados en los cuales se ve alterada la síntesis o degradación del glucógeno, el polisacárido de reserva energética por excelencia en los mamíferos. El glucógeno está formado por unidades de glucosa unidas principalmente por enlaces alfa-1,4 y con ramificaciones alfa-1,6, lo que le confiere una estructura altamente ramificada que permite un almacenamiento compacto y una movilización rápida de la glucosa según las necesidades energéticas del organismo. En condiciones fisiológicas normales, los depósitos más abundantes de glucógeno se encuentran en el hígado y en el músculo esquelético. En el hígado, su función principal es mantener la homeostasis de la glucosa en sangre, especialmente durante periodos de ayuno, mientras que en el músculo sirve como fuente inmediata de energía durante la contracción. No obstante, la capacidad de sintetizar glucógeno no se limita a estos tejidos: órganos como el corazón, el músculo liso, el riñón y el intestino también pueden acumular glucógeno, lo que refleja la importancia general de este polímero en el metabolismo energético corporal. Las alteraciones en la síntesis o degradación del glucógeno dan lugar a las glucogenosis, un conjunto de enfermedades que comprometen la disponibilidad de energía y pueden generar complicaciones sistémicas según el tejido afectado.
Desde el punto de vista epidemiológico, las glucogenosis son enfermedades raras, con una incidencia global estimada de aproximadamente uno por cada veinte mil a veinticinco mil nacimientos. Hasta la fecha, se han descrito dieciséis tipos diferentes, clasificados históricamente según la enzima cuya deficiencia subyace al defecto metabólico y numerados en el orden de su descubrimiento. Sin embargo, la distribución de los casos no es uniforme: seis de estos tipos explican la gran mayoría de los diagnósticos. Entre ellos, la glucogenosis tipo I representa alrededor del veinticinco por ciento de los casos; la tipo II, quince por ciento; la tipo III, veinticuatro por ciento; la tipo IV, tres por ciento; mientras que las formas VI y IX, combinadas, alcanzan aproximadamente treinta por ciento. Es importante destacar que algunas variantes de estas enfermedades presentan un espectro clínico más leve y pueden pasar inadvertidas, subestimando así su verdadera frecuencia. En particular, la glucogenosis tipo IX parece ser una causa relativamente común de hipoglucemia recurrente en pacientes varones, aunque con frecuencia no se identifica de manera inmediata debido a su presentación clínica atenuada.
Fisiopatología
El metabolismo de la glucosa y su almacenamiento en forma de glucógeno dependen de una interacción coordinada entre transportadores de membrana, enzimas clave y señales hormonales que regulan el flujo de sustratos hacia los distintos tejidos. En el hígado, el transportador de glucosa de tipo 2 predomina sobre otros transportadores y se caracteriza por su alta capacidad de adaptación a concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa, debido a su constante afinidad relativamente baja por este monosacárido. Esta propiedad funcional permite que la captación de glucosa por los hepatocitos aumente de manera proporcional a los incrementos de glucosa en la sangre, asegurando que, tras una ingesta abundante de carbohidratos, el hígado pueda almacenar eficientemente la glucosa excedente. Una vez en el interior celular, la glucosa es fosforilada rápidamente por la glucocinasa para generar glucosa-6-fosfato, un intermediario central que actúa como nodo metabólico, sirviendo tanto para la generación de energía a través de la glucólisis como para el inicio de la síntesis de glucógeno. La conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato permite que la glucosa se incorpore en las cadenas de glucógeno. La elongación de estas cadenas es catalizada por la sintasa de glucógeno, que forma enlaces alfa-1,4 lineales entre las unidades de glucosa, mientras que la enzima de ramificación introduce enlaces alfa-1,6 en los puntos de ramificación, creando la estructura altamente ramificada característica del glucógeno hepático.
En el músculo esquelético, la dinámica del transporte de glucosa está íntimamente ligada a la insulina y a la actividad contráctil. La exposición a insulina o al ejercicio induce un aumento significativo de transportadores de glucosa de tipo 4 en la membrana plasmática, incrementando así la entrada de glucosa hacia el interior de las fibras musculares. Una vez dentro de la célula, la glucosa puede ser utilizada de forma inmediata como fuente de energía para la contracción o incorporada al glucógeno, que actúa como depósito energético local. Durante los periodos de ayuno, cuando la concentración plasmática de glucosa disminuye, se activan cascadas enzimáticas que regulan la glucogenólisis hepática. Entre estas se incluyen la activación de la adenilato ciclasa, la fosforilasa b cinasa y la proteína cinasa dependiente del monofosfato de adenosina cíclico. Estas enzimas convergen en la activación de la fosforilasa de glucógeno, que cataliza la liberación de glucosa-1-fosfato a partir del glucógeno hepático. La glucosa-6-fosfato resultante puede ser finalmente convertida en glucosa libre, que se libera hacia la circulación para mantener la homeostasis glucémica. Es importante destacar que el músculo carece de glucosa-6-fosfatasa, por lo que no puede liberar glucosa al torrente sanguíneo; su glucógeno se utiliza exclusivamente para el metabolismo energético local y para aportar sustratos como lactato, piruvato y alanina a la gluconeogénesis hepática en fases tempranas del ayuno. Durante el ejercicio, la glucogenólisis muscular es especialmente intensa en los primeros minutos, y a medida que se prolonga la actividad física, los sustratos circulantes, incluyendo glucosa y ácidos grasos libres, adquieren una participación cada vez mayor en la generación de energía.
Las glucogenosis representan un grupo de enfermedades hereditarias en las cuales la síntesis o la degradación del glucógeno se encuentra comprometida. La mayoría de estas enfermedades son de herencia autosómica recesiva, salvo por un subtipo ligado al cromosoma X, la glucogenosis tipo IX. Todas ellas se originan por mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en la síntesis o degradación del glucógeno y pueden afectar principalmente al hígado, al músculo esquelético o al riñón. Estas alteraciones resultan en concentraciones anómalas de glucógeno en los tejidos y, en muchos casos, en modificaciones de la estructura molecular del polímero, lo que repercute directamente en la disponibilidad de energía y en la homeostasis metabólica del organismo.
Manifestaciones clínicas
Las glucogenosis representan un conjunto de trastornos metabólicos hereditarios en los cuales la síntesis o degradación del glucógeno se encuentra alterada debido a defectos en enzimas específicas o en proteínas relacionadas con el metabolismo de este polímero de glucosa. Estas alteraciones generan un acúmulo anormal de glucógeno en determinados tejidos o bien una incapacidad para movilizarlo según las necesidades energéticas del organismo, dando lugar a un espectro de manifestaciones clínicas que varía según el tejido predominantemente afectado.
En el caso de las glucogenosis de predominio hepático, el hígado se ve afectado de manera principal. La acumulación excesiva de glucógeno en los hepatocitos da lugar a un aumento del tamaño del órgano, fenómeno conocido como hepatomegalia. Esta expansión hepática se acompaña de alteraciones en la homeostasis de la glucosa, especialmente hipoglucemia, que puede ser más o menos grave dependiendo del tipo de defecto enzimático. La hipoglucemia se vuelve particularmente evidente durante los periodos de ayuno, cuando la capacidad del hígado para liberar glucosa a la circulación se encuentra comprometida. Ejemplos representativos incluyen la enfermedad de von Gierke, causada por la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, que se caracteriza por hipoglucemia severa, hepatomegalia, acidosis láctica, hiperuricemia y retraso del crecimiento; y la enfermedad de Hers, originada por la deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática, que provoca hepatomegalia, hipoglucemia moderada, alteraciones en el crecimiento y elevación de lípidos y transaminasas séricas. Otras formas, como la glucogenosis tipo 0, por deficiencia de la glucógeno sintasa hepática, muestran un hígado de tamaño normal o reducido y alternancia entre hipoglucemia en ayunas y hiperglucemia posprandial.
Por el contrario, las glucogenosis musculares presentan un cuadro clínico centrado en la capacidad funcional del músculo esquelético. La incapacidad para degradar adecuadamente el glucógeno muscular se traduce en intolerancia al ejercicio, calambres, fatiga fácil y debilidad progresiva, debido a que el músculo no puede acceder a reservas energéticas de manera eficiente. La enfermedad de McArdle, provocada por la deficiencia de la fosforilasa del glucógeno muscular, es paradigmática: los síntomas suelen iniciarse en la adolescencia o en la juventud con intolerancia al ejercicio, mialgias y calambres, y puede acompañarse de episodios de mioglobinuria tras actividad física intensa. Con el tiempo, los pacientes pueden presentar debilidad muscular persistente y atrofia, con sustitución grasa progresiva. La enfermedad de Tarui, por deficiencia de la fosfofructocinasa muscular, se caracteriza por manifestaciones similares, incluyendo fatiga temprana, calambres y rabdomiólisis inducida por ejercicio, a menudo acompañada de leves alteraciones hematológicas y metabólicas.
Algunas glucogenosis combinan afectación hepática y muscular, como la enfermedad de Cori o Forbes, debida a la deficiencia de la enzima desramificadora, que produce hepatomegalia, hipoglucemia cetósica y debilidad muscular variable. Por otro lado, la enfermedad de Andersen, provocada por la deficiencia de la enzima ramificadora del glucógeno, se manifiesta principalmente con hepatopatía progresiva desde la infancia, con riesgo de cirrosis y compromiso multisistémico en formas neuromusculares menos frecuentes.
Otros subtipos, como la glucogenosis tipo IX, causada por deficiencia de la fosforilasa b cinasa, combinan hepatomegalia leve, hipoglucemia moderada, retraso en el crecimiento y alteraciones bioquímicas como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y elevación de transaminasas. Esta forma puede heredarse de manera autosómica recesiva o ligada al cromosoma X, lo que refleja la diversidad genética y clínica de estas enfermedades.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico de las formas más frecuentes de glucogenosis se ha transformado notablemente gracias a los avances en genética molecular, que permiten identificar de manera precisa los defectos enzimáticos responsables de estas enfermedades. El procedimiento se basa en la obtención de material genético del paciente, generalmente en forma de ácido desoxirribonucleico extraído de leucocitos presentes en muestras de sangre o, de manera alternativa, de células epiteliales obtenidas a través de saliva. Una vez aislado el ADN, se emplean técnicas de secuenciación y análisis molecular que permiten identificar mutaciones puntuales, deleciones, inserciones o alteraciones más complejas en los genes que codifican las enzimas implicadas en la síntesis o degradación del glucógeno.
Estas técnicas de genética molecular ofrecen una ventaja significativa frente a los métodos tradicionales basados en la biopsia hepática o muscular, ya que evitan procedimientos invasivos y reducen los riesgos asociados. Además, permiten establecer un diagnóstico definitivo incluso en casos en los que la presentación clínica es atípica o leve, situación que ocurre con frecuencia en algunos subtipos de glucogenosis, como la glucogenosis tipo IX ligada al cromosoma X. La identificación exacta de la mutación responsable no solo confirma la enfermedad, sino que también posibilita la predicción de la gravedad clínica, la orientación sobre el pronóstico y la planificación de estrategias terapéuticas individualizadas.
Asimismo, el análisis genético permite la realización de estudios familiares y el consejo genético, dado que la mayoría de estas enfermedades son hereditarias y siguen un patrón autosómico recesivo, salvo excepciones como la glucogenosis tipo IX. De esta manera, la genética molecular no solo cumple una función diagnóstica, sino que se convierte en una herramienta fundamental para la prevención, el seguimiento clínico y la investigación de nuevas terapias dirigidas a corregir o compensar las alteraciones enzimáticas.
Tratamiento
El tratamiento de las glucogenosis hepáticas tiene como objetivo central mantener la glucosa plasmática dentro de rangos fisiológicos y prevenir tanto la hipoglucemia como las consecuencias metabólicas derivadas de la activación de mecanismos de contrarregulación. La estrategia terapéutica se determina en gran medida por la capacidad del hígado para realizar la gluconeogénesis. En la glucogenosis tipo I, la deficiencia de glucosa-6-fosfato impide no solo la degradación del glucógeno, sino también la generación de glucosa a partir de precursores no glucídicos, limitando gravemente la producción endógena de glucosa. En contraste, en otros tipos de glucogenosis hepáticas, la gluconeogénesis permanece funcional, lo que permite que aminoácidos derivados de proteínas puedan ser utilizados como sustratos para mantener la glucemia durante los periodos de ayuno. La oxidación de ácidos grasos se mantiene intacta en la mayoría de los subtipos, permitiendo la producción de cuerpos cetónicos que pueden servir como fuente energética alternativa durante episodios de hipoglucemia, excepto en la glucogenosis tipo I, en la cual esta vía metabólica también se encuentra afectada.
El manejo nutricional de la glucogenosis tipo I se centra en el suministro continuo de glucosa para mantener niveles sanguíneos estables, entre aproximadamente setenta y noventa miligramos por decilitro antes de las comidas y durante la noche. Mantener la glucemia por encima de setenta miligramos por decilitro es crítico para evitar la activación de rutas metabólicas compensatorias que desvían la glucosa-6-fosfato hacia vías alternativas, generando acumulación de lactato, ácidos grasos y ácido úrico, y provocando alteraciones bioquímicas como hiperlactacidemia, hipertrigliceridemia e hiperuricemia. En lactantes, este suministro continuo de glucosa se logra mediante tomas frecuentes a lo largo del día y, durante la noche, mediante nutrición intragástrica a través de sondas nasogástricas o de gastrostomía.
A partir de los seis a doce meses de edad, se puede introducir fécula de maíz crudo como fuente de liberación lenta de glucosa. Este polisacárido se digiere de manera gradual, proporcionando un flujo constante de glucosa hacia la circulación y permitiendo espaciar las tomas. Inicialmente, se administra cada tres horas, y con el crecimiento del niño y el control regular de glucemia y lactato, los intervalos entre tomas pueden extenderse progresivamente hasta cuatro o cinco horas. En pacientes mayores, existen formulaciones de almidón de maíz de liberación prolongada que permiten mantener la glucemia durante toda la noche sin interrupciones, aunque estas no se recomiendan en menores de cinco años debido a la inmadurez digestiva y metabólica.
Además, la dieta debe limitar estrictamente la ingesta de fructosa y galactosa, ya que estos azúcares no pueden convertirse eficientemente en glucosa utilizable y su consumo en cantidades elevadas puede exacerbar los desequilibrios metabólicos característicos de la enfermedad, aumentando el riesgo de hiperlactacidemia y dislipidemia.
El manejo terapéutico de las glucogenosis hepáticas y de las formas combinadas con afectación inmune o intestinal se centra en corregir las alteraciones metabólicas y prevenir complicaciones sistémicas, ajustando la dieta y, cuando es necesario, incorporando tratamientos farmacológicos específicos. En términos generales, un control dietético adecuado logra mejorar de manera significativa los desequilibrios bioquímicos característicos de la enfermedad; sin embargo, en algunos pacientes persiste la elevación de ácido úrico y triglicéridos en sangre, incluso con adherencia estricta a la dieta. En estos casos, se indica la administración de fármacos específicos: el alopurinol para reducir la hiperuricemia y el gemfibrocilo para disminuir los niveles de triglicéridos plasmáticos, con el fin de minimizar el riesgo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares asociadas.
La glucogenosis tipo Ib se distingue por la presencia de neutropenia, la cual responde favorablemente al tratamiento con dosis bajas de factor estimulante de colonias de granulocitos. Este enfoque permite incrementar la supervivencia y funcionalidad de los neutrófilos, reduciendo la frecuencia de infecciones. No obstante, el tratamiento con este factor de crecimiento conlleva riesgos, como la esplenomegalia y, en casos extremadamente raros, el desarrollo de leucemia, por lo que la dosis inicial recomendada es significativamente menor que la utilizada en otras patologías hematológicas, ajustándose a la cantidad mínima eficaz para prevenir infecciones recurrentes. La suplementación con vitamina E ha mostrado efectos beneficiosos al prolongar la vida de los neutrófilos, lo que permite mantener la eficacia terapéutica con dosis menores de factor estimulante.
En casi todos los pacientes con glucogenosis tipo Ib se observa una enterocolitis que simula la enfermedad de Crohn, predominantemente afectando al intestino delgado. La mesalacina constituye el tratamiento de primera elección para esta manifestación, debido a su acción antiinflamatoria localizada y a la reducción de la actividad intestinal inflamatoria.
En las otras formas de glucogenosis hepáticas, el manejo dietético se basa en una ingesta elevada de proteínas, con valores aproximados de dos a tres gramos por kilogramo de peso, complementada con hidratos de carbono complejos y fécula de maíz crudo administrada cada seis a ocho horas, garantizando que la glucemia se mantenga por encima de setenta y cinco miligramos por decilitro. La regulación precisa de la fécula de maíz es particularmente importante porque, dado que en estas formas la β-oxidación de ácidos grasos permanece intacta, se pueden generar cuerpos cetónicos con rapidez durante periodos de ayuno o déficit calórico. Mantener la concentración de cetonas por debajo de 0,3 milimoles por litro asegura un estado metabólico estable y evita la cetosis excesiva.
La dosificación proteica tiene como objetivo mantener niveles adecuados de proteínas totales y prealbúmina, reflejando un estado nutricional óptimo y facilitando la síntesis proteica normal. En estas formas de glucogenosis, el consumo de fructosa y sacarosa no requiere una restricción absoluta, aunque se recomienda limitar su ingesta para evitar acumulación excesiva de glucógeno. Esta precaución es especialmente relevante en la glucogenosis tipo III, donde el exceso de glucógeno hepático o muscular se asocia con el empeoramiento de la miocardiopatía hipertrófica concomitante.
Complicaciones
En las glucogenosis hepáticas, especialmente en los subtipos I y III, las complicaciones a largo plazo solían ser una consecuencia frecuente y significativa de la enfermedad. No obstante, la acumulación creciente de evidencia clínica indica que estas complicaciones pueden retrasarse, e incluso prevenirse, mediante un manejo metabólico estricto y sostenido a lo largo del tiempo. El control constante de la glucemia, la ingesta adecuada de proteínas y carbohidratos complejos, así como la regulación del aporte de azúcares simples, se ha convertido en un pilar fundamental para reducir el riesgo de daños orgánicos a largo plazo.
Entre las complicaciones más relevantes en la glucogenosis tipo I se encuentran los adenomas hepáticos, que pueden manifestarse durante la adolescencia o al inicio de la vida adulta. Estos tumores presentan un crecimiento progresivo y, en ocasiones, pueden experimentar transformación maligna o hemorragias hacia la cavidad peritoneal, con consecuencias potencialmente graves. Otro fenómeno común es la afectación renal, que se traduce en nefrocalcinosis y nefrolitiasis, generalmente secundarias a hipocitraturia. Estos trastornos pueden prevenirse mediante la administración oral de citrato, lo que ayuda a normalizar la excreción renal y prevenir la formación de cálculos. Mantener un control metabólico óptimo también protege frente a disfunción tubular, glomeruloesclerosis segmentaria focal, anemia, gota y pérdida de masa ósea, previniendo la osteoporosis asociada.
En la glucogenosis tipo III, la miocardiopatía hipertrófica constituye una de las complicaciones más relevantes. Esta patología cardiaca se asocia con la acumulación excesiva de glucógeno en el tejido cardíaco, lo que compromete progresivamente la función ventricular. Sin embargo, se ha comprobado que una dieta estrictamente controlada, limitada en azúcares simples y con un aporte regulado de carbohidratos, puede normalizar la función cardíaca y retrasar o incluso evitar la progresión de la miocardiopatía. En estos pacientes, los adenomas hepáticos aparecen en alrededor del diez por ciento de los casos, pero la transformación a carcinoma hepatocelular es poco frecuente.
En relación con la función muscular, los pacientes con glucogenosis tipo III suelen permanecer asintomáticos durante la infancia y los primeros años de la edad adulta. No obstante, la miopatía progresiva puede iniciar en la adolescencia y, con el tiempo, convertirse en una causa significativa de discapacidad. Se ha demostrado que la instauración temprana de una dieta muy rica en proteínas, con aportes de tres a cuatro gramos por kilogramo de peso corporal, contribuye a retrasar la aparición y progresión de la debilidad muscular.
Otros subtipos, como las glucogenosis tipo 0, VI y IX, presentan complicaciones más limitadas, destacando la talla baja y la osteoporosis como los problemas más frecuentes. Estos efectos pueden prevenirse mediante un control metabólico adecuado y la evitación de estados cetósicos prolongados. En la glucogenosis tipo IX no tratada, se han descrito casos de cirrosis, pero la instauración oportuna de tratamiento nutricional y metabólico permite prevenir la aparición de lesiones cicatriciales hepáticas.
Pronóstico
En la actualidad, el pronóstico de las glucogenosis hepáticas ha experimentado una notable mejoría, alcanzando niveles considerados excelentes. Esta transformación se debe fundamentalmente a la implementación de estrategias de manejo metabólico estrictas y personalizadas, que permiten mantener la homeostasis energética, prevenir la hipoglucemia y minimizar las complicaciones orgánicas a largo plazo. Gracias a este control clínico, los pacientes pueden alcanzar la edad adulta con una calidad de vida significativamente preservada, y situaciones que anteriormente eran de alto riesgo, como el embarazo, se han convertido en procesos relativamente seguros y rutinarios bajo supervisión médica especializada.
El trasplante hepático, que en el pasado se consideraba una opción terapéutica más frecuente, actualmente se reserva como recurso de último nivel, indicado únicamente en casos de insuficiencia hepática progresiva o complicaciones metabólicas intratables, dada la alta eficacia del manejo dietético y farmacológico y los riesgos inherentes al procedimiento. Esta tendencia se ve reforzada por las perspectivas futuras de la terapia génica, que promete una intervención más específica y menos invasiva.
La terapia génica ha demostrado eficacia en modelos animales de glucogenosis tipo I y II, donde la introducción de genes funcionales que codifican para las enzimas deficientes ha corregido alteraciones metabólicas clave y prevenido complicaciones a largo plazo. Estos resultados preclínicos han sentado las bases para la transición hacia estudios en seres humanos, y recientemente se han iniciado ensayos clínicos en pacientes con glucogenosis tipo Ia, explorando la viabilidad y seguridad de este enfoque innovador.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
- Rozman, C., & Cardellach López, F. (Eds.). (2024). Medicina interna (20.ª ed.). Elsevier España.
