Terapia biológica para la enfermedad inflamatoria intestinal
Terapias anti-TNF
Las terapias con anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral (TNF) han transformado el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Existen cuatro agentes monoclonales disponibles para el tratamiento de estas condiciones: infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab. Todos estos medicamentos tienen la capacidad de unirse y neutralizar tanto el TNF soluble como el TNF unido a la membrana en los macrófagos y los linfocitos T activados, lo que previene la estimulación de las células efectoras mediada por TNF, un mediador clave en el proceso inflamatorio.
Mecanismo de acción
El factor de necrosis tumoral es una citoquina proinflamatoria fundamental en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes, incluida la EII. La acción de los anticuerpos contra TNF consiste en su unión a esta citoquina, inhibiendo su capacidad para interactuar con los receptores en las células del sistema inmune, lo que interrumpe las señales inflamatorias y reduce la activación de células efectoras como los macrófagos y linfocitos T. Esto resulta en una disminución de la inflamación y, en muchos casos, en la inducción de remisión clínica.
Características de los agentes anti-TNF
- Infliximab: Es un anticuerpo quimérico, compuesto en un 75% por secuencias humanas y en un 25% por secuencias de ratón. Se administra por infusión intravenosa, generalmente en un ciclo de inducción seguido de infusiones de mantenimiento cada 8 semanas. Aunque es eficaz, infliximab puede inducir reacciones agudas durante la infusión en aproximadamente el 5–10% de los pacientes, especialmente en aquellos que reciben infusiones intermitentes o no están siendo tratados con inmunomoduladores concomitantes (como azatioprina o metotrexato). La mayoría de estas reacciones son leves y pueden tratarse con la reducción de la velocidad de infusión y la administración de fármacos como el paracetamol y la difenhidramina. Sin embargo, reacciones graves, como hipotensión, dificultad respiratoria severa y malestar torácico, ocurren en menos del 1% de los pacientes y requieren tratamiento intensivo, incluyendo oxígeno, difenhidramina, hidrocortisona y adrenalina.
La formación de anticuerpos contra infliximab es un problema importante, ya que puede ocurrir en hasta el 40% de los pacientes que reciben infusiones intermitentes. Esto reduce la eficacia del medicamento, acortando la duración de la respuesta clínica y aumentando el riesgo de reacciones adversas durante la infusión. Sin embargo, la administración regular y programada de infliximab o el uso concomitante de otros inmunomoduladores como la azatioprina o el metotrexato puede reducir la formación de estos anticuerpos a menos del 10%.
- Adalimumab y Golimumab: Ambos son anticuerpos completamente humanos de tipo IgG1. Adalimumab se administra por vía subcutánea, mientras que golimumab tiene una formulación subcutánea de liberación prolongada. Estos agentes presentan menos riesgo de reacciones alérgicas graves comparado con infliximab, aunque las reacciones en el sitio de inyección (como dolor, enrojecimiento, picazón) son relativamente comunes, aunque usualmente leves y autolimitadas. La formación de anticuerpos contra estos fármacos se da en alrededor del 5% de los pacientes, lo que puede llevar a una pérdida de respuesta al tratamiento.
- Certolizumab: Este es un compuesto de fusión en el que la porción Fab de un anticuerpo quimérico contra TNF se une a un polietilenglicol (PEG) para prolongar su vida media. Aunque tiene la misma finalidad terapéutica que los otros anticuerpos anti-TNF, su uso es menos frecuente debido a su menor eficacia clínica en comparación con los demás agentes. Al igual que otros tratamientos anti-TNF, certolizumab puede inducir reacciones alérgicas o en el sitio de inyección, pero estas son raras.
Efectos secundarios y riesgos
Uno de los efectos secundarios más graves de las terapias anti-TNF es el riesgo aumentado de infecciones graves. Los pacientes tratados con estos medicamentos tienen un riesgo elevado de desarrollar infecciones bacterianas como sepsis, neumonía, abscesos y celulitis, así como infecciones oportunistas. Entre las infecciones oportunistas, se incluyen infecciones por bacterias intracelulares como la tuberculosis, las micosis (candidiasis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, nocardiosis), y las infecciones virales, como la hepatitis B, herpes simple, varicela zóster y el virus de Epstein-Barr. Este riesgo es mayor en pacientes con enfermedades subyacentes graves y aquellos que reciben tratamiento concomitante con inmunosupresores o corticosteroides.
Debido a este riesgo, se recomienda realizar una evaluación exhaustiva antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF, que debe incluir la prueba de tuberculina (PPD) y una radiografía de tórax para descartar la tuberculosis latente. Además, los pacientes deben ser monitoreados regularmente para detectar signos de infecciones, y se deben tomar precauciones para evitar la exposición a patógenos conocidos.
Las terapias anti-TNF también se asocian con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de piel no melanoma, lo que justifica la necesidad de realizar exámenes dermatológicos anuales. Existe una pequeña probabilidad de que los pacientes en tratamiento con anti-TNF monoterapia desarrollen linfoma no-Hodgkin, aunque este riesgo es considerablemente mayor en aquellos que reciben tratamiento combinado con tiopurinas. También se han reportado casos raros de neuritis óptica y enfermedades desmielinizantes, incluyendo esclerosis múltiple.
En cuanto a los efectos sobre el hígado, las terapias anti-TNF pueden inducir reacciones hepáticas graves, incluyendo insuficiencia hepática aguda. Por lo tanto, es fundamental monitorear las pruebas de función hepática durante todo el tratamiento. Además, algunos pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes pueden experimentar un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, por lo que se deben tomar precauciones en este grupo de pacientes.
Monitoreo terapéutico
El monitoreo de los niveles séricos del fármaco (niveles de «trough») y la detección de anticuerpos anti-fármaco son fundamentales para optimizar la respuesta clínica en pacientes tratados con anti-TNF. Mantener niveles adecuados de fármaco en el organismo está asociado con mejores tasas de respuesta clínica y menor riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes. En pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento o que han perdido la respuesta clínica, se recomienda realizar un seguimiento de los niveles de fármaco y los anticuerpos. En algunos casos, si los niveles de anticuerpos son altos, se puede considerar cambiar de agente anti-TNF.
Terapia anti-integrinas
Los anti-integrinas son una clase de fármacos que actúan sobre las integrinas, que son proteínas de adhesión celular que juegan un papel crucial en el tráfico de los leucocitos a través de los vasos sanguíneos hacia los sitios de inflamación. Al inhibir la interacción entre las integrinas en las células inmunológicas y las moléculas de adhesión en las paredes vasculares, los anti-integrinas disminuyen el reclutamiento de los leucocitos hacia los tejidos inflamados, lo que contribuye a reducir la inflamación crónica en diversas enfermedades autoinmunes, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que abarca tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa.
Mecanismo de acción de los anti-integrinas
Las integrinas son proteínas transmembrana que permiten la adherencia de las células inmunológicas, como los linfocitos, a las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Esta adherencia es un paso fundamental en el proceso de extravasación, donde los leucocitos se trasladan desde la circulación hacia los tejidos influidos por la inflamación. En el caso específico de la enfermedad inflamatoria intestinal, los linfocitos y otras células inmunológicas se infiltran en el intestino, contribuyendo a la inflamación crónica que caracteriza a la enfermedad.
El vedolizumab es un anti-integrina que actúa de manera selectiva sobre el heterodímero alfa4beta7, una integrina que está principalmente presente en los linfocitos que migran hacia el tracto gastrointestinal. Al bloquear esta integrina, vedolizumab interrumpe la capacidad de los linfocitos para adherirse a las células endoteliales del intestino y migrar hacia los sitios de inflamación en la mucosa intestinal, lo que reduce significativamente la inflamación en el tracto gastrointestinal. Lo notable de vedolizumab es su selectividad: al actuar únicamente sobre el tráfico de linfocitos en el intestino, no interfiere con la migración de linfocitos hacia otros órganos, como el cerebro. Esto es especialmente relevante, ya que minimiza el riesgo de efectos secundarios neurológicos, un problema asociado con otros fármacos inmunosupresores.
Eficacia y seguridad
Vedolizumab se administra tanto en formulaciones intravenosa como subcutánea, lo que permite una mayor flexibilidad en el tratamiento. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y su perfil de seguridad es generalmente favorable. Una de las principales ventajas de vedolizumab es que no se asocia con un mayor riesgo de infecciones graves ni de malignidad, a diferencia de otros inmunosupresores como los anti-TNF o los inmunomoduladores, que pueden aumentar la susceptibilidad a infecciones oportunistas y ciertos tipos de cáncer.
Las reacciones a la infusión son relativamente raras en comparación con otros biológicos, lo que hace que vedolizumab sea una opción atractiva para los pacientes que pueden tener problemas con los efectos secundarios relacionados con otros tratamientos. En términos de inmunogenicidad, los anticuerpos contra vedolizumab se desarrollan en aproximadamente el 3.7% de los pacientes tratados, aunque estos anticuerpos no parecen interferir de manera significativa con la eficacia del fármaco. Esto indica que, a pesar de la formación de anticuerpos, el tratamiento con vedolizumab sigue siendo efectivo en la mayoría de los pacientes, lo que contrasta con otros biológicos donde la formación de anticuerpos puede resultar en la pérdida de respuesta terapéutica.
Combinación con inmunomoduladores
El tratamiento con vedolizumab se puede combinar con inmunomoduladores, como azatioprina o metotrexato, con el objetivo de reducir el riesgo de anticuerpos contra el medicamento o de mejorar la eficacia. Sin embargo, los estudios han mostrado que la combinación de vedolizumab con inmunomoduladores no parece mejorar significativamente las tasas de respuesta clínica o de remisión en comparación con el uso de vedolizumab solo. Esto sugiere que el vedolizumab por sí mismo ya es muy eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, y que la adición de inmunomoduladores podría no aportar beneficios adicionales en muchos casos.
Monitoreo terapéutico
El monitoreo terapéutico del vedolizumab, en cuanto a la medición de niveles de fármaco o de anticuerpos anti-fármaco, sigue siendo incierto en su utilidad clínica. A diferencia de otras terapias biológicas, como los anti-TNF, donde el monitoreo de los niveles del fármaco y de los anticuerpos anti-fármaco es común y útil para ajustar la dosis y optimizar la respuesta, en el caso de vedolizumab, no existen suficientes datos que respalden el uso rutinario de estas mediciones. La falta de pruebas claras sobre la utilidad del monitoreo terapéutico sugiere que la monitorización regular no es esencial para la mayoría de los pacientes tratados con vedolizumab.
Anticuerpos contra las interleucinas 12 y 23
Los anticuerpos contra las interleucinas 12 y 23, como el ustekinumab, el risankizumab y el mirikizumab, representan una clase de tratamientos biológicos relativamente novedosos para diversas enfermedades autoinmunes, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), especialmente en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Estos agentes se dirigen a interleucinas clave en la activación y regulación de la respuesta inmunitaria, específicamente en las interleucinas 12 y 23, que están involucradas en la diferenciación de células T y la activación de células del sistema inmune.
Mecanismo de acción
Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une a la subunidad p40 de las interleucinas 12 y 23, lo que interfiere con su capacidad para unirse a los receptores presentes en células T, células NK (natural killer) y células presentadoras de antígenos. Al bloquear esta interacción, el ustekinumab previene la activación de estas células inmunológicas que desempeñan un papel crucial en la inflamación crónica que caracteriza a enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal.
Por su parte, risankizumab y mirikizumab son anticuerpos monoclonales también de tipo IgG, pero estos se dirigen exclusivamente a la subunidad p19 de la interleucina 23, bloqueando de forma selectiva el receptor de esta interleucina sin afectar a la interleucina 12. La interleucina 23 tiene una función predominante en la inflamación crónica, ya que facilita la diferenciación de las células T hacia un subtipo proinflamatorio (células Th17) y promueve la liberación de citoquinas inflamatorias que perpetúan el proceso inflamatorio. Al inhibir la acción de la interleucina 23, estos fármacos disminuyen la activación de las células T y las respuestas inmunológicas exacerbadas que son características de la EII.
Eficacia y uso clínico
Los tres anticuerpos mencionados (ustekinumab, risankizumab y mirikizumab) están aprobados para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos fármacos se administran inicialmente en forma intravenosa para inducir la remisión de la enfermedad y luego se pueden administrar por vía subcutánea para el mantenimiento de la remisión.
En términos de eficacia, estos agentes han demostrado ser efectivos en la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. En particular, el ustekinumab ha sido bien documentado en ensayos clínicos que muestran una reducción significativa de la actividad inflamatoria en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Risankizumab y mirikizumab, aunque más recientes en su aprobación, también han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, demostrando su capacidad para reducir los signos y síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal y mantener la remisión.
Efectos adversos y perfil de seguridad
En cuanto a los efectos adversos, los tres anticuerpos pueden causar reacciones en el sitio de la infusión o inyección, que son relativamente comunes, pero generalmente leves y transitorias. Estas reacciones pueden incluir enrojecimiento, dolor o hinchazón en el lugar de administración. Además, algunos pacientes pueden experimentar dolor articular (artralgia). También se ha observado un incremento en la incidencia de infecciones de las vías respiratorias superiores, como resfriados comunes y nasofaringitis. Sin embargo, a pesar de su impacto en la función inmunológica, no se ha demostrado que el uso de estos anticuerpos incremente de manera significativa el riesgo de infecciones graves o malignidades, lo que los convierte en opciones relativamente seguras en este sentido, en comparación con otros inmunosupresores más potentes.
Una característica positiva de estos agentes es que las reacciones graves, como infecciones graves, malignidades o efectos secundarios sistémicos importantes, son poco frecuentes. Además, la formación de anticuerpos contra estos fármacos es infrecuente, ocurriendo en menos del 4% de los pacientes, y no se ha demostrado que estos anticuerpos afecten de manera significativa la eficacia del tratamiento. Esto indica que, en general, estos agentes son bien tolerados, y la inmunogenicidad no parece ser un problema mayor en la mayoría de los pacientes.
Combinación con otros tratamientos
El uso combinado de estos anticuerpos con inmunomoduladores (como azatioprina o metotrexato) no parece mejorar significativamente las tasas de respuesta clínica o la remisión en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de que la combinación de tratamientos es una estrategia habitual en el tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes para evitar la formación de anticuerpos o mejorar la eficacia, en el caso de los anticuerpos contra las interleucinas 12/23, la adición de inmunomoduladores no ha mostrado beneficios adicionales claros en términos de respuesta clínica.
Monitoreo terapéutico
El monitoreo terapéutico, es decir, la medición de los niveles del fármaco en la sangre o de anticuerpos contra el fármaco, sigue siendo un área de incertidumbre en el caso de estos anticuerpos. A diferencia de otros tratamientos biológicos, como los anti-TNF, donde el monitoreo de los niveles del fármaco puede ser útil para ajustar las dosis y optimizar la respuesta, la utilidad de este enfoque en el caso de los anticuerpos contra las interleucinas 12/23 no está bien establecida. No hay suficiente evidencia que sugiera que el monitoreo rutinario de los niveles de fármaco o anticuerpos sea necesario para la mayoría de los pacientes.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Goldman, L., & Schafer, A. I. (Eds.). (2020). Goldman-Cecil Medicine (26th ed.). Elsevier.
- Loscalzo, J., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Jameson, J. L. (Eds.). (2022). Harrison. Principios de medicina interna (21.ª ed.). McGraw-Hill Education.
- Papadakis, M. A., McPhee, S. J., Rabow, M. W., & McQuaid, K. R. (Eds.). (2024). Diagnóstico clínico y tratamiento 2025. McGraw Hill.
