Fármacos inmunomoduladores y otras moléculas pequeñas para la enfermedad intestinal inflamatoria
Tiopurinas
Los tiopurinas, que incluyen la mercaptopurina y la azatioprina, son fármacos inmunosupresores que se utilizan ampliamente en la práctica clínica actual, especialmente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos fármacos desempeñan un papel crucial, particularmente en pacientes con formas moderadas a graves de la enfermedad, y suelen ser administrados en combinación con agentes biológicos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF). El objetivo de esta combinación es reducir la formación de anticuerpos contra los agentes biológicos y, al mismo tiempo, aumentar la probabilidad de alcanzar la remisión clínica. Este efecto se logra a través del incremento de los niveles del fármaco anti-TNF, así como por posibles efectos sinérgicos entre ambos tratamientos.
Uso de tiopurinas como monoterapia
En algunos casos, las tiopurinas continúan siendo utilizadas como tratamiento de mantenimiento para mantener la remisión en pacientes con enfermedad en remisión o en fase de quiescencia. Aunque el tratamiento combinado con anti-TNF es una opción frecuente, las tiopurinas siguen siendo útiles, especialmente en pacientes que no pueden tolerar o no responden adecuadamente a los biológicos, o cuando se prefieren opciones terapéuticas no biológicas.
Mecanismo de acción y beneficios clínicos
El mecanismo de acción de las tiopurinas implica la interferencia con la síntesis de ADN, inhibiendo la proliferación de células inmunológicas, particularmente linfocitos T y B, lo que reduce la actividad inflamatoria en el tracto gastrointestinal. Esto es fundamental en enfermedades como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, donde la respuesta inmune anormal juega un papel central en la patogénesis.
Cuando se usan en combinación con agentes anti-TNF, las tiopurinas ayudan a reducir la respuesta inmunológica contra los anticuerpos monoclonales, lo que podría mejorar la eficacia del tratamiento y disminuir el riesgo de pérdida de respuesta o formación de anticuerpos neutralizantes contra el fármaco biológico.
Efectos secundarios
El uso de mercaptopurina y azatioprina no está exento de riesgos. Aproximadamente el 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios, que pueden dividirse en reacciones alérgicas y no alérgicas. Las reacciones alérgicas incluyen fiebre, erupciones cutáneas y artralgias, mientras que las reacciones no alérgicas incluyen náuseas, vómitos, pancreatitis, hepatotoxicidad, supresión de la médula ósea e infecciones. La supresión de la médula ósea, que puede dar lugar a leucopenia y trombocitopenia, es un efecto adverso potencialmente grave, lo que requiere un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Uno de los riesgos más significativos asociados con el uso prolongado de tiopurinas es el aumento de hasta 2,5 veces en el riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin, con una incidencia estimada de 0,5 por cada 1000 años-paciente. Este riesgo se incrementa tras uno o dos años de exposición al fármaco y es particularmente elevado en hombres menores de 30 años y en pacientes mayores de 50 años. Además, las tiopurinas también se han relacionado con un mayor riesgo de displasia cervical relacionada con el virus del papiloma humano (VPH) y con un riesgo aumentado de cáncer de piel no melanoma.
Otro riesgo asociado es la infección primaria grave por el virus de Epstein-Barr (VEB) en pacientes jóvenes que no han estado previamente expuestos al virus. Dado que las tiopurinas suprimen el sistema inmunológico, las personas que carecen de exposición previa a VEB pueden estar en riesgo de infecciones graves.
Variabilidad genética y farmacogenética
Un aspecto importante en el uso de las tiopurinas es la variabilidad genética en la metabolización de estos fármacos. Aproximadamente 1 de cada 300 personas presenta una variante homocigota patogénica en una de las enzimas que metaboliza las tiopurinas, conocida como tiopurina metiltransferasa (TPMT). Estos individuos tienen un riesgo elevado de sufrir inmunosupresión profunda y, por lo tanto, de experimentar efectos secundarios graves. Además, alrededor de 1 de cada 9 personas es heterocigota para TPMT, lo que implica una actividad enzimática intermedia. Por esta razón, se recomienda medir la actividad funcional de la TPMT antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas. En los pacientes con actividad ausente de TPMT, el tratamiento debe ser suspendido debido al riesgo elevado de toxicidad.
Dosis y monitoreo
La dosificación más eficaz de la mercaptopurina es de 1 a 1,5 mg por kilogramo de peso corporal, mientras que para la azatioprina, la dosis recomendada es de 2 a 3 mg por kilogramo de peso corporal diariamente. Para los pacientes con actividad normal de TPMT, ambos fármacos pueden iniciarse a la dosis calculada según el peso corporal. Es fundamental realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes bajo tratamiento con tiopurinas para detectar posibles efectos adversos y ajustar la dosis según sea necesario.
El seguimiento debe incluir hemogramas completos (recuento sanguíneo) de forma semanal durante las primeras 4 semanas, luego cada dos semanas durante las siguientes 4 semanas, y posteriormente cada 1 a 3 meses durante el tratamiento continuo. Además, se deben realizar pruebas de función hepática de manera periódica para evaluar la posible hepatotoxicidad.
Algunos clínicos prefieren una escalada gradual de la dosis, especialmente en pacientes con actividad intermedia de TPMT o cuando no se dispone de mediciones de TPMT. En estos casos, se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg diarios, incrementándola en 25 mg cada 1 a 2 semanas, mientras se monitorea cuidadosamente la posible supresión de la médula ósea. Si el recuento de glóbulos blancos cae por debajo de 4000 células por microlitro o el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100,000 células por microlitro, se debe suspender el medicamento durante al menos una semana y reducir la dosis diaria en 25 a 50 mg.
Medición de metabolitos
La medición de los metabolitos de las tiopurinas, específicamente 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina, tiene un valor incierto en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se recomienda en aquellos que no han respondido a las dosis estándar basadas en el peso o en los que se desarrollan efectos secundarios, ya que puede proporcionar información adicional para ajustar la terapia y mejorar la respuesta clínica.
Metotrexato
El metotrexato es un fármaco inmunosupresor utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, entre ellas la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En la práctica clínica actual, se emplea en dosis bajas, específicamente 12,5 miligramos una vez a la semana por vía oral, y frecuentemente en combinación con agentes biológicos, especialmente los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF). El propósito principal de esta combinación es prevenir la inmunogenicidad, es decir, la formación de anticuerpos contra los agentes biológicos, lo cual puede reducir la eficacia del tratamiento. De esta forma, el metotrexato actúa potenciando la efectividad de los agentes anti-TNF y reduciendo la probabilidad de que el sistema inmunológico los ataque, favoreciendo una respuesta terapéutica más prolongada y estable.
Mecanismo de acción y beneficios clínicos
El metotrexato actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, una enzima clave en la síntesis de ácido fólico, lo que a su vez bloquea la producción de nucleótidos necesarios para la replicación celular. Este mecanismo afecta a las células de rápida proliferación, como las células del sistema inmunológico, lo que reduce la inflamación y suprime la respuesta inmune aberrante observada en la EII. En pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, este efecto inmunosupresor es útil para controlar los brotes inflamatorios y promover la remisión clínica.
A diferencia de los corticosteroides y los tiopurinas, que tienen efectos inmunosupresores más amplios, el metotrexato ofrece un perfil de acción más específico, lo que lo hace adecuado para pacientes que no responden bien a otros tratamientos. Además, en combinación con agentes anti-TNF, el metotrexato puede ayudar a aumentar la concentración y la eficacia de estos fármacos biológicos, reduciendo la formación de anticuerpos neutralizantes que podrían disminuir la efectividad de los tratamientos biológicos.
Efectos secundarios
A pesar de su eficacia, el metotrexato no está exento de efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas, vómitos y estomatitis (inflamación de la mucosa bucal). Estos efectos son generalmente leves y pueden gestionarse con ajustes en la dosis o mediante el uso de suplementos de ácido fólico. Sin embargo, existen otros efectos secundarios más serios que requieren un monitoreo regular durante el tratamiento con metotrexato.
Uno de los efectos más preocupantes del metotrexato es la supresión de la médula ósea, que puede dar lugar a leucopenia (reducción en el número de glóbulos blancos), trombocitopenia (baja cantidad de plaquetas) y anemia. Este tipo de toxicidad hematológica puede hacer que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, lo que implica la necesidad de un monitoreo frecuente mediante hemogramas completos (recuento sanguíneo). Además, el metotrexato puede inducir fibrosis hepática, que si no se detecta a tiempo, puede progresar a cirrosis. La monitorización de las pruebas hepáticas es, por lo tanto, esencial durante el tratamiento.
Otro efecto adverso potencialmente grave es la neumonitis, una inflamación de los pulmones que puede ser mortal si no se trata de manera adecuada. La neumonitis inducida por metotrexato es una complicación poco frecuente, pero seria, y puede presentarse con síntomas como tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Si se sospecha neumonitis, el tratamiento con metotrexato debe suspenderse inmediatamente.
Monitorización durante el tratamiento
Debido a los efectos secundarios mencionados, el tratamiento con metotrexato requiere una vigilancia estrecha. Se recomienda realizar un hemograma completo y pruebas de función hepática cada tres meses para detectar posibles complicaciones a tiempo. La monitorización regular es clave para identificar rápidamente cualquier efecto adverso que pueda comprometer la seguridad del paciente.
Además, se aconseja la administración de suplementos de ácido fólico (1 miligramo por día) para mitigar los efectos secundarios gastrointestinales y hematológicos. El ácido fólico ayuda a prevenir la toxicidad asociada con el metotrexato, en particular los efectos sobre la mucosa intestinal y la médula ósea.
Consideraciones en mujeres y hombres en edad fértil
Una de las precauciones más importantes con respecto al metotrexato es su potencial teratogénico. El fármaco puede causar malformaciones congénitas en el feto, por lo que debe suspenderse en mujeres y hombres al menos seis meses antes de intentar concebir. Esta recomendación se debe a que el metotrexato tiene efectos prolongados en el cuerpo, y los metabolitos del fármaco pueden permanecer en el organismo durante un tiempo después de que se suspende el tratamiento. En mujeres embarazadas, el metotrexato debe evitarse estrictamente debido al riesgo de daño fetal y complicaciones relacionadas con el embarazo. Además, se deben tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y en los meses posteriores a la interrupción del mismo.
Inhibidores de la Janus quinasa
Los inhibidores de la Janus quinasa, como el tofacitinib y el upadacitinib, son moléculas pequeñas no biológicas que actúan bloqueando la actividad de las quinasas Janus, proteínas clave en la vía de señalización JAK-STAT. Esta vía está implicada en la modulación de múltiples citoquinas, incluidas varias interleucinas, que desempeñan un papel central en la regulación de la respuesta inmune e inflamatoria. Al inhibir las quinasas Janus, estos fármacos interfieren con la transmisión de señales dentro de las células inmunológicas, lo que reduce la activación excesiva del sistema inmunológico y la inflamación asociada con enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la artritis reumatoide.
Mecanismo de acción y selectividad
El tofacitinib y el upadacitinib inhiben las quinasas Janus (JAK), pero con diferencias en su perfil de selectividad. El tofacitinib tiene una inhibición más generalizada de las quinasas JAK1 y JAK3, lo que le permite bloquear una amplia gama de señales de citoquinas. Por otro lado, el upadacitinib tiene una mayor selectividad por JAK1, lo que le confiere un perfil de acción más restringido, centrado en bloquear aquellas interleucinas y citoquinas que son mediadas por JAK1. Esta especificidad del upadacitinib podría ofrecer ventajas en cuanto a la reducción de efectos secundarios, dado que al inhibir solo JAK1, se limita la afectación de otras funciones inmunológicas mediadas por JAK3 y JAK2.
Riesgo de infecciones y vacunación
Uno de los efectos secundarios más relevantes del uso de inhibidores de Janus quinasa es el aumento del riesgo de infecciones, en particular el herpes zóster, que se ha observado en hasta el 5% de los pacientes tratados con estos fármacos. Este riesgo se debe a la inmunosupresión generada por la inhibición de la vía JAK-STAT, que afecta la capacidad del sistema inmunológico para responder a infecciones virales. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib o upadacitinib, se recomienda la vacunación con una vacuna inactivada contra el herpes zóster, como la vacuna recombinante Shingrix, la cual está diseñada para prevenir la reactivación del virus del herpes zóster. Es fundamental que la vacuna administrada no sea de tipo vivo, ya que las vacunas vivas pueden representar un riesgo adicional en pacientes inmunocomprometidos.
Además del riesgo de herpes zóster, los inhibidores de Janus quinasa se han asociado con una mayor incidencia de otros efectos adversos. Entre estos se incluyen el acné, las infecciones del tracto respiratorio superior, cánceres de piel no melanoma, linfoma y perforaciones gastrointestinales. Aunque las infecciones oportunistas graves, como la tuberculosis, son poco frecuentes, siempre se debe monitorear al paciente durante el tratamiento debido al riesgo potencial de reactivación de infecciones latentes, dado que los inhibidores de JAK modulan la función del sistema inmune.
Abnormalidades de laboratorio y efectos hematológicos
En cuanto a los efectos en los parámetros hematológicos, el tratamiento con tofacitinib y upadacitinib puede inducir anormalidades en los análisis de laboratorio. Las más comunes son la linfopenia (disminución de los linfocitos), la neutropenia (baja cantidad de neutrófilos) y un aumento de los niveles de creatina quinasa (CK), lo cual puede reflejar un daño muscular. También se pueden observar alteraciones en los lípidos, con elevaciones en los niveles de colesterol y triglicéridos. Estas anormalidades requieren un monitoreo regular durante el tratamiento, ya que algunas de ellas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos a largo plazo, como enfermedades cardiovasculares.
Riesgo cardiovascular y advertencias de seguridad
Una de las principales preocupaciones con el uso de los inhibidores de Janus quinasa es el riesgo de trombosis, que incluye eventos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y, en casos extremos, la muerte. De hecho, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha emitido una advertencia en recuadro negro para el tofacitinib y el upadacitinib debido a este riesgo aumentado de trombosis. Este tipo de eventos adversos puede estar relacionado con la alteración de la función plaquetaria y la coagulación, efectos que deben ser cuidadosamente evaluados antes de iniciar el tratamiento. Por esta razón, los inhibidores de JAK no deben ser prescritos a pacientes que presenten un riesgo elevado de trombosis o que ya tengan antecedentes de eventos trombóticos.
Consideraciones finales y conclusiones
En resumen, los inhibidores de Janus quinasa, como el tofacitinib y el upadacitinib, ofrecen una opción terapéutica valiosa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, al modular de manera precisa y eficaz la respuesta inmune a través de la inhibición de las quinasas JAK. Sin embargo, estos fármacos están asociados con una serie de efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves, como un mayor riesgo de infecciones (especialmente herpes zóster), alteraciones hematológicas, cánceres de piel no melanoma, linfoma, perforaciones gastrointestinales y complicaciones cardiovasculares, en particular trombosis.
El monitoreo regular de los parámetros hematológicos, los niveles lipídicos y la función hepática es esencial para detectar tempranamente cualquier anomalía. Además, debido al riesgo de infecciones, se debe garantizar que los pacientes reciban la vacunación adecuada antes de iniciar el tratamiento, especialmente contra el herpes zóster. La vigilancia de posibles eventos trombóticos es igualmente crucial, y los inhibidores de JAK deben ser utilizados con precaución en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.
Moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato
Los moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato, como el ozanimod y el etrasimod, son agentes orales que actúan específicamente sobre los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) en los linfocitos, bloqueando su capacidad para abandonar los tejidos linfáticos, incluidos aquellos del tracto gastrointestinal. Estos fármacos son utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, al interferir con el tráfico de los linfocitos, que son fundamentales para la respuesta inmune mediada por células. Al inhibir la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos, los moduladores de los receptores de esfingosina 1-fosfato contribuyen a reducir la inflamación y la actividad inmune en diversos tejidos, incluidos los del tracto gastrointestinal.
Mecanismo de acción y efectos sobre el sistema inmunológico
El mecanismo de acción de los moduladores de los receptores de esfingosina 1-fosfato, como el ozanimod y el etrasimod, consiste en la unión de estos fármacos a los receptores S1P en los linfocitos. Normalmente, estos receptores permiten que los linfocitos abandonen los ganglios linfáticos y circulen por el torrente sanguíneo hacia sitios de inflamación o infección. Al bloquear esta señalización, los moduladores de S1P impiden que los linfocitos se desplacen fuera de los tejidos linfáticos, reduciendo así la cantidad de linfocitos periféricos y, por ende, la respuesta inmune. Esto resulta en una disminución de la inflamación en condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal, en la que una activación excesiva del sistema inmunológico es responsable del daño tisular.
El efecto resultante es una reducción promedio de aproximadamente un 45% en el número de linfocitos periféricos, un efecto que puede perdurar hasta 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento. Este descenso en el recuento de linfocitos puede tener implicaciones clínicas significativas, ya que la disminución en el número de células inmunológicas circulantes contribuye al control de la inflamación, pero también aumenta el riesgo de infecciones debido a la disminución de la respuesta inmunológica.
Efectos secundarios y riesgos
A pesar de su eficacia, el uso de moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato no está exento de efectos secundarios. Uno de los efectos adversos más importantes es la linfopenia, que es una disminución significativa en el número de linfocitos en la sangre periférica. La linfopenia severa, definida como un recuento de linfocitos inferior a 200 × 10^9/L, requiere la reducción de la dosis del fármaco o incluso la discontinuación del mismo, ya que la supresión excesiva del sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones graves y comprometer la capacidad del organismo para defenderse contra patógenos.
Además de la linfopenia, otros efectos adversos graves incluyen hipertensión, elevación de las transaminasas hepáticas, y edema macular. La hipertensión puede ser un efecto directo de la acción del fármaco sobre los vasos sanguíneos, lo que requiere un monitoreo regular de la presión arterial en los pacientes tratados. La elevación de las transaminasas hepáticas sugiere un posible daño hepático y, por lo tanto, se deben realizar pruebas periódicas de la función hepática para detectar cualquier anomalía a tiempo. El edema macular, que es la acumulación de líquido en la retina del ojo, puede afectar la visión y debe ser evaluado regularmente.
Consideraciones cardíacas y riesgo de bradicardia
Un aspecto relevante en el tratamiento con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato es el bajo riesgo de bradicardia (frecuencia cardíaca anormalmente baja) y de retrasos en la conducción auriculoventricular (AV). Aunque estos eventos no son comunes, se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento para excluir cualquier anomalía en la conducción cardíaca. Además, se debe considerar la consulta con un cardiólogo en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas o cerebrovasculares, arritmias, o bloqueos auriculoventriculares, ya que estos pacientes pueden tener un riesgo mayor de complicaciones relacionadas con el sistema de conducción cardíaco al recibir estos medicamentos.
Riesgo de infecciones y vacunación
Como se mencionó previamente, la inhibición de la migración de linfocitos puede predisponer a los pacientes a infecciones. En particular, se ha observado que los pacientes tratados con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato tienen un riesgo aumentado de reactivación de infecciones virales latentes, como el herpes simple y el herpes zóster. Estas infecciones pueden ser graves y potencialmente mortales, especialmente en individuos inmunocomprometidos. Para reducir el riesgo de reactivación del herpes zóster, se recomienda la vacunación con una vacuna inactivada recombinante contra el herpes zóster, como la vacuna Shingrix, antes de iniciar el tratamiento. Esta vacuna, que no contiene virus vivos, es segura y eficaz para prevenir la aparición del herpes zóster en pacientes tratados con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato.
Monitorización y seguimiento
Debido a los efectos secundarios y riesgos asociados con los moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato, se recomienda un monitoreo regular durante el tratamiento. Las pruebas de función hepática y un hemograma completo deben realizarse entre 3 y 6 meses después de iniciar el tratamiento para evaluar posibles anomalías en la función hepática o en el recuento celular. En caso de detectar linfopenia severa o cualquier otro efecto adverso significativo, se debe reconsiderar la dosificación o la interrupción del tratamiento.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
