El mixedema debe entenderse como la expresión clínica de una deficiencia tiroidea intensa y sostenida, en la que la reducción de la acción de las hormonas tiroideas altera simultáneamente el metabolismo celular, la función cardiovascular, la regulación térmica, la función renal, el sistema nervioso central, la ventilación y la composición de la matriz extracelular. El término se utiliza en dos sentidos relacionados: puede describir las alteraciones cutáneas y del tejido subcutáneo producidas por el hipotiroidismo avanzado, especialmente el edema sin fóvea, y también puede emplearse para denominar el estado sistémico de hipotiroidismo grave. Cuando esa deficiencia deja de ser compensable y aparece descompensación multisistémica con alteración del estado mental, hipotermia y deterioro cardiovascular o respiratorio, se establece el cuadro denominado coma mixedematoso. La denominación «coma» resulta imperfecta, ya que una proporción importante de los pacientes no se encuentra en coma profundo; el elemento neurológico fundamental es el deterioro progresivo del estado mental, que puede manifestarse como somnolencia, letargo, confusión, estupor, psicosis o coma.
Fisiopatología del mixedema
La característica fundamental del mixedema cutáneo es el edema sin fóvea, que lo diferencia del edema producido predominantemente por aumento de la presión hidrostática, disminución de la presión oncótica o retención aguda de sodio y agua. En el hipotiroidismo grave se modifica el metabolismo de los componentes de la matriz extracelular, particularmente de los glucosaminoglicanos. Estas moléculas poseen una elevada capacidad para fijar agua y aumentan su presencia en el intersticio cutáneo. El ácido hialurónico tiene especial importancia en este proceso, ya que su acumulación aumenta la retención de agua dentro de la matriz extracelular y contribuye a la consistencia firme y no depresible del tejido. Estudios bioquímicos realizados en pacientes con mixedema primario demostraron una concentración aumentada de ácido hialurónico en la piel antes del tratamiento y una reducción de dicha acumulación después de la administración de levotiroxina, lo que proporciona una relación fisiopatológica directa entre la deficiencia hormonal y la alteración cutánea.
El edema mixedematoso no representa, por tanto, una simple acumulación pasiva de líquido. La alteración de la matriz extracelular modifica las propiedades físicas del intersticio y dificulta el desplazamiento normal del líquido hacia los vasos linfáticos. Los estudios fisiológicos han demostrado aumento de la acumulación extravascular de proteínas, particularmente albúmina, así como prolongación del tiempo de tránsito de estas proteínas por el espacio extravascular y alteración del drenaje linfático. Esto explica por qué el edema puede ser firme y persistente y por qué puede coexistir con un volumen plasmático relativamente reducido. El mixedema constituye, desde este punto de vista, una forma particular de edema intersticial en la que participan simultáneamente la acumulación de glucosaminoglicanos, la retención de agua y proteínas y la alteración del drenaje linfático.
La acumulación de glucosaminoglicanos también ayuda a explicar varias manifestaciones físicas clásicas. La piel se vuelve seca, áspera y engrosada debido a la reducción de la actividad metabólica cutánea y a las modificaciones de la matriz extracelular. El edema de la dermis y del tejido subcutáneo puede producir una facies abotagada, con aumento aparente del volumen facial, engrosamiento de los labios y edema periorbitario. La infiltración de los tejidos blandos puede modificar también la voz, favorecer la macroglosia relativa y contribuir a la obstrucción de la vía aérea superior. Estas alteraciones no son fenómenos independientes, sino distintas expresiones anatómicas de la acción deficiente de las hormonas tiroideas sobre tejidos que dependen de ellas para mantener su metabolismo y composición normales.
Es importante distinguir este mixedema generalizado del mixedema pretibial, que constituye una manifestación dermatológica autoinmunitaria diferente y está particularmente asociado con la enfermedad de Graves. En el mixedema pretibial también existe producción excesiva de glucosaminoglicanos por fibroblastos, pero el mecanismo inmunológico y la distribución anatómica son diferentes. Por ello, la presencia de edema sin fóvea en una persona con enfermedad tiroidea no debe interpretarse automáticamente como una consecuencia de hipotiroidismo sistémico.
Causa y contexto clínico
El mixedema sistémico aparece habitualmente después de una evolución prolongada de hipotiroidismo manifiesto. En regiones con suficiente aporte de yodo, la causa predominante de hipotiroidismo primario es la tiroiditis autoinmunitaria crónica de Hashimoto, caracterizada por infiltración linfocítica, destrucción progresiva del tejido tiroideo y fibrosis. En los países desarrollados constituye la causa más frecuente de hipotiroidismo. A escala mundial, sin embargo, la situación epidemiológica es diferente, ya que la deficiencia de yodo continúa siendo una causa importante de hipotiroidismo en regiones con insuficiencia nutricional de este micronutriente.
La progresión hacia mixedema requiere generalmente una deficiencia hormonal suficientemente intensa y prolongada. El organismo puede compensar durante mucho tiempo una disminución parcial de la producción tiroidea mediante mecanismos neuroendocrinos y metabólicos, por lo que el hipotiroidismo puede permanecer clínicamente discreto. Cuando la deficiencia se vuelve extrema, disminuye la capacidad de mantener la termogénesis, el gasto cardíaco, la ventilación, la función renal y el metabolismo energético. En consecuencia, el cuadro deja de ser una alteración exclusivamente endocrina y adquiere características de insuficiencia multiorgánica.
El mixedema avanzado es actualmente poco frecuente en los sistemas sanitarios con acceso amplio a pruebas de función tiroidea y tratamiento sustitutivo. La posibilidad de medir de manera rutinaria la concentración de tirotropina y tiroxina libre permite identificar el hipotiroidismo antes de que alcance grados extremos, mientras que la disponibilidad de levotiroxina permite corregir de manera eficaz la deficiencia hormonal. Esta situación ha reducido la frecuencia de las formas extremas, aunque no las ha eliminado. El coma mixedematoso continúa apareciendo, especialmente cuando existe hipotiroidismo previamente desconocido, tratamiento insuficiente, interrupción del tratamiento, dificultades de acceso a la atención sanitaria o coexistencia de enfermedades que precipitan una descompensación aguda.
Coma mixedematoso
El coma mixedematoso representa la forma más grave de descompensación del hipotiroidismo. No debe considerarse simplemente como una concentración extremadamente baja de tiroxina. De hecho, ninguna concentración aislada de tiroxina libre o de tirotropina establece por sí misma el diagnóstico. La enfermedad se reconoce por la combinación de hipotiroidismo intenso con alteraciones neurológicas, hipotermia, disfunción cardiovascular, insuficiencia ventilatoria y alteraciones metabólicas, habitualmente en presencia de un factor precipitante.
La incidencia estimada en Estados Unidos es extraordinariamente baja, alrededor de 2.56 casos por millón de personas por año. Esta cifra procede de análisis epidemiológicos nacionales y pone de manifiesto que se trata de una emergencia endocrina excepcional. Sin embargo, su rareza contrasta con su gravedad: las series clínicas han comunicado mortalidades muy variables, desde aproximadamente 6.8% hasta 60% o incluso 60–70%, dependiendo de la población estudiada, la definición empleada, la gravedad de los pacientes incluidos y el contexto sanitario. Por ello, no existe una única cifra universal de mortalidad. Los datos contemporáneos suelen situar la mortalidad hospitalaria aproximadamente en el intervalo de 30–40%, mientras que determinadas series y revisiones continúan describiendo tasas cercanas a 60%.
La elevada mortalidad se explica por la naturaleza multisistémica del proceso. La deficiencia extrema de hormonas tiroideas reduce la actividad metabólica celular y altera la capacidad del organismo para responder a situaciones de estrés. Cuando aparece una infección, exposición al frío, evento cardiovascular, enfermedad cerebrovascular o exposición a fármacos depresores del sistema nervioso central, las reservas fisiológicas pueden resultar insuficientes. El paciente entra entonces en una espiral de hipotermia, disminución del gasto cardíaco, hipoperfusión, hipoventilación, alteraciones metabólicas y deterioro neurológico.
Alteración de la termorregulación
La hipotermia constituye uno de los hallazgos más característicos. Las hormonas tiroideas participan en la generación y conservación del calor mediante efectos sobre el metabolismo energético, el consumo de oxígeno y la actividad de múltiples tejidos. Cuando la actividad hormonal disminuye de manera extrema, la producción endógena de calor se reduce y el organismo pierde capacidad para responder apropiadamente a temperaturas ambientales bajas. La hipotermia puede ser profunda y, en casos graves, alcanzar temperaturas inferiores a 32 °C.
La hipotermia tiene además consecuencias que agravan el cuadro inicial. Reduce todavía más la frecuencia cardíaca, disminuye el metabolismo, altera la función neurológica y puede favorecer trastornos de conducción y arritmias. De esta manera se establece un círculo fisiopatológico en el que la deficiencia tiroidea produce hipotermia y la hipotermia profundiza la depresión cardiovascular y neurológica. La temperatura corporal, por tanto, no es solamente un marcador de gravedad, sino uno de los componentes del deterioro sistémico.
Alteraciones cardiovasculares
La bradicardia refleja la reducción de los efectos cronotrópicos e inotrópicos de las hormonas tiroideas sobre el corazón. Disminuyen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y el gasto cardíaco, mientras que pueden aumentar las resistencias vasculares sistémicas. El resultado puede ser hipotensión e hipoperfusión tisular. En los cuadros más graves aparecen insuficiencia cardíaca, derrames serosos, alteraciones electrocardiográficas, edema pulmonar y arritmias.
La reducción del gasto cardíaco adquiere especial importancia porque limita la capacidad del organismo para responder a una infección o a cualquier otro factor de estrés. En un paciente con reservas cardiovasculares previamente reducidas, incluso una agresión relativamente moderada puede producir hipotensión persistente y deterioro de la perfusión de órganos. La edad avanzada y la enfermedad cardiovascular preexistente aumentan además la vulnerabilidad frente a la reposición rápida de hormona tiroidea, razón por la cual las dosis iniciales deben individualizarse.
Alteración neurológica
El deterioro del estado mental constituye uno de los elementos centrales del diagnóstico. Puede comenzar como somnolencia o letargo y progresar hacia confusión, desorientación, estupor, psicosis, convulsiones o coma. El término «coma mixedematoso» no exige, por tanto, la presencia de coma profundo. Lo fundamental es demostrar una alteración significativa de la función cerebral en el contexto de hipotiroidismo grave y deterioro sistémico.
La alteración neurológica resulta de la combinación de varios mecanismos. La reducción del metabolismo cerebral se suma a la hipotermia, la hiponatremia, la hipoxemia, la hipercapnia y la hipoperfusión. Cuando la ventilación disminuye, se acumula dióxido de carbono y aparece hipercapnia, mientras que la hipoxemia puede producir deterioro adicional de la función cerebral. Por ello, la alteración de la conciencia no debe atribuirse exclusivamente a la deficiencia tiroidea sin evaluar simultáneamente la ventilación, la oxigenación, los electrolitos, la glucemia, las infecciones y las causas neurológicas estructurales.
Alteraciones respiratorias
La hipoventilación constituye otra complicación fundamental. La reducción del estímulo ventilatorio, la debilidad muscular, la obesidad que puede coexistir con hipotiroidismo, la obstrucción de la vía aérea superior por infiltración mixedematosa y la depresión adicional causada por fármacos sedantes pueden combinarse para producir insuficiencia respiratoria. La hipoventilación provoca retención de dióxido de carbono y puede acompañarse de hipoxemia y acidosis respiratoria.
La importancia de esta alteración explica por qué la evaluación respiratoria debe realizarse de manera activa y no esperar a que aparezca una parada respiratoria. En pacientes con deterioro importante del estado mental, hipercapnia, hipoxemia o incapacidad para proteger la vía aérea puede ser necesaria la ventilación mecánica. El soporte ventilatorio no sustituye el tratamiento endocrino, pero permite mantener la oxigenación y eliminar dióxido de carbono mientras se revierte la causa metabólica.
Alteraciones renales y electrolíticas
La hiponatremia es una alteración frecuente. La deficiencia de hormonas tiroideas reduce la capacidad renal para eliminar agua libre y altera el manejo renal del sodio. La disminución del filtrado glomerular también contribuye a limitar la excreción de agua. El resultado es una dilución del sodio plasmático, que puede agravarse por otros factores presentes durante una enfermedad crítica.
La hiponatremia es particularmente importante porque puede contribuir directamente al deterioro neurológico. Por esta razón, cuando un paciente presenta hiponatremia asociada con hipotermia, bradicardia y alteración del estado mental debe considerarse seriamente el hipotiroidismo grave dentro del diagnóstico diferencial. Sin embargo, la hiponatremia no es específica del coma mixedematoso y también puede aparecer en insuficiencia suprarrenal, sepsis, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática y numerosas otras enfermedades.
Alteraciones metabólicas
La hipoglucemia puede aparecer durante la descompensación extrema. La disminución de la actividad metabólica y de la producción hepática de glucosa, combinada con una respuesta contrarreguladora insuficiente y con enfermedades concomitantes, puede reducir la glucemia. En un paciente con alteración de la conciencia, la hipoglucemia constituye además una causa potencialmente reversible de deterioro neurológico que debe identificarse inmediatamente.
La acidosis láctica puede reflejar hipoperfusión tisular secundaria a bajo gasto cardíaco e hipotensión. La disminución del metabolismo oxidativo y la alteración de la perfusión periférica pueden favorecer la producción y acumulación de lactato. Cuando la acidosis láctica es intensa, debe buscarse además un factor precipitante, especialmente sepsis, hipoxia, shock o insuficiencia cardiovascular, ya que el coma mixedematoso y el factor desencadenante suelen coexistir.
Alteraciones hormonales
En el hipotiroidismo primario grave se espera una tirotropina elevada y una tiroxina libre muy baja, reflejando la incapacidad de la glándula tiroides para producir cantidades adecuadas de hormona a pesar de la estimulación hipofisaria intensa. Sin embargo, la concentración de tirotropina puede variar ampliamente en pacientes con coma mixedematoso. En el hipotiroidismo central, producido por enfermedad hipofisaria o hipotalámica, la tiroxina libre puede estar muy disminuida mientras la tirotropina permanece baja, normal o inapropiadamente poco elevada. Por ello, una tirotropina que no esté elevada no excluye el diagnóstico.
La evaluación del cortisol adquiere especial importancia. Un paciente con coma mixedematoso puede presentar insuficiencia suprarrenal concomitante, particularmente cuando existe enfermedad autoinmunitaria, enfermedad hipofisaria o una situación crítica capaz de alterar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Además, la administración de hormona tiroidea puede aumentar el metabolismo del cortisol y precipitar una descompensación si existe una reserva suprarrenal insuficiente. Por esta razón, la recomendación terapéutica consiste en administrar glucocorticoides antes de la reposición de hormona tiroidea cuando el coma mixedematoso es altamente probable.
Factores precipitantes
El coma mixedematoso generalmente aparece sobre un hipotiroidismo crónico, pero con frecuencia existe un factor precipitante que transforma una situación compensada en una emergencia. Las infecciones son particularmente importantes, ya que pueden aumentar considerablemente las necesidades metabólicas y desencadenar una respuesta sistémica que el paciente hipotiroideo grave no puede sostener. Se han descrito también enfermedad cerebrovascular, infarto de miocardio, traumatismos, procedimientos quirúrgicos y exposición al frío.
Los sedantes y otros depresores del sistema nervioso central son particularmente relevantes porque pueden agravar la hipoventilación y el deterioro de la conciencia. En un paciente con reserva ventilatoria reducida, una dosis farmacológica que sería tolerable para una persona eutiroidea puede contribuir a una insuficiencia respiratoria grave. Esto explica la importancia de revisar cuidadosamente todos los medicamentos utilizados antes de la descompensación.
La exposición al frío tiene una relación fisiopatológica particularmente estrecha con el coma mixedematoso. El paciente con hipotiroidismo avanzado tiene una capacidad limitada para generar calor y responder mediante mecanismos termogénicos. Si además se expone a temperaturas ambientales bajas, puede desarrollar hipotermia progresiva, que posteriormente intensifica la depresión cardiovascular y neurológica.
Diagnóstico
El diagnóstico es fundamentalmente clínico, apoyado por las pruebas hormonales y metabólicas. No existe un valor único de tirotropina, tiroxina libre o temperatura que establezca por sí mismo el diagnóstico. La combinación de hipotiroidismo grave, alteración del estado mental, hipotermia, bradicardia, hipotensión, hipoventilación, hiponatremia, hipoglucemia y un factor precipitante proporciona una probabilidad diagnóstica mucho mayor que cualquier hallazgo aislado.
Una herramienta objetiva es la escala diagnóstica desarrollada para coma mixedematoso, que integra seis dominios: alteración termorreguladora, alteración del sistema nervioso central, manifestaciones gastrointestinales, disfunción cardiovascular, alteraciones metabólicas y presencia de un factor precipitante. Una puntuación de 60 o más es altamente sugestiva del diagnóstico; valores de 25 a 59 indican riesgo o sospecha y una puntuación inferior a 25 hace que el diagnóstico sea menos probable. Esta herramienta puede ayudar cuando el cuadro no es clásico, pero no sustituye el juicio clínico y debe interpretarse dentro del contexto general.
Tratamiento
El tratamiento debe iniciarse ante una sospecha clínica elevada y no debe retrasarse hasta disponer de todos los resultados de laboratorio. La gravedad de la enfermedad hace que el beneficio potencial de iniciar precozmente la reposición hormonal supere el riesgo asociado con esperar una confirmación bioquímica completa. El paciente debe recibir tratamiento en una unidad de cuidados intensivos o en un entorno equivalente capaz de proporcionar vigilancia cardiovascular, respiratoria y metabólica continua.
La primera intervención endocrina fundamental consiste en administrar glucocorticoides intravenosos de manera empírica, antes de la hormona tiroidea. Una estrategia habitual es obtener, cuando esto no retrase el tratamiento, una muestra para cortisol y posteriormente administrar hidrocortisona intravenosa en dosis de estrés. La finalidad es evitar que una insuficiencia suprarrenal no reconocida se convierta en una crisis durante la restauración de la función tiroidea. Una vez disponibles los resultados y estabilizado el paciente, la necesidad de continuar o modificar los glucocorticoides puede reevaluarse.
La levotiroxina intravenosa constituye el tratamiento hormonal principal. Las recomendaciones de la American Thyroid Association contemplan una dosis de carga de 200–400 μg, utilizando dosis inferiores en personas de menor tamaño corporal, edad avanzada o con antecedentes de enfermedad coronaria o arritmias. Posteriormente puede administrarse una dosis diaria aproximada de 1.6 μg/kg, reducida a 75% cuando se administra por vía intravenosa. Estas cantidades no deben interpretarse como una pauta rígida para todos los pacientes, debido a que la edad, la enfermedad cardiovascular y la gravedad clínica modifican sustancialmente la relación entre beneficio y riesgo.
La razón para utilizar inicialmente la vía intravenosa es que el paciente críticamente enfermo puede presentar absorción gastrointestinal impredecible y alteraciones de la perfusión intestinal. Además, la gravedad del cuadro exige alcanzar una disponibilidad hormonal eficaz sin depender de la absorción digestiva. Una vez que existe mejoría clínica y se recupera la capacidad para recibir tratamiento enteral, puede efectuarse la transición a la administración oral.
La liotironina intravenosa puede añadirse en determinadas circunstancias, debido a que la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina puede estar reducida durante la enfermedad crítica. Sin embargo, su utilización es más controvertida que la de levotiroxina y la evidencia que sustenta su beneficio es de baja calidad. Las recomendaciones permiten una dosis de carga de 5–20 μg, seguida de 2.5–10 μg cada 8 horas, con dosis menores en pacientes de edad avanzada, bajo peso corporal o con enfermedad coronaria o arritmias. Deben evitarse dosis elevadas debido a la asociación entre concentraciones excesivas de triyodotironina durante el tratamiento y mayor mortalidad.
El soporte cardiovascular es igualmente esencial. La hipotensión debe tratarse con reposición cuidadosa de volumen y, cuando sea necesario, fármacos vasoactivos. La bradicardia y la disminución del gasto cardíaco requieren monitorización electrocardiográfica continua. La presencia de enfermedad coronaria obliga a equilibrar dos riesgos contrapuestos: la deficiencia persistente de hormona tiroidea mantiene el estado de bajo gasto, pero una reposición demasiado agresiva puede incrementar las demandas metabólicas y miocárdicas. Por esta razón, las recomendaciones reducen las dosis iniciales en pacientes con enfermedad coronaria o arritmias.
La hipotermia requiere especial prudencia. La finalidad es restaurar progresivamente la temperatura corporal, pero el calentamiento periférico agresivo puede producir vasodilatación y empeorar la hipotensión en un paciente con gasto cardíaco reducido. Por ello, el manejo térmico debe realizarse cuidadosamente, con medidas de calentamiento pasivo o activo moderado según la gravedad y con vigilancia hemodinámica estrecha.
El tratamiento respiratorio debe orientarse a corregir la hipoxemia y la hipercapnia. La administración de oxígeno puede ser suficiente en casos leves, mientras que los pacientes con hipoventilación significativa, deterioro neurológico profundo o incapacidad para proteger la vía aérea pueden requerir intubación y ventilación mecánica. El soporte respiratorio es especialmente importante porque la hipercapnia puede agravar el deterioro de la conciencia y la hipoxemia puede añadir lesión neurológica y cardiovascular.
La hipoglucemia debe corregirse inmediatamente y las alteraciones electrolíticas deben manejarse de acuerdo con su gravedad y velocidad de instauración. La hiponatremia requiere identificar el mecanismo subyacente y evitar correcciones excesivamente rápidas que puedan producir lesión neurológica por cambios osmóticos. La función renal, la glucemia, los gases sanguíneos, los electrolitos y la perfusión tisular deben vigilarse de manera seriada durante la fase crítica.
Es indispensable identificar y tratar el factor precipitante. La administración de hormona tiroidea no elimina una infección bacteriana, un infarto de miocardio, un evento cerebrovascular, una intoxicación farmacológica o cualquier otra agresión responsable de la descompensación. La búsqueda debe dirigirse simultáneamente a infecciones, alteraciones cardiovasculares, causas neurológicas, exposición a medicamentos depresores y circunstancias ambientales. Esta concepción es fundamental: el coma mixedematoso no suele ser únicamente la consecuencia de que la concentración de hormona tiroidea haya disminuido, sino el resultado de la incapacidad de un organismo gravemente hipotiroideo para responder adecuadamente a una agresión adicional.
El mixedema representa la consecuencia estructural y funcional de una deficiencia tiroidea prolongada, mientras que el coma mixedematoso constituye su expresión de descompensación sistémica extrema. El depósito de glucosaminoglicanos explica el edema cutáneo sin fóvea; la disminución del metabolismo explica la hipotermia y la depresión de múltiples funciones orgánicas; la reducción de los efectos cardiovasculares de las hormonas tiroideas explica la bradicardia y el bajo gasto cardíaco; las alteraciones renales contribuyen a la hiponatremia; la depresión ventilatoria produce hipoxemia e hipercapnia; y la combinación de estos fenómenos explica el deterioro neurológico. Un factor precipitante puede superar finalmente la limitada reserva fisiológica restante y producir una emergencia con elevada mortalidad. Por ello, el reconocimiento precoz, la administración de glucocorticoides antes de la hormona tiroidea, la reposición intravenosa de levotiroxina y el soporte intensivo multisistémico constituyen los pilares del tratamiento.
Fuente y lecturas recomendadas:
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